The Emerging Scenario Of The Gut-Brain Axis: Therapeutic Actions of the New Actor Kefir Against Neurodegenerative Diseases Del 1

Abstrakt:

Det faktum at millioner av mennesker over hele verden lider av Alzheimers sykdom (AD) eller Parkinsons sykdom (PD), de to mest utbredte nevrodegenerative sykdommene (ND), har vært en permanent utfordring for vitenskapen.

Parkinsons sykdom er en vanlig nevrodegenerativ sykdom, karakterisert ved motorisk nevropati som hovedmanifestasjon, og hukommelsesmessig viser den seg som nedsatt eksekutiv funksjon og kognitiv svikt. Til tross for dette, for pasienter med Parkinsons sykdom, er vedlikehold og forbedring av hukommelsen fortsatt en ekstremt viktig del, fordi det er relatert til vedlikehold av liv og sosiale evner.

Det er mange måter å hjelpe mennesker med Parkinsons sykdom å opprettholde og forbedre hukommelsen. For det første er effektiv trening svært nødvendig. Profesjonelle kognitive rehabiliteringsterapeuter kan utvikle treningsprogrammer for pasienter som retter seg mot ulike typer hukommelse, som romlig-basert hukommelse, språkbasert hukommelse, visuelt-basert hukommelse osv. Disse øvelsene kan hjelpe pasienter med Parkinsons sykdom med å styrke sin tenkning og oppmerksomhet og forbedre stabiliteten til minnet deres.

For det andre er moderat trening også en effektiv måte å forbedre hukommelsen på. Pasienter med Parkinsons sykdom kan bidra til å forbedre forbindelsene mellom hjerneneuroner og fremme informasjonsoverføring og lagring ved å utføre passende øvelser, som å gå rundt kontinuerlig og gjøre calisthenics. I tillegg er gode søvn- og matvaner også viktige fordi de kan hjelpe pasientens hjerne til å få nok hvile og energi slik at hukommelsen kan opprettholdes fullt ut.

Til slutt spiller en optimistisk holdning også en viktig rolle for å forbedre hukommelsen. Når man møter hindringer og vanskeligheter forårsaket av Parkinsons sykdom, kan det å opprettholde en positiv holdning hjelpe pasienter med å overvinne lav selvtillit og depresjon, forbedre selvtilliten og forbedre hukommelsen.

Oppsummert, selv om pasienter med Parkinsons sykdom møter mange utfordringer i hukommelsen, kan de fortsatt opprettholde god hukommelse ved å ta i bruk passende metoder, effektiv trening og opprettholde en sunn livsstil. Det viktige er at alle beholder en positiv holdning og tror at du kan overvinne alt forårsaket av Parkinsons sykdom og livet ditt vil bli bedre! Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Nye verktøy ble utviklet i løpet av de siste to tiårene. De ble umiddelbart innlemmet i rutiner i mange laboratorier, men det mest verdifulle vitenskapelige bidraget var å "våkne opp" av tarmmikrobiotaen.

Forstyrrelser i tarmmikrobiotaen, som en ubalanse i de gunstige/patogene effektene og en reduksjon i mangfoldet, kan føre til at uønskede kjemikalier og celler passerer til den systemiske sirkulasjonen. Nylig ble den potensielle effekten av probiotika gjenoppretting/bevaring av mikrobiota også evaluert angående viktig metabolitt- og vitaminproduksjon, utelukkelse av patogener, modning av immunsystemet og integritet av tarmslimhinnebarriere.

Derfor er fokuset for denne gjennomgangen å diskutere tilgjengelige data og konkludere med hva som har blitt oppnådd de siste to tiårene. Dette perspektivet fremmer programutvikling av de neste trinnene som er nødvendige for å få bekreftelse gjennom kliniske studier på omfanget av effekten av kefir i store prøver.

Nøkkelord: oksidativt stress; betennelse; nevrodegenerative sykdommer; kefir; kronisk fokal encefalitt;angiotensin II; autonomt nervesystem; tarmmikrobiota.

1. Introduksjon

Nevrodegenerative sykdommer (ND) er karakterisert ved langsom og gradvis degenerasjon av aksoner og nevroner i forskjellige områder av sentralnervesystemet (CNS), som resulterer i bevegelses- og/eller kognitive forstyrrelser.

Disse komplekse lidelsene er nært forbundet med oksidativt stress og betennelse, som er to hovedsystemiske tilstander som forverrer nevrodegenerasjon [1,2].

