Mitokondriet: Et lovende mål for nyresykdom

Abstrakt:Mitokondriell dysfunksjon er viktig i patogenesen avulike nyresykdommerog mitokondriene fungerer potensielt som terapeutiske mål som krever ytterligere undersøkelser. Endringer imitokondriell biogenese, ubalanse mellom fusjon og fisjonsprosesser som fører tilmitokondriell fragmentering, oksidativt stress, frigjøring av cytokromc og mitokondrielt DNA som resulterer i apoptose, mitofagi og defekter ienergimetabolismeer de viktigste patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for rollen tilmitokondriell dysfunksjoninyresykdommer. For tiden er ulike strategier rettet mot mitokondriene for å forbedre nyrefunksjonen og nyrebehandlingen. Midlene som brukes i disse strategiene kan klassifiseres som biogeneseaktivatorer, fisjonshemmere, antioksidanter, mPTP-hemmere og midler som forbedrer mitofagi og kardiolipinbeskyttende legemidler. Flere glukosesenkende legemidler, som glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister (GLP-1-RA) og natrium-glukose-kotransporter-2 (SGLT-2)-hemmere er også kjent for å ha innflytelse på disse mekanismene. I denne gjennomgangen skisserer vi rollen til mitokondriell dysfunksjon i nyresykdom, de nåværende mitokondriemålrettede behandlingsalternativene som påvirker nyrene og den fremtidige rollen til mitokondrier i nyrepatologi.

Nøkkelord:mitokondriell dysfunksjon; akutt nyreskade; Kronisk nyre sykdom

KLIKK HER FOR Å FÅ HØYKVALITETSCISTANCHE FOR BESKYTTELSE AV NYRE

1. Introduksjon

Akutt nyreskade (AKI) erplutselig tap av nyrefunksjonmed en økning i kreatinin og blod urea nitrogen (BUN) som oppstår i løpet av noen timer eller noen dager [1]. I tillegg til nyrene kan AKI også påvirke andre organsystemer negativt, inkludert hjernen, hjertet og lungene, og forårsake betydelig sykelighet [2]. Kronisk nyresykdom (CKD) er definert av forstyrrelser i nyrestruktur eller funksjon som varer over lang tid (dvs. tre måneder eller lenger) [3]. Årsakene til CKD inkluderer diabetes, hypertensjon, glomerulonefritt, kronisk tubulointerstitiell nefritis, arvelige eller cystiske sykdommer, hjertesykdommer og hjerneslag [4,5]. AKI og CKD er nært knyttet sammen ved at AKI er en viktig bidragsyter til utvikling av CKD og CKD disponerer pasienter for AKI [3]. Begge tilstandene representerer et globalt folkehelseproblem, og derfor er en bedre forståelse av de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for AKI og CKD nødvendig for å forbedre våre terapeutiske strategier og utvikle nye midler for disse sykdommene.

Nyren har det nest høyeste nivået av mitokondrier og oksygenbruk etter hjertet og er dermed et av de mest energikrevende organene i menneskekroppen [3,6]. Mitokondrier er intracellulære organeller som er avgjørende for generering av adenosintrifosfat (ATP), regulering av ulike katabolske og anabole prosesser, vedlikehold av intracellulært kalsium, redokshomeostase og produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), termogenese og regulering av spredning og iboende apoptotiske veier [3,7]. Derfor er riktig vedlikehold av mitokondrier avgjørende for normal cellefunksjon.

Mitokondriell dysfunksjon har en viktig rolle i patogenesen av forskjellige nyresykdommer, og mitokondriene fungerer potensielt som terapeutiske mål som krever ytterligere undersøkelser. Endringer i mitokondriell biogenese, ubalanse mellom fusjons- og fisjonsprosesser som fører til mitokondriell fragmentering, oksidativt stress, frigjøring av cytokrom c og mitokondriell DNA som resulterer i apoptose, mitofagi og defekter i energimetabolismen er de primære forskningsområdene angående rollen til mitokondriell dysfunksjon i nyresykdommer [3,7]. Flere midler som retter seg mot forskjellige mitokondrielle prosesser har nylig dukket opp som potensielle terapeutiske tilnærminger innen nyrepatologi. I henhold til deres mekanismer kan disse forbindelsene klassifiseres som biogenese-aktivatorer, fisjonshemmere, antioksidanter, mitokondrielle permeabilitetsovergangspore (mPTP)-hemmere, samt midler som forbedrer mitofagi og legemidler som beskytter kardiolipin [3,7]. I tillegg flere glukosesenkende legemidler som natrium-glukose co-transporter-2 (SGLT-2) ​​hemmere og glukagonlignende peptid-1 reseptoragonister (GLP-1-RA ) har vist seg å virke på disse mitokondrielle prosessene [8].

