Forskjellen mellom COVID-19 akutt nyreskade (AKL) til sepsis-AKI (S-AK)

ali.ma@wecistanche.com

DEL II.: Akutt nyreskade ved alvorlig COVID-19 har likheter med sepsis-assosiert nyreskade: En multi-omics studie

Mariam P. Alexander, MD; Kiran K. Mangalaparthi, PhD &et al.

ABSTRAKT

Hensikt: Å sammenligne koronavirussykdom 2019(COVID-19) akutt nyreskade (AKl)tilsepsis-AKI(S-AKI). Morfologien og transkripsjons- og proteomiske egenskapene til obduksjons nyrer ble analysert. Pasienter og metoder: Personer 18 år og eldre som døde av COVID-19 og fikk utført obduksjon ved Mayo Clinic mellom april 2020 og oktober 2020, ble inkludert. Morfologisk evaluering av nyrene til 17individuals med COVID-19 ble utført. I et delsett på syv COVID-19-tilfeller med postmortem-intervaller på mindre enn eller lik 20 timer. ultrastrukturelle og molekylære egenskaper (målrettede transkripsjons- og proteomiske analyser av tubulointerstitium) ble evaluert. Molekylære egenskaper ble sammenlignet med arkiverte tilfeller av S-AKI(sepsis-AKI)og ikke-sepsis årsaker til AKI(akutt nyreskade). Resultater: Spekteret av COVID-19 nyrepatologi inkluderte makrofag-dominerende mikrovaskulær betennelse (glomerulitt og peritubulær kapillaritt), vaskulær dysfunksjon (peritubulær kapillær overbelastning og endotelskade), og rørformet skade med ultrastrukturell bevis på mitokondrieskade. Undersøkelse av den romlige arkitekturen ved hjelp av en ny avbildningsmassecytometri avslørte berikelse av CD3fCD4 T-celler i nærheten av antigen-presenterende celler, og makrofagberiket glomerulære og interstitielle infiltrater, noe som tyder på en medfødt og adaptiv immunvevsrespons. Koronavirus sykdom 2019 AKI(COVID-19 akutt nyreskade)og S-AKI(sepsis-AKI), sammenlignet med nonseptisk AKI, hadde berikelse av transkripsjonsveier involvert i betennelse (apoptose, autofagi, større histokompatibilitet kompleks klasse I og ll, og type I T hjelper celledifferensiering). Proteomisk baneanalyse viste at COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade)og i mindre grad S-AKI(sepsis-AKI)ble beriket i nekroptose og sirtuinsignalerende veier, begge involvert i regulatorisk respons på betennelse. Oppregulering av ceramidsignaleringsveien og nedregulering av oksidativ fosforylering i COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade)ble notert.

Konklusjon: Disse dataene fremhever likhetene mellom S-AKI(sepsis-AKI) og COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade)og antyder at mitokondriedysfunksjon kan spille en sentral rolle i COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade), Disse dataene kan tillate utvikling av nye diagnostiske og terapeutiske mål.

Klikk til Cistanche UK nyresykdom

KLIKK HER FOR Å SKILLE I.

DISKUSJON

Vår studie undersøkte de morfologiske og molekylære egenskapene til nyrer oppnådd under obduksjoner av pasienter som døde av COVID-19. Den morfologiske og molekylære profilen til alvorlig COVID-19 nyreskade ligner S-AKI(sepsis-AKI). Dette inkluderer mikrovaskulær dysfunksjon med betennelse, det vil si en makrofagdominerende cellulær fenotype og en fremtredende T-cellerespons i tubulointerstitiumet i nærheten av antigen-presenterende celler notert på romlig arkitektonisk analyse. Redusert oksidativ fosforylering og oppregulering av ceramidsignalerende veier med ultrastrukturelt bevis på mitokondrieskade notert i COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade)indikerer metabolsk omprogrammering av rørformede epitelceller som er beskrevet i S-AKI(sepsis-AKI).

FIGUR 3. Hyperionavbildningsmassecytometri som viser samtidig immunofenotyping av inflammatoriske celler og nyrestrukturelle komponenter med utforskning av deres romlige forhold.(A) Tilstedeværelse av T-celler (venstre, topp) og makrofager (høyre) i tubulointerstitialrommet med et iøynefallende fravær av B-celler (venstre, bunn). Glomerulitt er verdsatt i høyre panel med marginering av makrofager (piler). Alle celler av interesse er merket med rødt. (B) Beregningsmessig bilde nabolag analyse ble utført etter merking tubules (Pank og E-cadherin), intertubular stroma (kollagen og alfa-glatt muskel actin), og glomeruli (vimentin) (venstre). Etter at celler ble klassifisert ved hjelp av en overvåket tilnærming (CD4þ T-celler, CD4-T-celler og ikke-T-celler), ble det generert et avstandskart som måler nærmeste avstand fra HLA-DRþ-cellene til hver av de andre cellene (midten, HLA-DR i gult, avstand fra HLA-DR vist i økende intensitet av blå farge). Prosentandelen av celler i hver defifinerte avstandsskuff vises (til høyre).

COVID-19-assosiert inflammatorisk respons

Totalt sett hadde COVID-19 nyrene betydelig mer betennelse sammenlignet med NS-AKI(sepsis-AKI)Kontroller. De molekylære signalene om betennelse og immunaktivering observert i COVID-19 nyrer antyder en global antiviral respons preget av makrofag og T-cellerik betennelse, og type II interferonproduksjon, som mye antydet av blodbaserte analyser.20.21 CD4+-dominerende T-cellerespons, som vi observerte i COVID-19-nyrene, har vært forbundet med dårligere kliniske utfall.22Severe akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2-spesifikke CD4+ T-celler rettet mot piggoverflaten glykoprotein er påvist hos pasienter med alvorlig COVID-19 og kan utgjøre CD4+T-cellene som finnes i tubulointerstitialrommet i nyrene. De molekylære veiene, undersøkt både på genomisk og proteomisk nivå, bekreftet at betennelse er den dominerende driveren for nyreskaden sett i COVID-19, lik S-AKI(sepsis-AKI). I begge gruppene fant vi økt uttrykk for gensett assosiert med kontraregulatoriske mekanismer som normalt ses i immunaktivering, inkludert Treg differensiering og sirtuinsignalering. I alvorlige COVID-19-tilfeller er en økning i sirkulerende Treg-frekvens forbundet med dårligere utfall, antatt sekundært til undertrykkelse av antivirale T-celleresponser.

COVID-19-assosierte signalveier I COVID-19 nyrer, så vel som i S-AKI(sepsis-AKI), fant vi bevis på økt apoptose. Selv om apoptose potensielt er viralt formidlet via de ekstrinsiske veiene, er den oppregulerte ceramidbanen som er notert i vår COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade)kohort kombinert med de reduserte oksidative fosforyleringssignalene tyder på at ceramidindusert apoptose via mitokondrieforstyrrelser kan spille en rolle i rørformet celledød. Mitokondrier av de proksimale rørformede epitelcellene i COVID-19-nyrene viste markert vakuolisering og forvrengning av cristae som tidligere er beskrevet.2 Den oppregulerte ceramidbanen i COVID-19 AKI understreker rollen som lipiddysregulering i alvorlig COVID-19 som foreslått av andre. Nkrofetose, en immunogen celledødsvei som kan eliminere virusinfiserte celler og mobilisere både medfødte og adaptive immunresponser for å begrense virusreplikering, var også dypere i COVID-19 nyrer, sammenlignet med NS-AKI(sepsis-AKI). Nekrodose spiller en viktig rolle i lungeskade SARS-COV2 etter infeksjon.26,30,31

FIGUR 4. Transkripsjonsanalyse.Boksplott viser det relative uttrykket for utvalgte funksjonelle merknadsgensett mellom koronavirussykdom 2019 (COVID-19) akutt nyreskade (AKI), sepsisrelatert AKI (S-AKI) og nonsepsis-relatert AKI (NS-AKI). ENDAT, endotelcelle-tilknyttede transkripsjoner; MHC, stort histokompatibilitetskompleks; Th1, skriv inn 1 T hjelpercelle; Treg, regulatorisk T-celle.

COVID-19 AKI ligner sepsis-assosiert AKI

Kellum et al6 og andre har antydet at COVID-19 AKIis veldig lik S-AKI(sepsis-AKI). Våre observasjoner av mikrovaskulær dysfunksjon, betennelse og metabolsk omprogrammering (redusert oksidativ fosforylering og økt ceramidsignalering) i COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade)ligner på de grunnleggende patofysiologiske mekanismene beskrevet i S-AKI(sepsis-AKI).1933,3 Vi oppsummerer nøkkelfunnene i studien vår og trekker sammenligninger med publisert litteratur i COVID-AKI(COVID-19 akutt nyreskade)og S-AKI(sepsis-AKI)i tabell 4.19,26,29,31,3-38 Disse patologiene viser potensielle terapeutiske mål for COVID-19.

Studiebegrensninger

Hovedbegrensningen i den nåværende studien er at selv om vi hadde evnen til å sammenligne molekylære egenskaper ved COVID-19-relatert patologi mot S-AKI(sepsis-AKI)obduksjoner, kunne vi ikke sammenligne med obduksjoner av pasienter som døde av annen viralmediert AKI. Dette krever planlegging og prospektive studier for å oppnå optimal bevaring av obduksjonsvev for omics studier. Bevaringsartefaktene som er notert på ultrastrukturelle studier av arkivert formalin-fast ikke-COVID-19 obduksjonsvev fra tidligere pasienter, tillot ikke sammenligning. I tillegg justerte ikke statistisk analyse for multippel testing, og større utvalgsstørrelse kunne gitt en mer robust genuttrykksanalyse. Styrken i studien vår er at vi var i stand til å utføre en detaljert morfologisk analyse og multi-omic plattform tilnærming for å studere alvorlig COVID-19 nyreskade og trekke paralleller til sepsis-assosiert skade.

FIGUR 5. Proteomisk analyse.(A) Varmekartet gir en global oversikt over differensialuttrykket av proteinnivåer for hvert enkelt gen i de tre akutte nyreskadekohortene (AKI). Proteiner som var signifikant over- (røde) eller under-uttrykte (blå) ved P<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">

KONKLUSJON

Denne serien er dedikert til nyre histopatologiske, ultrastrukturelle og molekylære funn hos pasienter som hadde SARS-CoV-2 infeksjon, som gir bevis for en medfødt og fremtredende T-celle immunrespons. De morfologiske og molekylære egenskapene til COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade)ligner på S-AKI(sepsis-AKI). Mitokondrie dysfunksjon kan spille en sentral rolle i COVID-19 AKI(COVID-19 akutt nyreskade).

TABELL 4. Morfologisk og molekylær sammenligning av COVID-19 AKI til Sepsis AKI

REFERANSER

1. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al.Akutt nyreskadepasienter innlagt på sykehus med COVID-19. Nyre int 2020;98(I):209-218.

2. Pei G.Zhang Z, Peng et al Renal involvering og tidlig prognose hos pasienter med COVID-19 lungebetennelse. JAm Soc Nephrol. 2020;3I(6):1 I57-1I65.

3. Cheng Y, Luo R, WangK et al Kidney sykdom er forbundet med sykehusdød av pasienter med COVID-19. Nyre int 2020;97(5):829-838.

4. Kudos S.Batal lSantoiello D, et al Nyrebiopsi som finner innleggelser med COVD-19. JAm Soc Nephral.202031(9):1959-1968.

5. Su H Yang M, Wan C, et al Renal histopatologiske analyse av 26 postmortem funn av pasienter med COMD.19 i Kina. Nyre int. 2020;98(I):219-227.

6. Santoriello D, Khairallah P, BombadkAS, et al Postmortem nyrepatologi funn hos pasienter med COVID.19.I'm Soc Nephrol.20203I9)2158-2167.