SuPAR: En inflammatorisk mediator for nyrer Ⅱ

suPAR kobler akutt nyreskade til kronisk nyresykdom

Kronisk nyre sykdom

Glomerulær sykdomer ofte preget av podocyttdysfunksjon, skade eller tap, som igjen tilskrives mange faktorer [45]. Sirkulerende systemiske faktorer, intraglomerulære mediatorer, mediatorer i selve podocytten, eller en kombinasjon av alle disse kan påtvinge strukturelle endringer på podocyttens FPer [46]. Ved langvarig ogkontinuerlig skadeslik som i FSGS, fører podocyttapet sykdomsprogresjon og forverring tilkronisk nyresykdom(CKD) og til sluttnyresykdom i sluttstadiet. Selv om podocytt-gendefekter er en kjent årsak til noen FSGS hos mennesker [47], har forekomsten av FSGS selv i fravær av gendefekter eller tilbakefall av proteinuri innen timer eller dager etter nyretransplantasjon fått forskerne til å tro involveringen av visse årsaksforhold. sirkulerende faktor, som populært ble kjent som "FSGS permeabilitetsfaktor." Denne troen ble ytterligere styrket av bevis som demonstrerte tilbakefall av FSGS etter transplantasjon [48]. Spesielt viste en viktig studie ledet av Dr. Savin at sera fra FSGS-pasienter kunne forårsake proteinuri hos rotter [49]. Den foreslåtte sirkulasjonsfaktoren ble forventet å være mindre i størrelse enn albumin og kunne fjernes ved plasmaferese [50] eller immunadsorpsjon [51]. Et annet støttende bevis som ga ytterligere troverdighet til "permeabilitetsfaktor"-teorien var kasusrapporten om forbigående nefrotisk syndrom hos en nyfødt hvis mor hadde FSGS, noe som indikerer overførbarheten til den glomerulære permeabilitetsfaktoren [52]. I 2011 identifiserte vi suPAR som en kausativ permeabilitetsfaktor [16]. Våre studier viser at ved proteinuriske nyresykdommer, spesielt ved primær og tilbakevendende FSGS, er suPAR-konsentrasjoner i plasma forhøyet; en økning av sirkulerende suPAR-nivåer forårsaker FSGS-lignende sykdom i musemodeller [16]. Benmargsavledede umodne myeloide celler ble funnet å være en hovedcellulær kilde til sirkulerende suPAR som bidrar til proteinurisk nyresykdom [53]. En fersk studie dokumenterer aktiverte nøytrofiler som en kilde til sirkulerende suPAR under systemisk betennelse [54]. Spesielt har suPAR også vist seg å samhandle med andre molekyler for å synergisk indusere podocyttskade og mediere progresjon til CKD i forskjellige sykdomsinnstillinger. For eksempel økte CD40-autoantistoffer suPAR-medierte effekter i FSGS [55]; og nivåer av sur sfingomyelinase-lignende fosfodiesterase 3b modulerte effekten av suPAR ved diabetisk nefropati (DN) [56]. Forhøyede suPAR-nivåer har også vært assosiert med DN i andre studier [57]. Når det er sagt, er det bemerkelsesverdig å nevne at selv om mange elegante studier viser den kausative rollen for suPAR i forekomsten av FSGS, har det vært kontroverser rundt dette problemet, da noen kliniske rapporter ikke kunne fastslå sammenhengen mellom de sirkulerende suPAR-nivåene og FSGS [ 58–64]. For eksempel, en fersk studie av Sun et al. [65] rapporterte at plasma- og urin-suPAR-nivåene ikke korrelerte med noen av deres kliniske og patologiske parametere som albumin, serumkreatinin, eGFR, totalt urinprotein, C-reaktivt protein (CRP) og glomerulær global sklerose eller segmentell sklerose.

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR NYRESYKDOM

Det er klart at mekanismene som ligger til grunn for involveringen av suPAR i hver nyresykdomsenhet trenger ytterligere undersøkelser. Spørsmålet om de sirkulerende suPAR-nivåene og nyrefunksjonen har imidlertid ført til en rekke studier som vurderer suPAR som en biomarkør for nyresykdom. For å evaluere nytten av suPAR som en potensiell biomarkør forCKD, undersøkte vi forholdet mellom baseline suPAR-nivåer og nedgang i eGFR over tid i en stor og heterogen kohortstudie av pasienter med brystsmerter [66]. Vi fant at deltakere som var i de to høyere kvartilene av suPAR-nivåer (Større enn eller lik 3040 pg/ml) hadde en signifikant større nedgang i eGFR sammenlignet med de i de to nedre kvartilene (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the eGFR-nedgang, ble forekomsten av CKD funnet å være 7 % etter 1 år og 41 % etter 5 år hos deltakere med et suPAR-nivå på større enn eller lik 3040 ng/ml (tredje og fjerde kvartil), sammenlignet med 1 % og 12 %, henholdsvis blant deltakere med et suPAR-nivå på<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Akutt nyresykdom

Akutt nyreskade(AKI) er preget av en brå eller rask nedgang i nyrefunksjonen, som omfatter både strukturell skade og dysregulering av utskillelsesfunksjoner, men uten en eneste distinkt patofysiologi som med CKD. Hayek et al. [26] viste nylig at suPAR var assosiert med AKI på tvers av tre kohorter i ulike kliniske sammenhenger (pasienter som ble eksponert for intraarterielt kontrastmateriale for koronar angiografi, som gjennomgikk hjertekirurgi, eller som var kritisk syke og innlagt på intensivavdelingen). Mekanistisk sensibiliserer suPAR nyrenes proksimale tubuli for skade gjennom modulering av cellulær bioenergetikk og økt oksidativt stress, noe som tyder på en kausativ rolle for suPAR i AKI også [26]. En lignende sammenheng mellom utvikling av AKI- og suPAR-nivåer ble dokumentert hos hjertekirurgiske pasienter av Mossanen et al. [74]. I andre uavhengige studier har suPAR blitt foreslått å være en bedre markør for infeksjon enn CRP hos kritisk syke pasienter med AKI stadium 2/3 [75], eller en anvendelig markør for å forutsi AKI blant eldre pasienter (Større enn eller lik 65 år) ) på akuttmottaket. Spesielt foreslår en nylig studie suPAR sammen med nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin, et protein som produseres i nyrene etter iskemisk eller nefrotoksisk skade, som en biomarkør for tidlig påvisning av AKI [72, 76, 77]. Resultatene totalt viste at suPAR og nøytrofil gelatinase-assosierte lipokalinnivåer var uavhengig assosiert med hendelse AKI og dens alvorlighetsgrad, men kombinasjonen deres ga forbedret diskriminerende kraft for risikobestemmelse av AKI [78].

suPAR spår

AKI og sykdomsgrad hos COVID-19-pasienter

COVID-19, forårsaket av SARS-CoV-2, har utviklet seg til en global pandemi, som har ødelagt millioner av liv og skadet økonomien. Sykdommen kan utvikle seg uforutsigbart med pasienter som plutselig forverres til multiorgansvikt inkludert alvorlig respirasjonssvikt, AKI og død [79]. Dermed er identifisering av biomarkører for sykdomsprogresjon og rettidig start av målrettede terapier av største betydning [80]. Forståelse av viral fysiologi og vertsrespons har avdekket en rekke potensielle biomarkører som brukes som indikatorer på enten patologiske prosesser eller farmakologiske responser på den terapeutiske intervensjonen. Eksempler inkluderer hematologisk (nøytrofil-til-lymfocytt-forhold, nøytrofil-til-monocytt-forhold, lymfopeni, nøytrofil ia), inflammatorisk (cytokiner: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 og TNF; kjemokiner, vekstfaktorer, CRP, prokalsitonin, laktatdehydrogenase), koagulasjon (D-dimer, fibrinogen) , fibrinnedbrytningsprodukter), og biokjemiske (aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, bilirubin, albumin, ferritin, muskelkreatininkinase, myoglobin, hjertetroponin, natriuretisk peptid i hjernen) [81-89]. Men siden pandemien utvikler seg med fremveksten av nye stammer som resulterer i varierende alvorlighetsgrad og symptomer på sykdommen, kan oppdagelse av «de beste» biomarkørene for COVID-19 ikke bare gi overbevisende, men også objektiv informasjon til klinikerne i (en ) forutsi alvorlighetsgrad og progresjon av sykdommen, (b) overvåking og anerkjennelse av komplikasjoner, (c) behandling og disponering av pasienter, (d) identifikasjon og klassifisering av høyrisiko-kohorter, (e) forutsi og forbedre prognosen, og (f) rasjonalisere terapiene og vurdere den påfølgende responsen.