I denne gjennomgangen avgrenser vi rollen til mitokondriene i nyresykdom. Vi forklarer innledningsvis de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for mitokondriell dysfunksjon ved nyresykdom. Vi diskuterer deretter de potensielle terapeutiske tilnærmingene som retter seg mot ulike mitokondrielle prosesser for å bevare og gjenopprette mitokondriefunksjonen samt forbedre behandlingen av pasienter med nyresykdommer, mens vi fremhever de nåværende kliniske studiene som undersøker disse mitokondriemålrettede terapiene. I tillegg forklarer vi den nye utviklingen innen mitokondriell medisin.

2. Mitokondrier som en nøkkelregulator for nyresykdom: det patofysiologiske grunnlaget

Mitokondriell dysfunksjon har nylig blitt knyttet til patofysiologien til ulike former for nyresykdommer og gir potensielt en alternativ tilnærming til behandling av nyrepatologi. Endringer i mitokondriell biogenese, ubalanser mellom fusjons- og fisjonsprosesser som fører til mitokondriell fragmentering, oksidativt stress, frigjøring av cytokrom c og mitokondriell DNA som resulterer i apoptose, mitofagi og defekter i energimetabolismen er hovedfokusene for forskning angående rollen til mitokondriell dysfunksjon i nyresykdommer. Det er viktig at strukturell og funksjonell mitokondriell dysfunksjon oppstår betydelig tidligere enn noen påvisbar nyredysfunksjon, som vist ved påvisning av mitokondrielle ultrastrukturdefekter 3 timer etter injeksjonen av glyserol som vedvarer i opptil 144 timer i glyserolinduserte AKI-musemodeller [9,10] . I tillegg har mitokondriell beskyttelse gjennom ulike mekanismer vist seg å være beskyttende mot AKI hvis administrert før utbruddet av nyreskade eller beskyttende mot CKD-overgang hvis administrert etter nyreskade [11–13]. Derfor er verdsettelsen av mitokondriell dynamikk av største betydning for bedre forståelse, forebygging og behandling av nyresykdommer (figur 1).

2.1. Endringer av mitokondriell biogenese

Peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma-koaktivator 1-alfa (PGC-1), en avgjørende mediator for mitokondriell metabolisme og biogenese, har vært implisert i patofysiologien til AKI og CKD. PGC-1 kommer hovedsakelig til uttrykk i nyrebarken og ved den kortikomedullære junction, områder av nyrene med høyest metabolsk etterspørsel og cellulær respirasjon [14]. PGC-1 er direkte involvert i reguleringen av flere transkripsjonsfaktorer som deltar i mitokondriell biogenese og metabolisme, inkludert peroksisomproliferatoraktivert reseptor- (PPAR ), steroidhormonreseptor ERR1, transkripsjonsrepressorprotein YY1, nukleær faktor erytroid { {10}}relatert faktor 2 (NRF2), og nukleær respirasjonsfaktor 1 (NRF1) [15]. PGC-1 har blitt implisert i patofysiologien til AKI, AKI-til-CKD-overgang og CKD gjennom dens effekter på oksidativ fosforylering, fettsyre-betaoksidasjon og mitokondriell biogenese [16].

Figur 1. De patofysiologiske veier i mitokondriell dysfunksjon ved nyresykdommer, inkludert unormal mitokondriell biogenese, fusjon-fissjonsubalanse, mitokondriell DNA (mtDNA) som fungerer som skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs), utfoldet proteinrespons, oksidativt stress og unormal mitofagi. PTEN, indusert kinase 1; mtDNA, mitokondrielt DNA; SOD-superoksiddismutase; GSH, glutation; SRT1, sirtuin 1; PGC-la, peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma-koaktivator 1 alfa; PPAR-a, peroksisomproliferatoraktivert reseptor alfaERRl, østrogenrelatert reseptor 1; NRE, nukleær respirasjonsfaktor; MFN, mitofusin; OPAl, proteinoptisk atrofi 1; DRP1, dynamin-relatert protein 1; UPR, utfoldet proteinrespons; DAMP, skadeassosierte molekylære mønstre; cGAS, syklisk GMP-AMP-syntase; ROS, reaktive oksygenarter; Cytoc, cytokrom c; og TRAP1, tumornekrosefaktorreseptorassosiert protein 1. Oppoverpekende piler indikerer "økning". nedoverpiler indikerer "reduksjon".

2.1.1. PGC-1 og AKI

Mitokondriell dysfunksjon er nesten universelt oppdaget i innstillingen av AKI, mens oksygenering av vev ikke ser ut til å være endret i slike tilfeller [14]. Mitokondriell hevelse er et vanlig og tidlig trekk ved nyreiskemi, mens de fleste former for AKI, inkludert toksiske, inflammatoriske og iskemiske typer har vært assosiert med kortikal triglyseridakkumulering som til slutt kan bli peroksidasjon [17–19]. De vanligste funksjonene inkluderer redusert fusjon og økt fragmentering av mitokondriene, økt frigjøring av cytokrom C og ROS og forverring av apoptose, nedsatt produksjon av elektrontransportkjedeproteiner, nedsatt depolarisering av mitokondriell indre membran og nedgang i mitokondriell nikotinamidadenin. (NAD+) nivåer [20–23]. Slike endringer i mitokondriell dynamikk kan forhindres eller reduseres ved aktivering av sirtuin 1 (SIRT1) eller undertrykkelse av fisjonsmediator dynamin-relatert protein 1 (DRP1) som vist av en studie utført på murine modeller av cisplatin-indusert AKI, hvor adenosin monofosfataktivert proteinkinase (AMPK)-agonist 5-aminoimidazol4-karboksamid-1- -D-ribofuranosid (AICAR), eller antioksidantmidlet ALCAR, har gjenopprettet både SIRT3-ekspresjon og nyrefunksjon [21, 24]. I tillegg opplevde SIRT3-knockout-murinemodeller mer alvorlige former for AKI når de ble gitt cisplatin [21].

PGC-1-ekspresjon har vist seg å være redusert i setting av AKI sammen med dets nedstrømsmolekyler, som bevist av studier utført på septiske musemodeller, som viser en direkte korrelasjon mellom ekspresjonsnivåene og graden av fornærmelse som er reversert ved løsningen av fornærmelse [14]. Studier har dessuten vist at PGC-1 knockout musemodeller er mer mottakelige for AKI av ulike årsaker, mens renal tubuli-spesifikk overekspresjon av PGC-1 har vært knyttet til AKI-resistens, spesielt i tilfeller av cisplatinindusert AKI og iskemi-reperfusjonsskade [25–27]. Tilsvarende har oppstrøms aktivatorer av PGC-1 inkludert AICAR, som er et lite aktivatormolekyl av AMPK, og resveratrol, som er en aktivator av sirtuin, redusert alvorlighetsgraden av AKI [28–30]. Nivåer av slike aktivatorer av PGC-1 er også redusert i AKI som forventet [31,32].

2.1.2. PGC-1 og glomerulære sykdommer

Reguleringen av PGC-1 har blitt mye undersøkt i pasienter og dyremodeller av glomerulære sykdommer, spesielt diabetisk nyresykdom. Nyrebarkprøver fra pasienter med diabetisk nyresykdom viser redusert ekspresjon av PGC-1 som kan tilskrives nedregulering av PGC-1-regulatorer, som sirtuiner og FOXO1 [33–35]. RNA-sekvenseringsstudier viste at gjennom ekspresjonen av et langt ikke-kodende RNA, referert til som taurin-oppregulert gen 1 (Tug1), ble en oppstrøms aktivator av PGC-1 redusert i diabetiske glomeruli og podocytter mens podocyttspesifikk overekspresjon av Tug1 resulterte i forbedrede histologiske endringer som respons på hyperglykemi [36]. En annen mediator av PGC-1 ved diabetisk nyresykdom er PKM2, et enzym som katalyserer det siste trinnet i glykolyse, som er nedregulert hos slike pasienter mens podocyttspesifikke PKM2-knockout-dyremodeller viste verre histopatologiske egenskaper [ 37].

Ettersom aktivering av PGC-1 nedstrøms veier resulterer i en reduksjon i proteinuri gjennom økt ekspresjon av nefrin og synaptopodin, har den potensielle rollen til PGC- 1 blitt undersøkt i musemodeller med nefrotisk syndrom [38,39]. Dessuten har PGC-1 vært implisert i patofysiologien til nyrefibrose gjennom forskjellige veier [40–42]. Imidlertid er det et klart behov for fremtidige studier for en bedre forståelse av den eksakte underliggende patofysiologien

2.2. Mitokondriell fusjon-fisjonsubalanse

Mitokondriell fragmentering via ubalansen mellom fusjons- og fisjonsprosessene er en nøkkelhendelse i patofysiologien til AKI, AKI-til-CKD-overgang og CKD. Mitokondriell fisjon har en rolle under celledeling og apoptose mens mitokondriell fusjon er involvert i optimalisering av mitokondriell funksjon og reduksjon i organell stress [43]. Mitokondriell fisjon initieres ved rekruttering av DPP-1 til den ytre mitokondrielle membranen via dens reseptorer, mitokondriell fisjonsfaktor (MFF), mitokondriell dynamikkprotein MID49 og/eller MID51 ved mitokondrie-endoplasmatisk retikulumovergang, etterfulgt av oligomeriseringen av DPP-1 for å danne en ringlignende struktur for å trekke seg sammen og lette fisjonen sammen med dynamin-2 [44–46]. På den annen side involverer mitokondriell fusjon fusjon av ytre membraner tilrettelagt av mitofusin-1 og 2 (MFN-1/2) og fusjon av indre membraner mediert av OPA1 [47].

Proteinet DPP-1, som er involvert i fisjon av mitokondrier, er oppregulert mens to proteiner, nemlig MFN og OPA1, som er involvert i mitokondriell fusjon, nedreguleres ved nyresykdommer [11,48]. I tillegg resulterer oligomeriseringen av Bax og Bak etterfulgt av interaksjonen med mitokondriell ytre membran i økt mitokondriell ytre membranpermeabilitet og frigjøring av pro-apoptotiske faktorer, som cytokrom c [49–51]. Farmakologiske eller genetiske modifikasjoner som forhindrer mitokondriell fragmentering har vist seg å være reno-beskyttende i dyremodeller av AKI som respons på iskemi-reperfusjon eller nefrotoksiske midler [12,52–54]. Tilsvarende har mitokondriell fragmentering blitt rapportert å være en potensiell markør for vurdering av sykdomsprogresjon ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom i dyremodeller [55].

2.3. Mitokondrielt DNA som DAMPs

Mitokondriell DNA (mtDNA) frigitt som et resultat av mitokondriell fragmentering fungerer som et skadeassosiert molekylært mønster (DAMPs) molekyl og fører til aktivering av medfødte og adaptive immunresponser og infiltrasjon av vev via inflammatoriske celler [56]. mtDNA fører til aktivering av syklisk guanosinmonofosfat-adenosinmonofosfat (GMP-AMP) syntase (cGAS)-stimulator av interferon-gener (STING)-vei som forårsaker en utfoldet proteinrespons [33,57,58]. Denne responsen resulterer i aktivering av mPTP som fører til apoptose og frigjøring av interferon-gamma, noe som resulterer i infiltrasjon av vev via pro-inflammatoriske makrofager [56].

I tillegg er mtDNA svært sårbar for oksidativt stress, hovedsakelig på grunn av mangelen på histonbeskyttelse og nær beliggenhet til ROS-produksjon. Mitofagi og autofagi er dominerende veier for mtDNA-nedbrytning, selv om de ikke er de eneste veiene [59]. Oksidert mtDNA har vist seg å være skadet i dyremodeller med iskemi-reperfusjonsskader kort tid etter reperfusjon, sepsis-indusert AKI og cisplatin-indusert AKI, noe som er tydelig fra de forhøyede nivåene av 8-hydroksy-2- deoksy-guanosin som en markør for oksidativ DNA-skade [60–63].

2.4. Mitofagi

Mitofagi er en selektiv autofagiprosess der akkumulerte dysfunksjonelle mitokondrier fjernes. Det første signalet er tap av mitokondriell indre membranpotensial [64]. Etter mitokondriell skade rekrutteres serin/treonin-proteinkinase PINK1, som konstitutivt blir importert inn i mitokondriematrisen, i den ytre mitokondrielle membranen. Akkumulert PINK1 rekrutterer parkinmolekyler ved den ytre mitokondriemembranen og fremmer dens E3-ligaseaktivitet gjennom fosforylering, noe som resulterer i bygging av poly-ubiquitinkjeder på den ytre membranen som fungerer som et potensielt bindingssted for proteiner involvert i autofagi/mitofagiprosessen [65, 66].

Effektene av iskemi-reperfusjonsskader på musemodeller, der 30 minutter med bilateral nyreiskemi følges av 24 timer med reperfusjon, har vært kontroversielle. Selv om en studie avslørte at en slik skade resulterer i en økning i autofagi-prosessen preget av antall oppslukte mitokondrier ved autofagosomer og mengden degraderte mitokondrielle proteiner på renale proksimale tubulære celler, viste en annen studie motstridende resultater som hevder en reduksjon i autofagi og mitofagi [67–69]. Oppreguleringen av mitofagi er påvist i dyremodeller av nefrotoksisk middel-indusert eller sepsis-indusert AKI [70,71]. Parkin-knockout musemodeller viser dårligere histopatologiske og kliniske utfall etter eksponering for cisplatin eller kontrastmiddel eller sepsis [72].

Rollen til mitofagi ved CKD har også blitt evaluert i flere studier. Reduksjoner i autofagisk vesikkeldannelse sammen med nedregulering av PINK1 og parkinekspresjon har blitt demonstrert i diabetiske nyresykdomsmodeller på musepersoner [73,74]. Ekspresjon av et annet molekyl, nemlig optineurin, som induserer mitofagi og derfor fører til reduksjoner i dannelsen av ROS og pro-inflammatoriske responser, reduseres hos pasienter med diabetisk nyresykdom som vist fra biopsiprøver [75]. På samme måte har svekkelse av mitofagi blitt illustrert i podocytter når de ble eksponert for et miljø med høyt glukose eller i prøvene fra musemodeller av streptozotocin-indusert diabetisk nyresykdom [76,77]. Dessuten har defekt mitofagi også vært implisert i patofysiologien til ikke-diabetisk kronisk nyresykdom [78,79].

Selv om mitofagi har blitt oppfattet som en beskyttende mekanisme ved fjerning av defekte mitokondrier uten frigjøring av pro-apoptotiske eller pro-inflammatoriske molekyler inkludert cytokrom c eller mtDNA, kan den bli dysfunksjonell ettersom nyresykdommen utvikler seg.

2.5. Oksidativt stress og antioksidantforsvar

Viktige antioksidantenzymer inkluderer superoksiddismutase (SOD), katalase, peroksiredoksin og glutationperoksidase [80]. Antioksidantenzymer nedreguleres og hemmes som respons på iskemi-reperfusjonsskade, som vist av en musemodell av nyrefibrose, mens tilskudd med SOD-mimetiske midler fra dag 2 til 14 resulterer i en reduksjon i nyrefibrose [81]. Lignende funn av en reduksjon i nyrefibrose er vist i dyremodeller av cisplatin-indusert AKI via SOD-mimetiske midler [82]. I tillegg fører overdreven dannelse av ROS og defekte antioksidantmekanismer også til strukturell skade på mitokondrielle proteiner og membraner som forårsaker frigjøring av mitokondrielt innhold til cytosol eller ytterligere forringelse av antioksidantenzymer. Et annet antioksidantenzym, referert til som katalase og lokalisert i peroksisomer, har vist seg å være redusert i AKI-modeller via en reduksjon i antall og funksjon av peroksisomer, og det kan være reversibelt via administrering av proksimal tubulusspesifikk overekspresjon av NAD -avhengig protein deacetylase SIRT1 [83,84]. Videre er kardiolipin lokalisert ved den indre mitokondriemembranen, og forhindrer frigjøring av cytokrom c i cytosolen som peroksideres og blir dysfunksjonell som respons på oksidativt stress [85]. Et molekyl som selektivt binder seg til kardiolipin og forhindrer dets peroksidasjon, nemlig Szeto-schiller peptid 31 (SS-31), har vist seg å beskytte mot ulike typer AKI og AKI-til-CKD-overgang [86 ,87].

I tillegg til deres destruktive roller, har ROS dannet i mitokondriene potensial til å regulere flere signalveier, inkludert aktivering av NLRP3- inflammasomvei. Dette fører til en inflammatorisk respons, inkludert frigjøring av cytokiner og rekruttering av pro-inflammatoriske immunceller til vevet, den hypoksi-induserbare faktor 1 (HIF1) som fører til angiogenese, og den transformerende vekstfaktor- (TGF)-veien som fører til vev. fibrose [88–90].

2.6. Utfoldet proteinrespons

Mitokondrielle proteiner er kodet av både kjernefysisk og mitokondrielt DNA, og slike proteiner er utsatt for degenerering hovedsakelig på grunn av oksidativt stress. I likhet med det cytosoliske proteinreguleringssystemet er det mitokondrielle proteinkontrollsystemet avhengig av chaperoneproteinene som er involvert i proteinfoldingen og proteaser som fjerner uønskede proteiner [91]. Mutasjoner i TRAP1-genet som koder for et mitokondrielt chaperoneprotein, som er sterkt uttrykt i proksimale tubuli og den tykke stigende delen av Henle, er implisert i patofysiologien til ulike medfødte abnormiteter i nyrer og urinveier, slik som VACTERL-foreningen [92] . I tillegg har endringer i uttrykket av TRAP1 blitt rapportert i dyremodeller av AKI [93,94]. Studiene som undersøker rollen til mitokondrielle utfoldede proteinresponser i patofysiologien til nyrelidelser er imidlertid for tidlige og behovet for fremtidige studier er klart.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop