Den nåværende statusen for nevrobeskyttelse ved medfødt hjertesykdom del 2

3. Maternal Nevroprotection-Preclinical Studies for Future Translation

Tetrahydrobiopterin

Tetrahydrobiopterin (BH4) er en nøkkelkomponent i neuronal NO-syntasefunksjon. Under cerebral hypoksi tømmes BH4-nivåene, noe som fører til frakobling av neuronal NO-syntase og et påfølgende skifte i produksjonen fra NO til peroksynitritt [59,60].

Tetrahydrobiopterin er et viktig antikolinesterasemiddel som kan brukes til å behandle sykdommer som Alzheimers sykdom hos eldre. I tillegg til å behandle sykdom, kan tetrahydrobiopterin også forbedre hukommelsen.

Forskning viser at tetrahydrobiopterin kan forbedre hukommelsen ved å øke acetylkolinnivået i hjernen. Acetylkolin er en nevrotransmitter som spiller en viktig rolle i normal hjernefunksjon og vedlikehold av hukommelsen. Når vi blir eldre, reduseres acetylkolinnivået i kroppen gradvis, noe som fører til svekket hukommelse. Tetrahydrobiopterin kan bidra til å fylle opp og opprettholde acetylkolinnivåer i hjernen, og dermed forbedre hukommelsen.

I tillegg kan tetrahydrobiopterin også lindre symptomer som angst og depresjon, få folk til å føle seg mer stabile og bidra til å forbedre hukommelsen.

Derfor er tetrahydrobiopterin et utmerket valg for de som trenger å forbedre hukommelsen. Imidlertid bør ethvert legemiddel brukes med forsiktighet under veiledning av en lege og tas som anvist. Samtidig er det å opprettholde en sunn livsstil også en viktig måte å forbedre hukommelsen på, som et balansert kosthold, moderat trening og opprettholde god søvn. Bare ved å ta omfattende tiltak kan du nyte et sunt og lykkelig liv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Den påfølgende skaden generert av peroksynitritt-interaksjon med DNA og den økte produksjonen av reaktive oksygenarter eskalerer apoptotisk og nekrotisk celledød, og kulminerer til slutt med nevrologisk skade [61].

Som sådan kan det å adressere utmattelsen av BH4 være fordelaktig for å beskytte mot WMI-skade i sammenheng med hypoksi. En fersk studie fra Romanowicz et al. testet denne hypotesen i en hypoksisk rottemodell som etterligner menneskelig utvikling i tredje trimester [62].

I eksperimentet deres avslørte de at BH4-behandling forhindret kronisk hypoksi-assosiert forsinket myelinisering og reduserte modne oligodendrocyttpopulasjoner mens de i stor grad reduserte apoptose, men ikke spesifikt inoligodendrocytter. Av avgjørende betydning viste BH4-behandlede mus beskyttet motorisk-sensorisk koordinasjon sammenlignet med kontrollmus. Disse dataene er lovende, og antyder mulig tilleggsbruk av et FDA-godkjent middel for prenatal nevrobeskyttende terapi.

4. Peri-operative nevrobeskyttelse-kliniske studier

4.1. Kortikosteroider

Kortikosteroider har blitt brukt i hjertekirurgi i mer enn 60 år. Virkningsmekanismer inkluderer modulering av CPB-assosiert systemisk inflammatorisk respons [63] og mulig motvirkning av operasjonsrelatert relativ binyrebarkinsuffisiens [64].

Flere randomiserte kontrollerte studier har vist at perioperative steroider reduserer post-CPBinflammatoriske markører [65–67] Imidlertid er intraoperativ bruk av kortikosteroider i korrigerende medfødt hjertekirurgi et svært omdiskutert tema [68]. Til tross for de mange forsøkene som er utført, har de langsiktige nevrologiske effektene av kortikosteroider ennå ikke blitt studert [69,70]. Nylig, en sekundær analyse av en to-senter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie av Zyblewski et al. ga endelig et innblikk i de nevroprotektive effektene av metylprednisolon [71].

De fant at det ikke var noen signifikant forskjell i 12-måned Bayley-III utviklingsskår og biomarkørnivåer for postoperativ hjerneskade mellom pasienter som fikk intraoperativ metylprednisolon eller placebo. For tiden pågår en fase 3-studie som undersøker sikkerheten og effekten av metylprednisolon hos spedbarn som gjennomgår hjertekirurgi med CPB.

Utprøvingen, når den er fullført, vil være en av de største studiene noensinne og vil forhåpentligvis gi noen klare svar angående bruk av kortikosteroider for medfødt hjertekirurgi.(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, åpnet 3. november 2021) .

4.2. Ekstern iskemisk forkondisjonering

Iskemisk prekondisjonering er en beskyttende strategi mot iskemi-reperfusjon hjerneskade og er definert som introduksjonen av forbigående perioder med iskemi før en lengre periode med iskemi som hypoterm sirkulasjonsstans [72]. Konseptet med ekstern iskemisk prekondisjonering (RIPC) er likt, men kjennetegnes ved dets evne til å beskytte organer atskilt fra organet som blir utsatt for forbigående iskemi [72].

Flere dyrestudier har vist effekten av RIPC i beskyttelsen av cerebral skade fra hjerneslag og hypoterm sirkulasjonsstans [72–74]. Som et resultat har en rekke kliniske studier blitt lansert for å oversette disse resultatene til den kliniske settingen. Gaynor et al. nylig publisert en randomisert kontrollstudie som evaluerer RIPC og falske intervensjoner hos nyfødte før CPB-start [75].

De identifiserte ingen signifikant forskjell i WMI-forekomst eller endring i WMI-volumendring mellom grupper. En annen studie rapporterte en lignende mangel på forskjell i nevroutviklingsresultater ved måling av postoperative nevronspesifikke enolase (NSE) og S100B nivåer [76]. Imidlertid observerte de kardiobeskyttende effekter med en reduksjon i postoperative Troponin1- og Kreatinkinase-MB-nivåer hos pasienter som mottok RIPC.

Selv om disse studiene gir en større forståelse av de umiddelbare postoperative effektene av RIPC, vil en klinisk studie på gang i USA utdype RIPC i en langsiktig setting ved å være den første studien som rapporterer 12-måned Bayley Developmental Scores i pasienter med CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, åpnet 3. november 2021).

4.3. Mesenkymale stromale celler

Mesenkymale stromale celler (MSC) er et potensielt terapeutisk middel for hypoksisk hjerneskade på grunn av deres immunmodulerende og regenerative egenskaper [77]. Ulike studier har vist at MSC-er akselererer remyelinisering av hvit substans gjennom aktivering av endogene oligodendrocytt-progenitorer, fremmer nevrogenese fra subventrikulære nevrale stamceller og regulerer mikroglia-aktivering etter hypoksisk-iskemiske hjernefornærmelser [78,79].

En fersk laboratoriestudie viste at MSC-levering gjennom CPB har potensialet til å dempe effektene av CPB på nevrale stam-/progenitorceller og fremme migrering av nevroblaster i den subventrikulære sonen [79]. I den studien ble MSC-er levert intraoperativt i stedet for preoperativt fordi hjertekirurgiens bruk av CPB gir arteriell tilgang som forhindrer tap av MSC-er i lungene observert under venøs injeksjon. Praktiskiteten til denne leveringsmetoden ble nylig vurdert i en ex vivo CPB-modell.

Studien fant at MSC-levering ikke forstyrrer oksygeneringsfunksjonen og fremkaller ikke en immunogen respons i verten [80]. Sammen har disse funnene kulminert i initieringen av en fase 1 prospektiv, åpen, enkeltsenterstudie som vil bestemme sikkerheten og gjennomførbarheten av å levere MSCs hos pasienter med CHD, så vel som eventuelle nevroutviklingsmessige, nevroimaging og postoperative inflammatoriske forskjeller (https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, åpnet 3. november 2021).

4.4. Erytropoietin

Erytropoietin (EPO) har blitt undersøkt som en potensiell nevrobeskyttende farmakologisk intervensjon hos nyfødte [81]. Selv om en tidligere metaanalyse av fire randomiserte studier av Hendrik et al. demonstrerte EPO reduserte risikoen for nevroutviklingssvikt målt ved Mental Developmental Index-score i en alder av 18 til 24 måneder [82], en nylig randomisert studie av Juul et al. viste høydose EPO-administrasjon til ekstremt premature spedbarn resulterte ikke i lavere risiko for alvorlig nevroutviklingssvikt eller død ved 2 års alder [83].

I tillegg klarte ikke en klinisk studie som spesifikt fokuserte på intraoperative og perioperative effekter av EPO-administrasjon å vise signifikant forbedring av nevroutviklingsresultatet etter 1 leveår hos nyfødte som gjennomgikk kirurgi for D-transposisjon av de store karene, hypoplastisk venstre hjerte-syndrom eller aortabuerekonstruksjon, om enn med en liten prøvestørrelse [84].

Ikke desto mindre viste denne studien at de studerte dosene av EPO var trygge hos nyfødte og vil kreve fremtidige, passende drevne studier for å belyse de sanne effektene av EPO på nevroutvikling hos CHD-pasienter etter neonatal korrigerende kirurgi.

4.5. Dexmedetomidin
Langvarig og gjentatt bruk av anestetika resulterer i en viktig risiko for utviklingsnevrotoksisitet hos pasienter med CHD [85,86]. Dexmedetomidin, en 2 adrenergreseptoragonist, har blitt utforsket i flere studier for å teste dets nevrobeskyttende egenskaper i en CHD-populasjon [87–89].

Resultatene har vist en sammenheng mellom administrering av dexmedetomidin og reduserte nivåer av biomarkører for nevrologisk skade, NES og S-100B, og har ført til igangsetting av pågående kliniske studier i CHD-pasientpopulasjoner (https://clinicaltrials.gov/ct2) /show/NCT02492269, åpnet 3. november 2021).

I tillegg har andre undersøkelser av bruken av Sevofluran og spesifikke anestesistrategier sluttet seg til Dexmedetomidin i den kliniske utprøvingsfasen og kan gi verdifull innsikt om hvordan man bedre kan fremme bevaring av nevrologisk funksjon hos CHD-pasienter som gjennomgår hjertekirurgi (https://clinicaltrials.gov/ct2) /show/NCT03882788, åpnet 3. november 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, åpnet 3. november 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, https://1. november, 2. ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, åpnet 3. november 2021).

Til tross for sikkerheten og effektiviteten til dexmedetomidin, er det kjent å ha hjertetoksisitet inkludert bradykardi og hypotensjon. Dosejusteringer bør vurderes spesielt med nyfødte som har redusert clearance [90]

4.6. Tett glykemisk kontroll

Nevroutvikling har blitt vurdert innenfor konteksten av perioperativ glykemisk kontroll. Studier som kobler neonatal hypoglykemi med uønskede nevroutviklingsutfall og hyperglykemi med mikroglial aktivering og nevronal skade på hippocampaland frontal cortex har vist viktigheten av å opprettholde en euglykemisk tilstand hos nyfødte [91].

Dette har ført til ideen om at det kan være en rolle for stram glykemisk kontroll i omsorgen for nyfødte med CHD. I 2016, Sadhwani et al. rapporterte resultatene av en tosenters, prospektiv, randomisert studie som vurderer spedbarns nevroutvikling hos CHD-pasienter randomisert til stram glykemisk kontroll eller standardbehandling postoperativt, og fant til slutt ingen forskjeller i nevroutviklingsskår ved 1 års alder mellom gruppene [93].

Videre har en studie og dens post hoc-analyse av Agus et al. avslørte at mens infeksjoner ble redusert hos spedbarn eldre enn 60 dager innenfor den stramme glykemiske kontrollgruppen, førte ikke tett glykemisk kontroll til en forskjell i dødelighet, oppholdstid eller generell infeksjonsrate [94].

4.7. Allopurinol

Xantinoksidase er en potent kilde til frie oksygenradikaler, spesielt superoksid. Allopurinol er en xantinoksidasehemmer, som reduserer produksjonen av oksygenradikaler [95]. I en gnagermodell av akutt hypoksi-iskemisk hjerneskade, ble allopurinol vist å redusere hjerneskade gjennom dets antioksidantegenskaper grunnet i dens evne til å chelatere ubundet jern og rense frie hydroksylradikaler [96].

Flere kliniske studier viste en mulig nevrobeskyttende effekt hos nyfødte med HIE. Gunes et al. fant senere i en liten randomisert klinisk studie av nyfødte med HIE at allopurinolbehandling var assosiert med bedre utviklingsresultater sammenlignet med placeboat ett års alder [97]. Fire til fem års oppfølginger av en egen studie med kveltede pasienter viste stort sett ingen forskjell i dødelighet eller uønskede utviklingsresultater [98].

Imidlertid avslørte undergruppeanalysen en reduksjon i alvorlige uønskede utfall definert som dødelighet eller alvorlig funksjonshemming hos nyfødte med moderat HIE som fikk allopurinol. Mens effekten av allopurinol i sammenheng med CHD er ukjent, har disse studiene vist potensielle fordeler i dyremodeller og nyfødte med encefalopati.

En prospektiv randomisert fase 3-studie som for tiden finner sted i Nederland, studerer perioperativ og postnatal administrering av allopurinol hos CHD-pasienter (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, tilgjengelig 3. november 2021).

5. Peri-operative nevrobeskyttelse-prekliniske studier for fremtidig oversettelse

5.1. Inhalert H2

H2-gass er et potensielt middel som er i stand til å adressere CPB-assosiert nevrologisk skade. Det er kjent at generering av superoksidanioner og påfølgende produksjon av toksiske hydroksylradikaler skjer ved nevrodegenerative og nevroinflammatoriske lidelser [99]. Uten en endogen avgiftningsmekanisme for å nøytralisere disse hydroksylradikalene , mennesker er mottakelige for cellulær skade og økt apoptose som finner sted når reaktive oksygenarter (ROS) interagerer med cellulære komponenter [100]. H2-gass kan være i stand til å fylle dette underskuddet gjennom sin rolle som reduksjonsmiddel [101].

Faktisk har forbedrede nevrologiske resultater, myokardfunksjon og overlevelse blitt assosiert med H2-gassbehandling i en studie som sammenligner H2-behandlede gnagere med gnagere behandlet med kun terapeutisk hypotermi etter 5 minutter med asfyksi-indusert hjertestans [102]. Disse resultatene sammen med CPBs assosiasjon med cerebral hypoksi har ført til videre studier i CPB-modeller. Nylig Cole et al. studerte kontinuerlig pre- og postoperativ administrering av 2,4 % H2-gass i aneonatal svinemodell av CPB-indusert cerebral hypoksisk-iskemisk skade [103].

De fant at H2-gassadministrasjon førte til høyere nevrologisk intakt overlevelse, forbedret nevrologisk underskuddscore og lavere volum av WMI både ved MR og histologisk analyse. De positive resultatene av denne studien har ført til at forfatterne foreslår mulige anvendelser av H2in CHD hjertekirurgi som i tillegg til oksygenering av ekstrakorporal membran, hjerteinfarkt og hjerneslag.

5.2. Inhalert nitrogenoksid

I tillegg til CPB, potenserer dyp hypoterm sirkulasjonsstans (DHCA) utviklingen av nevrologisk skade hos CHD-pasienter. En av årsakene er forstyrrelsen av nitrogenoksid (NO) regulerte prosesser inkludert iskemi/reperfusjon, cerebral blodstrøm autoregulering og mikroglial aktivering [104]. Bruk av inhalert NO (iNO) under pediatrisk CPB har blitt populær og flere studier er rapportert [105,106].

Disse studiene demonstrerer forbedring i postoperative utfall bestemt av de antiinflammatoriske effektene av NO, men er ikke spesifikke for nevronal beskyttelse. Bruken av iNO krever ytterligere studier. iNO utøver sine nevrobeskyttende effekter ved å bevare cerebral autoregulering, en viktig faktor for å bevare oksygentilførselen til hjernen. Denne mekanismen ble bedre definert i en svinemodell av TBI som viste at beskyttelse av cerebral autoregulering og påfølgende reduksjon i hippocampusskade kan tilskrives hemming av endotelin1 (ET-1) og ekstracellulær signalregulert kinase (ERK)/mitogen- Aktivert proteinkinase (MAPK) og samtidig IL-6 oppregulering [107].

Oversettelsen av disse funnene til modeller for hjertekirurgi er rimelig ettersom TBI og hjertekirurgi deler følgetilstander av nedsatt cerebral autoregulering og nevronal skade. Kajimoto et al. nylig undersøkt de antiinflammatoriske effektene av inhalert nitrogenoksid i svinemodeller spesifikt i forbindelse med hjertekirurgi med DHCA [104]. Studien viste at iNO-behandlede griser hadde fri nevronal degenerasjon, mindre mikroglialcellekroppsvolum, lengre dendritprosesslengde og en større mengde grensegmenter og terminale grenpunkter.

Til sammen antyder disse funnene redusert mikroglial aktivering og opprettholder samsvar med tidligere studier av iNOs nevrobeskyttende mekanismer. Disse resultatene fra grunnleggende forskning vil sannsynligvis føre til fremtidige kliniske studier for å bestemme effektiviteten av iNO som reduserer de skadelige effektene av CPB og hjertekirurgi på nevronal utvikling.

5.3. Periodisk akselerasjon av hele kroppen

De foreslåtte nevrobeskyttende effektene av periodisk akselerasjon av hele kroppen (pGz) er også basert på potensialet til å modulere NO-regulerte veier. Definert som et rytmisk mønster av akselerasjon og retardasjon langs hode-til-fot-aksen i likhet med bevegelsen som genereres når du skyver en barnevogn frem og tilbake, har pGz blitt antatt å aktivere endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS)-baner via generering av pulserende skjærspenning [108].

Oppregulering av disse banene fremmer i sin tur hjerte- og nevrobeskyttende effekter gjennom deres antiinflammatoriske og anti-apoptotiske egenskaper [109]. En svinemodell ble brukt for å undersøke pGz-prekondisjonering som en strategi for nevrobeskyttelse ved hjertekirurgi og fant forventet aktivering av eNOS og økt aktivering av anti-apoptotisk p-Akt/Akt og Bcl/Bax-signalering [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com