Denne gjennomgangen er fokusert på diskusjonen om de terapeutiske fordelene med probiotiske kefir på oksidativt stress og betennelse, som er viktige bidragsytere til kroniske nevrale forstyrrelser, inkludert Parkinsons sykdom (PD), Alzheimers sykdom (AD), demens og epilepsi. Til tross for det kontinuerlige søket. for effektive tverrfaglige tilnærminger og nevrobeskyttende terapier [3,4], er ND ennå uhelbredelig og pasienter som lider av disse sykdommene bukker under for de høye medisinske kostnadene.

Basert på dagens data, anslås det at 50 millioner mennesker over hele verden er rammet av disse lidelsene, hovedsakelig i lav- og mellominntektsland [5]. Det anslås at et nytt tilfelle dukker opp hvert 4. sekund, og prognoser peker på at i 2050 vil antallet mennesker som lider av disse sykdommene nå 115,4 millioner på grunn av befolkningens aldring [6].

2. Gut Microbiota: En ekstraordinær hær av jagerfly for å forsvare verten

I løpet av de siste 10 årene er det observert en ekstraordinær økning i antall eksperimentelle og kliniske studier som tar sikte på å forstå interaksjonene mellom mikrober som bor i vertens tarm [6–8].

Som nevnt i linjegrafene i figur 1, som ble konstruert basert på antall artikler som ble publisert, er de indeksert på PubMed-plattformen. Den nederste grafen i figur 1 viser at tarmmikrobiotaen er 20 år gammel, dvs. som demonstrert av de få artikler som ble publisert i 2000 og antall artikler som ble publisert i 2020.

Linjen som indikerer utviklingen av papirer relatert til probiotika har en lignende helling og størrelse. Årsaken til dette økende antallet artikler på dette området kan være fordi mange etterforskere som arbeider med "omics-baserte" tilnærminger har sluttet seg til eller skapt nye muligheter innen mikrobiota [6–9]. Derfor står biomedisinsk vitenskap overfor nye muligheter og perspektiver for nye attraktive scenarier.

Basert på genetisk sekvensanalyse av prøver av mekonium og avføring [10] er den generelle oppfatningen at tarmmikrobiotaen starter hos den nyfødte under påvirkning av helseforholdene til prenatale mors helse, svangerskapsalder, leveringsmåte, type fôring , miljøkvalitet og eksponering for giftstoffer (se figur 2, det skjematiske tidsforløpet for utviklingen av tarmmikrobiotaen fra spedbarn til eldre mennesker) [10–14].

Derfor, når den passende sammensetningen var etablert, kunne det symbiotiske samfunnet betraktes som en utrolig legion på 109 til 1012 krigere sammensatt av fem hovedfyla.

Den første rollen til tarmmikrobiotaen er å beskytte verten mot patogene mikroorganismer og å nøytralisere effekten av toksiner og/eller medikamenter [12–14]. Den andre rollen er å tilveiebringe essensielle metabolitter/vitaminer, forenkle absorpsjonen av ioner og molekyler og dermed generere en ekstra energikilde for colonocytter [15].

For eksempel gir kostholdskomponenter absorbert gjennom forskjellige segmenter av den lille tarmen kortkjedede fettsyrer (SCFA) og bidrar til å redusere matinntaket, øke energiforbruket og forbedre insulinfølsomheten (se andre steder for detaljer [16,17]).

Den tredje fasen er relatert til den trofiske prosessen (vekst og differensiering) av epitelcellelinjer, som er viktige for utvikling og modning av det immunologiske systemet initiert i fosterlivet [18]. leveår (figur 2), har analysen av mikrobiotaen hos spedbarn blitt et interessant problem [14,19].

Det er viktig å understreke at utilstrekkelig mikrobiell kolonisering i denne perioden kan føre til dysbiose, som påvirker helsen i voksen alder.

Som vist i figur 2, vil morsforstyrrelser som hypertensjon, svangerskapsforgiftning, fedme og for tidlig fødsel påvirke såingen av det nyfødte barnets tarmmikrobiota. En sunn graviditet støtter utviklingen av immunsystemet til fosteret de første leveårene [13,20], noe som er viktig fordi utviklingen av immunsystemet er en nøkkelbetingelse for langsiktig overlevelse.

I denne forbindelse er det enighet om at aldringsprosessen, assosiert med DNA-skade, påvirker utviklingen og alvorlighetsgraden av ND betydelig. Selv om mekoniumet til nyfødte allerede viser en overflod av phyla og et stort mangfold av arter, er det nødvendig å etablere referanseguider for normale verdier for å generere medisinske rapporter [19].

Som illustrert i figur 2, kan sammensetningen av tarmmikrobiotaen hos nyfødte påvirkes av sekvensielle faktorer: fødselsmåte (vaginal eller keisersnitt), type ernæring (formel kontra amming) og miljøeksponering for forurensninger (f.eks. bisfenol A). ) [14,20,21] og toksiner [22,23]. I tillegg er det kjent at modning av tarmassosiert lymfoidvev (GALT) oppstår i løpet av denne fasen av livet [24].

Under spedbarnsalderen er tarmmikrobiotaen en grensesnittmediator mellom interne og eksterne faktorer siden den genetiske sekvenseringstilnærmingen viser en diversifisert sammensetning av mutualistiske bakterier og gjær [19]. Disse mikroorganismene beskytter verten og er assosiert med oppnåelse av immunhomeostase ved modenhet, som er kjent som "eubiose".

I kontrast er begrepet "dysbiose" assosiert med en ubalanse mellom beskyttende og patogene mikroorganismer, noe som gjør verten mottakelig for forskjellige inntrengere, og gir ikke-sunne metabolitter og forskjellige immunresultater [25]. Derfor er målene med denne gjennomgangen å diskutere mulige mekanismer som aldringsprosessen kan føre til ND og, i andre tilfeller, beskytte personen i mer enn ett århundre.

Nylig estimerte epidemiologiske studier at i 2050 vil verdens befolkning eldre enn 60 år øke med 100 % [26], noe som betyr at det høye antallet aldringsrelaterte nevrodegenerative og kardiometabolske sykdommer også kan vokse i samme proporsjon [27]. I mange land har mennesker i alle aldre blitt påvirket av globaliseringen og har dessverre forlatt det tusenårige "sunne kostholdet" (f.eks. kostholdspyramidene i Middelhavet og Asia; se 1. Mosebok 25:8 i Bibelen) for usunne vestlige -type diett [28–30], som anses å være en negativ faktor.

Det er godt etablert at en balansert mikrobiota er avhengig av godt kostholdsinntak (rik på fiber, grønnsaker og frukt med utskillelse av gallesyrer ledsaget av redusert inntak av L-karnitin, lipopolysakkarider (LPS) og animalsk fett). Noen bevis viser at kostholdsvanene til verten er bestemmende for oksidativt stress og betennelse.

Mer spesifikt var en lavproteindiett assosiert med høye nivåer av Bifidobacterium og Lactobacillusspecies [31]. I denne forbindelse opprettholder lave nivåer av Bacteroidetes og Clostridium SCFA-kompatible med en velformet og selektiv tarmbarriere (øker slimsekresjon med tight junction integritet), og unngår den påfølgende overvektstilstanden [32]. Interessant nok fører underernæring til en ubalanse mellom Bifidobacterium og Lactobacillus [32], noe som letter veksten av fakultative anaerober som bidrar til dysbiose [16,33].

I tillegg til kosthold anses tarmmikrobiotaen også for å være svært sårbar for aldring, forurensninger, hygiene og andre miljøfaktorer, som røyking, høyt alkoholinntak og/eller sittende liv (som illustrert i figur 2). Mikrobiotaen varierer langsom mage-tarmkanalen (små og store porsjoner) [34].

Imidlertid skjer hovedmetabolismen av mikrober i den luminale delen av tykktarmen, som validerer bruken av avføringsprøver for å analysere sammensetningen/fordelingen av mikrober gjennom mikrobiologiske, biokjemiske eller genetiske tilnærminger.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 som viktige indikatorer på tarmstabilitet. Derfor, på grunn av den store variasjonen mellom personer av ulike etnisiteter, kjønn, aldre og fysiologiske statuser, må det fortsatt etableres en mer nøyaktig indeks for en bedre analyse.

Til tross for den utfordringen, står vi for tilstedeværelsen av minst fire beskytterarter: Lactobacillus spp. (1 til 6 %) [35], Akkermansia muciniphila (1 til 5 %) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 til 12 %) [37] og Bifidobacterium spp. (1 til 6 %) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Et annet bevis er at de fleste eldre friske individer viser en andel Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. På den annen side er det ofte observert at usunn aldring kan resultere i dysbiose [40,41].

For å lukke dette problemet, er det viktig å erkjenne relevansen av morfofunksjonell integritet av epitelvegggrensen dekket av slim for å forhindre at patogener og uønskede diettavledede kjemikalier kommer inn i den systemiske sirkulasjonen.

Andre faktorer, som utilstrekkelig beskyttende mucinproduksjon, dendritisk celledysfunksjon, unormale tette koblinger (kompromitterer immunsystemet), og redusert produksjon av matavledede bioaktive forbindelser som fermenteres av tarmmikroorganismer, er også typiske fenotyper av dysbiose [42].

3. Tarm-hjerneakse: ekstraordinære fremskritt og muligheter for å forbedre behandlingen av dysbiose

Tarmmikrobiota-hjernebuerefleksen kommuniserer på en toveis måte (via det direkte autonome nervesystemet, immunologiske og nevroendokrine ruter), som er en viktig struktur i patofysiologien til nevrodegenerative lidelser som AD, epilepsi og PD, med patofysiologien som hovedsakelig forekommer når tarmmikrobiotaen er dysfunksjonell [43–45].

Den dominerende koblingen ser ut til å være gjennom vagusnerven, som er sammensatt av omtrent 80 % afferente (sensoriske) og 20 % efferente (motoriske) fibre som forbinder de viscerale organene til hjernen [44–47]. I tillegg, kjent som "krysset mellom nevroimmune interaksjoner" (se [43]), er denne nerven en viktig sensor for endringer i mikrobiotametabolitter, og overfører tarminformasjon til sentralnervesystemet [48].

Totalt sett kan dette systemet integrere kognitive og motoriske funksjoner, noe som muliggjør utløsning av en tilpasset eller utilstrekkelig respons. Nye bevis tyder på at det er en akolinerg anti-inflammatorisk vei gjennom vagale nervefibre (gjennom en vagus-vagalrefleks), som fremmer den tette forbindelsens funksjonelle integritet mellom enterocytter og derfor unngår sårbarheten til lekkende tarm fremkalt av dysbiose [43,45].

På den annen side kan input fra eksterne situasjoner med stress (f.eks. "fight or flight"-reaksjoner) som involverer den periakveduktale grå substansen [49,50], amygdala og hypothalamus hemme vagus nerveaktivitet. Dysfunksjonen til disse strukturene kan skyldes dysbiose, som kompromitterer mage-tarmkanalen, utløser gastrointestinale lidelser (f.eks. irritabel tarmsyndrom og inflammatorisk tarmsykdom) og/eller ND, som beskrevet ovenfor [45,51].

Påvirkningen av mikrobiotaen på enterisk-assosierte nevroner overskrider vagal nervedeltakelse. Vi må også fremheve den viktige rollen kombinasjonen av glukokortikoider og katekolaminer spiller i tarmhomeostase. Når det gjelder glukokortikoider, er det bevis som viser at tarmmikrobiota kan modulere det stressrelaterte hormonet kortikosteron (kortisol hos mennesker). For eksempel, Sudo et al. [52] viste at probiotisk tilskudd reduserte kortikosteron hos bakteriefrie mus.

For å bekrefte disse dataene ble hyperkortisolisme observert hos bakteriefrie gnagere [53]. Imidlertid er det fortsatt nødvendig å avklare de mulige veiene involvert i dette komplekse dobbeltveisforholdet som forbinder hjernen, tarmmikrobiotaen og binyrebarkens funksjon, som er nært beslektet [54,55]. Parallelt har flere nyere studier vist at noen bakteriearter kan produsere katekolaminer (f.eks. noradrenalin), som også bidrar til sympatisk respons [56,57].

Interessant nok viste en annen gruppe i 2020 en mulig "mikrobiotaavhengig" regulator i tarmen som kan aktivere den sympatiske banen gjennom en tarm-hjernekrets [58]. Ved å virke gjennom en komplementær mekanisme er det også kjent at tarmdysbiose kan være involvert i overaktiveringen av renin-angiotensin-systemet [59–61] og potensere målceller som uttrykker alfa/beta-reseptorer.

Derfor ser det ut til å være rimelig at det er en "ond sirkel" mellom tarmen og det autonome nervesystemet [62]. De siste årene har vi fokusert på kardiovaskulære/nyresykdommer og probiotisk tilskudd ved bruk av kefir.

Selv om flere detaljer om kefir og dens fordeler på ND vil bli diskutert i et annet avsnitt, er det viktig å vise flere direkte/indirekte sympatolytiske mekanismer observert i våre eksperimentelle undersøkelser i mus og rotter etter eksponering for gunstige bakterier (figur 3).

4. Hjerne-hjerte-nyre-sammenkoblingen: Kefirs rolle

Forholdet mellom hjernen og det kardiovaskulære systemet har vært et kontinuerlig fokus for grunnleggende og klinisk undersøkelse. På slutten av det århundret åpnet oppdagelsen av renin nye veier for det integrerende forholdet mellom hjernen og sirkulasjonssystemet.

Her besøkte vi tidligere studier som demonstrerte integrerende prikker som forbinder nervesystemet med nyrene, hjertet og blodårene [47,64,66] og diskuterer dets toveis systemiske interaksjoner (se figur 3).

Vi antar at forekomsten av samtidig autonom nervøs dysautonomi, vaskulær dysfunksjon og høyt blodtrykk er en patofysiologisk tilstand, som i kombinasjon med cerebrovaskulære lidelser kan bidra til eller forverre pågående AD og annen kronisk eller akutt relatert ND.

Denne gjennomgangen fremhever de terapeutiske virkningene til kefir på overaktiviteten til therenin-angiotensin-systemet (RAS), ubalansen i det autonome nervesystemet og svekkelsen av endoteldysfunksjonen observert i forskjellige eksperimentelle modeller for hypertensjon [9,63,64].

Etter omtrent 200 år med eksperimentell og klinisk forskning som førte til oppdagelsen av RAS, anses angiotensin II for å være en av de mest integrerende endogene stoffene i menneskekroppen [67–72]. RAS-homeostatiske virkninger leveres av nyresensorer for redusert natrium og volum, noe som fører til produksjon av renin i det venøse blodet og deretter syntetisering av angiotensin I [69–72].

Dette peptidet omdannes til det bioaktive oktapeptidet angiotensin II av et angiotensin-konverterende enzym (ACE) som fremmer hypertensive effekter [73–76]. For tiden viser en voksende mengde bevis en integrert assosiasjon mellom RAS og det autonome nervesystemet, som er viktige bidragsytere til hypertensjons etiologi (se figur 1 og 3) [50,77].

For omtrent 30 år siden viste laboratoriet vårt i den angiotensinavhengige modellen for hypertensjon (2K1C) at overvekten av det vagale systemet som kontrollerer hjerterytmen ble overskredet av sympatisk aktivitet, som også inkluderer en økning i hjerterytmen og kraften [78]. andre forskningsgrupper ble vi utfordret til å inkludere, i vårt hovedforskningsfelt, de integrerende handlingene mellom hjernen, nyrene og kardiovaskulære systemene, med sikte på å forstå etiologien til primær og sekundær hypertensjon [68,69,73,74].

Nylig ble det rapportert om forholdet mellom nevrale kontroll av blodtrykk og tarmmikrobiota. Vår gruppe og andre har dedikert de siste årene til å undersøke forholdet mellom tarmdysbiose og hypertensjon [14,41,63,64,79,80].

Dyremodeller (mus og rotter) av essensiell og renovaskulær hypertensjon ble brukt for å undersøke effektiviteten av probiotisk kefir. I modellen med spontan hypertensiv rotte (SHR) ble det vist at kronisk kefir-administrasjon (i åtte uker) forårsaket en signifikant reduksjon av hypertensjon og forbedret endotelial dysfunksjon gjennom gjenoppretting av ROS/NO-ubalanse [7].

Senere viste den samme gruppen i den samme eksperimentelle modellen at dette probiotikaet også beskytter mot effekten av en miljøforurensning [14]. I tillegg viste kefir lignende effekter som farmakologiske ACE-hemmere [7,14]. Interessant nok kan denne anti-ACE-aktiviteten [65] og den antiaterogene effekten (figur 4) [80] oppnås selv ved å bruke en løselig ikke-mikrobiell fraksjon av kefir. Monteiro og medarbeidere publiserte nylig en artikkel som demonstrerer de antihypertensive virkningene til den probiotiske kefiren [63] .

Forfatterne viste tydelig at kefir forhindrer høyt blodtrykk, gjennom nyre- og systemisk RAS-hemming, hos 2K1C hypertensivater (se figur 3). Andre bemerkelsesverdige effekter av kefir i denne eksperimentelle modellen inkluderer forbedringen av nefronstrukturen og endoteldysfunksjon, demping av de høye nivåene av ROS (plasma- og nyrevev), og den skadede arkitekturen til aortendoteloverflaten [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com