suPAR har vist seg å være dramatisk forhøyet hos pasienter med alvorlig COVID-19 [90] og skiller seg ut som en prediktor for generell sykdomsgrad og utfall [91–94] inkludert alvorlig respirasjonssvikt [95] og AKI [96] . Hos SARS-CoV-2-infiserte individer med lave nivåer av su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ml var assosiert med en signifikant økt risiko [97]. Nylig rapporterte en studie evnen til suPAR til å uavhengig forutsi alvorlighetsgraden av COVID-19 sykdom, lengden på sykehusopphold sammen med behovet for supplerende oksygenbehandling for disse pasientene [98]. Disse studiene viser at suPAR kan fungere som en "krystallkule" for å forutsi vertens respons på COVID-19-infeksjon. En annen spesielt interessant studie kalt suPAR-veiledet Anakinra-behandling for validering av risiko og tidlig behandling av alvorlig respirasjonssvikt av COVID-19 (SAVE-MORE) var en fase 3, dobbeltblind randomisert kontrollert studie som evaluerte effekten og sikkerhet ved tidlig oppstart av Anakinra-behandling (en IL-1/hemmer) hos sykehusinnlagte pasienter med moderat eller alvorlig covid-19. Denne studien evaluerte en ny tilnærming for håndtering av COVID-19, som var avhengig av tidlig identifisering av pasienter med risiko for ugunstige utfall ved å bruke suPAR som parameter [99]. Til sammen indikerer alle disse studiene implikasjonen av suPAR i covid{14}}påført infeksjon. Men er suPAR bare en biomarkør eller en årsaksfaktor venter videre studier. For eksempel, siden vi vet at su PAR kan induseres som et resultat av immuncelleaktivering, ville heve suPAR og deretter utløse ytterligere organskade? Ville et forhøyet baseline-suPAR-nivå forenkle eller forverre SARS-CoV-2-virusindusert infeksjon? Ville suPAR og andre cytokiner i stedet for SARS-CoV-2-viruset i seg selv være årsaken til ekstrapulmonal organskade?

suPAR og dens implikasjoner i transplantasjon

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30 %, noe som er nesten dobbelt så raskt som hos pasienter med suPAR Mindre enn eller lik 6212 pg/ml [100]. Interessant nok i en annen studie med FSGS-pasienter etter transplantasjon, har reduksjon i suPAR-nivåene blitt identifisert som en biomarkør for å måle suksessen og resultatet av terapeutisk plasmautveksling (TPE) i kombinasjon med rituximab. TPE forårsaket en signifikant reduksjon i serum-suPAR-nivåer med en samtidig reduksjon i proteinuri og suPAR-indusert podocytt v 3-integrinaktivitet. Tatt i betraktning analyserte variabler inkludert eGFR, baseline serum kreatinin, alder ved diagnose og transplantasjon, og TPE kurstall, spesielt, skilte bare en reduksjon i suPAR seg ut som den sterkeste prediktoren for proteinuri og respons på terapi [101]. Avviket ble imidlertid rapportert i en pilotstudie der høye suPAR-nivåer ikke var indikasjon på alvorlighetsgrad hos pasienter med nyretransplantasjoner og smittsomme komplikasjoner [102]. Tilsvarende viste en annen studie en signifikant reduksjon av suPAR-nivåer etter transplantasjon, men ingen korrelasjon mellom suPAR-nivåer og transplantert graftfunksjon kunne bekreftes eller etableres [103]. Derfor kan det å vurdere forvirrende faktorer som demografisk variasjon i studiekohorten, liten prøvestørrelse når du arbeider med mennesker og forskjellige deteksjonsmetoder for å vurdere suPAR-nivåer, spesielt ELISA-baserte analyser versus proteomiske analyser, føre til motstridende resultater [104]. Den økende betydningen for suPAR hos nyretransplanterte pasienter har nettopp blitt demonstrert nok en gang. Morath et al. [105] viste at suPAR-nivåer hos 1023 nyretransplanterte pasienter (målt ved transplantasjon eller 1 år etter) spådde hjertedød.

Modulering av suPAR-nivåer og dens funksjon er en terapeutisk tilnærming

Oppdaget for mer enn tre tiår siden, har den pleiotropiske uPAR blitt godt etablert som et lovende og allsidig molekylært mål for behandling av inflammatoriske sykdommer og flere maligniteter [106]. Robust uttrykk av uPAR i mange humane kreftvev versus sparsomt uttrykk i deres sunne og rolige kolleger gjør uPAR som et attraktivt mål for kreftterapi [9]. For å svekke og utrydde uPAR-uttrykkende celler selektivt, har tilnærminger utviklet til dags dato fokusert på å nøytralisere uPAR-funksjonen, først og fremst ved å forstyrre dets genuttrykk ved å bruke antisense RNA eller oligonukleotider [107, 108] eller interaksjon med liganden uPA [109]. En av de første utfordringene forskerne møtte med å utvikle terapeutiske midler som retter seg mot bindingen av uPA til uPAR, var den strenge artsspesifisiteten til uPA-uPAR-interaksjonen [110]. Muse-uPA ville binde seg veldig dårlig til huPAR og omvendt, noe som utgjorde en stor hindring for å teste effekten av eventuelle antagonister i muse-xenograft-tumormodeller. Men da uPAR senere ble funnet å interagere med mange forskjellige ligander i tillegg til uPA, ble opphevelse av uPA-uPAR-interaksjonen oppnådd ved å bruke anti-uPAR monoklonale antistoffer [111, 112], uPA-avledede peptider som UPARANT [113–115 ] eller små molekyler [116, 117], og det aminoterminale fragmentet av uPA (som inneholder det reseptorbindende domenet) med grei til moderat suksess i å bekjempe kreft [118].

