Embrace Hydrogel Embolic System: Evaluering av dets sikkerhet og effektivitet i en kaninnyremodell

for mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Suvranu Ganguli, MD, FSIR, Raymond Lareau, MS, Tim Jarrett, BA, og Michael C. Soulen, MD, FSIR

ABSTRAKT

Formål: Å evaluere en ny vannbasert væskeemboli (Embrace Hydrogel Embolic System, [HES]) som er utviklet for å embolisere hypervaskulære svulster ved å fylle svulstens vaskulære seng og størkne den til en hydrogel. HES(Embrace Hydrogel Embolic System) ble evaluert for emboliseringssikkerhet og effekt i forhold til mikrosfærer i en preklinisk kaninnyremodell.

Materialer og metoder: En nyreemboliseringsmodell i hvite kaniner fra New Zealand ble brukt. Tjuefire kaniner gjennomgikk ensidig nyreembolisering via hovednyrearterien med enten HES(Embrace Hydrogel Embolic System)eller 40-μm mikrosfærer. Tjueto kaniner overlevde prosedyren og ble overvåket i 2, 12, 17,5 eller 26 uker før avliving. Alle kaniner gjennomgikk et gjentatt nyreangiogram før obduksjon. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)ble evaluert for embolisering uten mål, sikkerhet og emboliseringseffektivitet målt ved rekanalisering og levedyktighet av embolisert vev.

Resultater: Begge emboliseringsmaterialene ble funnet å være trygge, med målrettet vevsnekrose og fravær av embolisering uten mål. Prenekropsiangiogrammer fant vaskulær rekanalisering i {{0}}/14 (0 prosent ) HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-embolisertnyrerog i 3/8 (38 prosent) mikrosfære-embolisertenyrer(P¼ 0,036). Levedyktignyrevev ble observert hos 2/14 (14 prosent)nyrerembolisert med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og 5/8 (63 prosent)nyrerembolisert med mikrosfærer (P ¼ 0,052). Alle nyrene embolisert med mikrosfærer som viste vaskulær rekanalisering hadde levedyktig vev på histologiske snitt. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)ble observert i kar så små som 10 μm i diameter i histologisk analyse.

Konklusjoner: HMS(Embrace Hydrogel Embolic System)ga dyp, holdbar vaskulær sengembolisering som resulterte i mindre rekanalisering og i gjennomsnitt mindre levedyktig målvev sammenlignet med 40-μm mikrosfærer. Ingen systemiske effekter eller embolisering av ikke-målvev ble identifisert.

Klikk for å gi pulver helsemessige fordeler for nyresykdom

INTRODUKSJON

Nåværende kommersielt tilgjengelige væskebaserte emboliske midler er begrenset av deres manglende evne til å gi konsistent og kontrollert embolisering på grunn av utfordringer i leveringsteknikken. Et optimalt flytende embolisk produkt skal være enkelt å bruke, ha reproduserbar og kontrollerbar dyp penetrasjon for svulst- og organapplikasjoner, være trygt mot embolisering uten mål, og være kompatibel med kommersielt tilgjengelige vandige kontraster, medikamenter og mikrokatetre.

OmfavnelsenHydrogel embolisk system(HES; Instylla, Bedford, Massachusetts), kommersielt utilgjengelig på tidspunktet for denne publikasjonen, er en biokompatibel, hydrofil hydrogel designet for å tilby kontrollert, sikker og målrettet embolisering(1). Mens HES(Embrace Hydrogel Embolic System)utvikles for diffus embolisering av hypervaskulære svulster, tillater moduleringen av leveringshastigheten målrettet proksimal embolisering i forbindelse med blødningskontroll. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)dannes fra forløperne til funksjonalisert polyetylenglykol og en initiator som raskt selvreagerer for å danne en hydrogel in situ. Den injiserte HES(Embrace Hydrogel Embolic System)forløpere er utformet for å være fortynningsfølsomme, noe som reduserer dannelse av hydrogelembolisk når de omdirigeres til høystrømsshunter eller med tilbakeløp, og dermed begrenser embolisering uten mål. Denne rapporten beskriver den prekliniske anvendelsen av HES og påfølgende evaluering av embolisering uten mål, emboliseringseffektivitet og emboliseringsholdbarhet i forhold til kommersielt tilgjengelige mikrosfærer i en kaninnyremodell. Mikrosfærer ble valgt som kontrollmiddel siden denne studien fokuserte på mild onkologisk embolisering og ikke blødningskontroll.

MATERIALER OG METODER

Vannbasert flytende embolisk

Den polyetylenglykolbaserte flytende emboliske HES(Embrace Hydrogel Embolic System)består av 2 lavviskositet flytende forløpere (polymer og initiator) som, når de blandes sammen i blodet, stivner til en myk hydrogel-emboli. Før bruk blandes disse forløperne med kommersielt tilgjengelige joderte kontrastmidler for radiopacity, ved samtidig injeksjon. forløperne strømmer dypt inn i vaskulærsjiktet hvor de blandes, noe som får polyetylenglykolmolekylene til å tverrbindes og danner et mykt, resorberbart, vannbasert hydrogelstøp av den distale vaskulaturen. Hydrogelen inneholder ingen løsningsmidler, reaksjonen gir ingen målbar temperaturendring, og den resulterende vaskulære okklusjonen er rask og koagulasjonsuavhengig. Over en periode på ca. 6 måneder flyter hydrogel-embolikken via hydrolyse, og hydrolyseproduktene absorberes og fjernes via nyrefiltrering.

HES(Embrace Hydrogel Embolic System)leveres via et mikrokateter koaksialt satt inn i et annet mikrokateter for å danne et dobbeltlumensystem. Det ytre kateteret kan være et hvilket som helst kommersielt tilgjengelig mikrokateter med en innvendig diameter større enn eller lik 00,027 tommer, mens det indre kateteret er et 1.7-F mikrokateter (instyle). Etter navigering av det ytre kateteret til målstedet over en kommersielt tilgjengelig guidewire, fjernes guidewiren og erstattes med 1.7-F indre mikrokateter, plassert med spissen like utenfor den ytre kateterspissen. De 2 forløperlumenene er primet med forløpere, og de to forløpersprøytene plasseres i en dobbelsprøyteholder, noe som sikrer samtidig forløperinjeksjon (fig 1). Denne koaksiale kateterkonfigurasjonen sikrer at forløperne ikke blandes før de kommer inn i blodstrømmen, og forhindrer dermed katetertilstopping.

Kanin nyre embolisering modell

Denne studien ble utført med Institutional Animal Care and Use Committee-godkjenning i en uavhengig Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care Internasjonalt akkreditert forskningslaboratorium i samsvar med alle forskrifter som regulerer stell og bruk av forsøksdyr. Den kroniske vaskulære responsen kan kun vurderes i et helkroppssystem, og nyrearterieemboliseringsmodellen for kanin er en etablert modell som emulerer hypervaskulær tumorembolisering (2). Tjuefire hvite kaniner fra New Zealand gjennomgikk en ensidig nyreemboliseringsprosedyre på dag 0. Studiestørrelsen ble valgt for å balansere ansvarlig dyrebruk med tilstrekkelig vurdering av sikkerhet og effekt in vivo. Under prosedyren ble vitale tegn (elektrokardiogram, hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens, oksygenmetning og temperatur) overvåket og dokumentert med jevne mellomrom. Målarteriene ble åpnet via nedskjæring av høyre felles femoral arterie og systemisk heparin (1,000 IE, intravenøst) ble administrert. Ved hjelp av fluoroskopisk veiledning og gjennom en angiografisk innføringshylse, ble et ledekateter (5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Utah) ført inn i hovednyrearterien, etterfulgt av innføring av mikrokateter (Renegade HIL-FLO 2.8) F × 135 cm; Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts) som skal brukes til embolisk levering. Dyr ble randomisert til hvilken enkelt nyre ble embolisert (venstre eller høyre) og embolisering med enten HES(Embrace Hydrogel Embolic System) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >8 års erfaring.

Dyrene ble gjenvunnet, og kliniske observasjoner ble utført minst én gang daglig i de første 14 postoperative dagene og minst én gang per kalenderuke deretter gjennom obduksjonsdagen. Poeng for kroppsvekt/kroppstilstand ble samlet inn før operasjonen, innen 14 dager etter operasjonen, månedlig etterpå og på dagen for obduksjonen. Blodkjemiprøver for hematologi, koagulasjon og serumkjemi ble tatt ved 0, 14, 30, 60 og 90 dager, og før obduksjon.

Figur 1. Samtidig injeksjon av både Embrace HES(Embrace Hydrogel Embolic System) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-inch ID) med Instylla 1.7-F indre kateter, ID=indre diameter.

Overlevelsestidspunkter på 2 (n =4 HES, 2 mikrosfærer), 12 (4 HES, 2 mikrosfærer), 17,5 (2 HES, 2 mikrosfærer) og 26 (4 HES, 2 mikrosfærer) uker ble valgt for å fokusere på sub -akutt, sub-kronisk og kronisk sikkerhet og effekt av HES(Embrace Hydrogel Embolic System) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >10 års erfaring, vurderte også tilstedeværelse eller fravær av levedyktig nyrevev i HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfærebehandlede nyrehistologiseksjoner og dybden av embolisk penetrasjon i HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfærebehandlede nyrer. Hydrogel i histologiske seksjoner ble visualisert ved å farge lysbilder med hematoxylin og eosin, periodic acid-Schiff og Lugol jod med rask grønn motfarging.

Figur 2. Studieflytskjema.

Statistikk

Mann-Whitneys rangsum-test ble brukt for å sammenligne tiden som kreves for embolisk levering. Fisher eksakte test ble brukt til å sammenligne forekomsten av rekanalisering før obduksjon og levedyktige vevsfunn på patologi mellom gruppene. Student t-test ble utført ved hjelp av Microsoft Excel 2012 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington) for å sammenligne HES(Embrace Hydrogel Embolic System) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05 ble ansett som statistisk insignifikant.

RESULTATER

Totalt 24 kaniner gjennomgikk en emboliseringsprosedyre, hvorav 22 overlevde til det planlagte tidspunktet og ble brukt til analyse. To dyr utviklet baklemmerlammelse sekundært til komplikasjoner med intervensjonstilgang ved baseline og ble avlivet på det tidspunktet. Både HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfærer ble levert til alle målrettede nyrer (100 prosent) med stase per angiografisk vurdering og ingen angiografiske bevis på embolisering uten mål. Stase ble oppnådd med 2,3 mL ± 1,7 og 1,1 mL ± 0,4 HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfæresuspensjon levert i prosedyrer som tok henholdsvis 3,1 minutter ±2.0 og 2.9 minutter pluss 1.8 (P=.826)

Ingen signifikante forskjeller i hematologiske og kjemiske parametere ble notert mellom HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfæregrupper. Behandlingene med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfærer hadde en sammenlignbar nefrotoksisk respons, uten forskjeller i ureanitrogen- og kreatininverdier over tid. Bare mindre fluktuasjoner i kliniske laboratorieparametre inkludert protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid ble observert, uten forskjeller mellom gruppene. Vektøkning og kroppstilstand var ikke forskjellig mellom HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfæregrupper.

Figur 3. Representative nyreangiogrammer på dagene 0 og 26 uker viste rekanalisering, renal arteriestrøm og nyreperfusjon i en mikrosfæreembolisert kanin, uten synlighet eller rekanalisering av nyrearterie eller nyre hos en kanin embolisert med HES .

Nyreangiogrammer utført rett før obduksjon fant nyrearterieblodstrøm i {{0}}/14(0 prosent) av HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-emboliserte nyrer og i 3/8 (38 prosent ) av mikrosfære-emboliserte nyrer (P =.036). Mikrosfære-embolisert nyrekanalisering ble observert i l nyre etter 12 uker og i 2 nyrer etter 26 uker (fig 3). Makroskopiske observasjoner notert ved obduksjon og de korrelative mikroskopiske observasjonene var i samsvar med forventet nyrenekrose på grunn av vaskulær obstruksjon av både HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfærer. Alt annet vev som ble evaluert var makroskopisk normalt. Embolisering uten mål ble ikke observert hos noen dyr.

De mikrosfære-emboliserte nyrenes gjennomsnittlige vekter var høyere enn HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-emboliserte nyrer ved 12 (4,7g±0.1 vs3.2g±0.2, P{{10}}.{{20}} 17), 17,5(3,2g±0,9 vs 2,5g±0,9, P=.646), og 26(4.5g±2.3 vs. 2.3g±0.6, P=.261)uker (gjennomsnittlig ± SEM, som vist i figur 4. Ved 26 uker hadde de mikrosfære-emboliserte nyrene 93 prosent mer masse sammenlignet med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-emboliserte nyrer. Mindre forskjeller i vekten til andre organer var innenfor forventet variasjon av dyremodellen, og ingen spesifikke trender ble identifisert.

Figur 4. Gjennomsnittlig mikrosfære og HES-embolisert nyrevekt ved 12, 17,5 og 26 uker. SEM=standardfeil for gjennomsnittet.

Histologiske snitt fra de emboliserte nyrene viste et visst nivå av levedyktig nyrevev hos 5/8 (63 prosent) behandlet med mikrosfærer og 2/14 (14 prosent) behandlet med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)(P=.052). Alle mikrosfære-emboliserte nyrer med rekanalisering hadde levedyktig vev i histologiske snitt. Ytterligere evaluering av de hematoksylin- og eosinfargede histologiske lysbildene i 2-ukegruppen fant HES(Embrace Hydrogel Embolic System)tilstede i karene ned til 10 um (fig 5). I motsetning ble det ikke funnet mikrosfærer i karene til<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(Embrace Hydrogel Embolic System)ble notert å gjennomgå gradvis absorpsjon, med et pisket, gjennomskinnelig til svakt basofilt utseende observert ved 26 uker. På HES(Embrace Hydrogel Embolic System)absorpsjon, rekanaliserte ikke karene, men forble okkludert med fibrose.

Figur 5. Histologiseksjon av HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-behandlet nyre 2 uker etter implantasjon.Hematoksylin- og eosinflekk (a), periodisk syre-Schiff-farge (b) og Lugoljod med rask grønn motfarge (c). Differensiell farging av HES(Embrace Hydrogel Embolic System)er representert i de kortikale arteriene med "*", afferente glomerulære arterioler med "piler" og glomerulære kapillære tufter med "G." HES(Embrace Hydrogel Embolic System)embolisk fylte i det vesentlige den renale vaskulære sengen fra nyrearterien til den fine distale vaskulaturen.

DISKUSJON

En begrensning som er felles for alle solide embolier er at den vaskulære okklusjonen skjer proksimalt i forhold til måltumorvaskulaturen(3). Selv med fullstendig angiografisk stase av fødearterien, forblir de intratumorale karene åpne og blir perfusert på mikrovaskulært nivå(4). Derfor blir terapeutiske nyttelaster på medikamenteluerende emboliske stoffer ofte levert inn i normalt vev utenfor målsvulsten, med randomiserte studier som ikke viser noen signifikant forbedring i onkologiske utfall sammenlignet med ikke-medikamentbelastede mikrosfærer(5,6) med større hepatobiliær skade(7 ,8).I tillegg er karrekanalisering etter transarteriell embolisering en vanlig forekomst, og jeg fant ingen endringer i det emboliserte leverarterietreet hos 83 prosent av pasientene til tross for et gjennomsnitt på 6 emboliseringer over 4 år (9). Fortsatt perfusjon av en iskemisk svulst etter ufullstendig embolisering kan oppregulere hypoksi-induserbar faktor -1 u og vaskulær endotelial vekstfaktor, noe som muliggjør tumorprogresjon (10.11). Derfor kan en emboli som penetrerer dypt og omfattende okkluderer tumorkar uten rekanalisering redusere uttrykket av vasogene hormoner, og potensielt redusere frekvensen av tumorprogresjon.

For tiden tilgjengelige flytende embolier er ikke dypt penetrerende, vannbaserte, absorberbare eller godkjent for permanent implantasjon eller perifer bruk i USA. N-butylcyanoakrylat (TRUFILL; Johnson & Johnson, New Bruns-wick, New Jersey) er en frittflytende væske som eksotermisk polymeriserer ved kontakt med kroppsvæske. På grunn av den raske polymerisasjonen er penetreringsdybden begrenset og krever tilpasset blanding med Lipiodol (Guerbet LLC, Princeton, New Jersey), en oljebasert radioopak kontrast før bruk. Leveringskontroll er også vanskelig, og kateterklemming er en reell bekymring(12). En annen kommersielt tilgjengelig flytende emboli består av etylen-vinylalkohol-kopolymer og tantalpulver i dimetylsulfoksid (DMSO) løsningsmiddel (Onyx; Medtronic, Minneapolis, Minnesota). Injisert som en viskøs polymersuspensjon, størkner DMSO-diffusjon den injiserte embolien i karet. DMSO-kompatible katetre er nødvendig på grunn av løsemiddelinkompatibilitet med noen kommersielt tilgjengelige mikrokatetre. Den langsomme injeksjonen som kreves for å forhindre vasospasme og DMSO flush vaskulær toksisitet kombinert med materialets viskositet begrenser den emboliske penetrasjonsdybden (12).

Mens flytende emboli som for tiden brukes i perifere applikasjoner er begrenset, er det potensial for at en væske emboli kan være effektiv i hypervaskulære tumorapplikasjoner. I denne studien har HES(Embrace Hydrogel Embolic System)var sammenlignbar med mikrosfærer i sikkerhet, med sammenlignbare påføringstider og forbedret emboliseringsholdbarhet. Det koaksiale kateterlumen forhindret kateterokklusjon, og den ikke-klebende naturen til hydrogel-embolien forhindret katetertilstopping av emboli- eller kateterinnfangingen. Både HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfærer viste lignende sikkerhet i denne modellen, med dyr fra begge gruppene som hadde normale kroppsforhold og lignende vektøkning gjennom hele studien, lignende hematologiske og kjemiske parametere og organvekter (bortsett fra de behandlede nyrene).

Mens sikkerheten mellom gruppene var ekvivalent, var det bemerkelsesverdige forskjeller i responsen til de behandlede nyrene mellom de to emboliene som ble evaluert. Nyrer embolisert med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)viste ingen rekanalisering, større organkrymping og mindre levedyktig vev enn de mikrosfære-emboliserte nyrene. Disse dataene tyder på at modusen til HES(Embrace Hydrogel Embolic System)embolisering (fullstendig karfylling med penetrering av kapillærnivå) er fundamentalt forskjellig fra mikrosfæreembolisering (ufullstendig karfylling og begrenset penetrasjonsdybde) (fig 6). Dette resulterer i en mer fullstendig og vedvarende strømningsstase med HES(Embrace Hydrogel Embolic System). I tillegg tyder fraværet av karrekanalisering gjennom 6 måneder permanent okklusjon til tross for eventuell HES-absorpsjon.

Begrensningene til denne studien inkluderer begrenset prøvestørrelse, en sikkerhetsvurdering hos dyr i stedet for mennesker, og anatomiske forskjeller mellom kaninyrer og hypervaskulære svulster. Mens sikkerhetsvurdering hos dyr har begrensninger, åpner den for overdrevne doser. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)randomiserte dyr i denne studien mottok over 13 ganger forventet human HES(Embrace Hydrogel Embolic System)dose, noe som gjør sikkerhetsfunnene mer relevante. I tillegg, selv om kaninyrer er en ufullkommen modell for hypervaskulære svulster som hepatocellulært karsinom, sørger de for et svært forgrenet og vaskularisert parenkymalt vev. Denne modellen kan studeres nøye og på en kontrollert måte for sammenligning av et undersøkelsesapparat med en etablert behandling. En ytterligere begrensning var bruken av kun I-kontrollmateriale (40-μm mikrosfærer). Andre flytende emboliske produkter ble ikke inkludert da de ikke brukes rutinemessig i hypervaskulære svulster. HES viste effektiv og permanent blodstrømstopp i denne studien, noe som tyder på potensiell effekt for bruk i hypervaskulære svulster som hepatocellulært karsinom. Effektiv, dyp, fullstendig og varig vaskulær stase etter embolisering kan føre til mer effektiv tumorrespons og potensielt forbedrede lokale tumorprogresjonsresultater. Ettersom HES er vannbasert. det er betydelig interesse for potensialet for medikamentlevering. Arbeidet på dette området er i gang og vil være fokus for fremtidige publikasjoner.

Avslutningsvis, både HES(Embrace Hydrogel Embolic System)og mikrosfærer emboliserte målrettede strukturer trygt i denne studien. Men den dype, distale HES(Embrace Hydrogel Embolic System)vaskulær penetrasjon antyder en annen emboliseringsmekanisme enn mikrosfærer, noe som resulterer i forbedrede resultater med mindre rekanalisering, mer krymping av målvev og reduserte mengder levedyktig vev. Kliniske studier er nødvendige for å avgjøre om HES(Embrace Hydrogel Embolic System)mekanisme for embolisering resulterer i forbedrede resultater hos pasienter med hepatocellulært karsinom.

REFERANSER

1. Gangui S, Weintraub J, DiBartholomeo T, LareauR, Clesson H, Bean R. En ny vandig flytende hydrogel-emboli for perifere vaskulære applikasjoner. J Vasc Interv Radiol 2019; 30.S170.

2.Kwak BK Shim HJ, Han SM Park ES. Kitinbaserte emboliske materialer i nyrearterien til kanin; patologisk evaluering av et absorberbart partikkelformig middel.Radiology 2005; 236;151-158.

3. Devcic Z, Toskich BB. Embolisk lokoregional terapi for behandling av hepatocellulært karsinom: En generell undersøkelse av emboliseringsmidler, egenskaper, data og anvendelser. Endovascular Today 2020;19:54-59.

4. Johnson CG.Shamu VK, Lew EB, et al. Makrovaskulære perfusjonsendringer etter transarteriell hepatisk tumorembolisering. J Vasc Interv Radiol 2016;27:133-141.e3.

5. Mdoari K. Pomoni M.Kelekis A et al. Prospektiv randomisert sammenligning av kjemoembolisering med doksorubicin-eluerende perler og mild embolisering med BeadBlock for hepatocellulært karsinom.Cardovasc Intervent Radiol 2010;33:541-551.

6. Brown KT, Do RK Gonen M, et al. Randomisert tri av hepatisk arterie-embolisering for hepatocellulært karsinom ved bruk av doksorubicin-eluerende mikrosfærer sammenlignet med embolisering med mikrosfærer alene.J Cin Oncol 2016;34:2046-2053.

7. Joskin JL de Bocre T, Aupein A et al. Predisponerende faktorer for febernkrose etter transkateter arteriell kjemoembolisering i levermetastaser fra nevroendokrine svulster. Cardiovasc Intervent Radiol 2015;38:372-380.

8. Mornler A. Guu B. Duran R. et al. Lever og bi Øreskader etter transarteriell kjempembosjon av hepatocellulært karsinom; sammenligning mellom dyp-Altina hoder og Fniornl emulsjon Fur Badol 2017:27 1431-1439.

9. Erirjeri JP, Salhab HM, Covey AM, Getrajdman Gl, Brown KT. Arteriell åpenhet etter gjentatt hepatisk arterie-blander partikkelembolisering. J Vasc Interv Radiol 2010:21:522-526.

10. Yana W Liz. Cin R. et a. WYIpromoes endo the lalcek er avhengig av tumorangiogenese i hepatocellulært karsinom ved transkripsjonsaktivering av VEGFA. Front Oncol 2019; 9:1187.

11. Nahm JH, Rhee H, Kim H, et a. økt uttrykk for stamnessmarkører og endret tumorstroma i hepatocellulært karsinom under TACE-indusert hypoksi: en biopsi- og reseksjonsmatchet studie.Ono0-mål 2017; 8:99359-9e371

12. Hu J, Abadawi H, Chong BW, et al. Fremskritt innen biomaterialer og teknologier for vaskulær embolisering. Adv Mater 2019; 31:e1901071.