I sammenheng mednyresykdom, har den terapeutiske implikasjonen av suPAR-modulering allerede kommet frem i lyset. Mange studier fra oss og andre har vist den oppmuntrende effekten av funksjonell blokkering av suPAR av uPAR-antistoffer i forskjellige dyremodeller for nyresykdom. For eksempel viste vi at administrering av blokkerende antistoffer kunne lindre suPAR-forårsaket nyreskade hos mus [16]. Dal Monte et al. [119] rapporterte den terapeutiske effekten av lite peptid uPARANT i STZ-indusert DN hos rotter. Mer nylig demonstrerte vår gruppe at forbehandling med et uPAR monoklonalt antistoff svekket kontrastindusert nyreskade hos suPAR-overuttrykkende mus [26]. Klinisk har effekten av å modulere sirkulerende suPAR-nivåer blitt vist hos pasienter som får plasmaferese og/eller immunadsorpsjonsbehandling, noe som gjør det til en effektiv terapi for noen transplanterte FSGS-pasienter [16, 91, 112, 113]. Et nært forestående forsøk fra Miltenyi Biotec med uPAR-antistoffbelagte kolonner virker lovende. I innstillingene der immunoadsorpsjon eller plasmaferese brukes, bør en suPAR-antistoffbelagt kolonne fjerne overflødig suPAR fra plasma og gi mange fordeler fremfor generell immunadsorpsjon eller plasmaferese. Et injiserbart su PAR-nøytraliserende antistoff vil være enda mer å foretrekke, spesielt for et bredere spekter av pasienter uten behov for plasmaferese eller immunadsorpsjon

Siden uPAR/suPAR signaliserer gjennom podocytt v 3-integrin og dermed medierer nedstrøms cellulær skade ved glomerulær nyresykdom, kan modulerende v 3-integrinaktivitet muligens representere en annen terapeutisk vei [14, 15]. Mens mangel på effekt og/eller bivirkninger observert med småmolekylære og/eller antistoffhemmere av v-integriner, inkludert MK-0429, cilengitide (EMD121974) og vitamin (LM609), har forhindret dem for potensiell bruk ved kreft behandling har forskere ikke gitt opp å teste integrinhemmere ved nyresykdom. I tråd med dette har Janssen/Vascular Therapeutics i 2017 også utviklet et antistoff, VPI-2690B som blokkerer v 3-signalering med det formål å behandle DN [120], men resultatene er ikke avslørt.

Avslutningsvis har vi vært vitne til veldig spennende fremskritt i vår forståelse av suPARs mangefasetterte roller i nyresykdom, selv om det fortsatt er åpne spørsmål. Videre vil suPAR-studier ikke bare kaste mer lys over dens rolle i nyresykdom, men også bringe til suPAR-modifiserende terapi som kan vise seg å være verdifull for mange pasienter som lider av nyresykdom.

Erklæring om interessekonflikt

JR rapporterer personlige avgifter fra Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group og Massachusetts General Hospital. Han er mottaker av tilskudd fra Nephcure Kidney International og Thermo BCT. JRs laboratorium er mottaker av gebyr-for-tjeneste-midler fra Walden Biosciences. JR er medstifter, medformann for vitenskapelig rådgivende styre og aksjonær i Walden Biosciences, et nyreterapeutisk selskap. Andre forfattere erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt. Finansieringskilder R01DK113761 til JR og CW Dette arbeidet ble støttet av RO1DK125858, RO1DK109720,

Forfatterbidrag

Yashwanth Reddy Sudhini skrev det første utkastet til manuskriptet. Changli Wei og Jochen Reiser redigerte manuskriptet. Alle forfatterne bidro til artikkelen og godkjente den endelige innsendte versjonen. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: den molekylære krystallkulen. Dis Markers. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Binding av human enkeltkjedet urokinase til kinesisk hamster eggstokkceller og kloning av hamster u-PAR. Thromb Haemost. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Domenesamspill i urokinasereseptoren. Krav til det tredje domenet i høyaffinitetsligandbinding og demonstrasjon av ligandkontaktsteder i distinkte reseptordomener. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop