Vitamin D og nyrene: To spillere, én konsoll Ⅱ
Oct 27, 2023
6. Vitamin D og nyretransplantasjon
Hos nyretransplanterte er de underliggende årsakene til endret metabolisme av vitamin D, referert til som både 25(OH)D-mangel og reduserte nivåer av 1,25(OH)2D, fortsatt uklare. Selv om mange uremiske endringer gjenopprettes av den gjenopprettede nyrefunksjonen, forblir vitamin D-metabolismen vanligvis ubalansert og suboptimal [48].
Som observert hos CKD/ESRD-pasienter, representerer vitamin D-mangel en utløser av CKD-MBD, og det har vært assosiert med verre kliniske utfall på grunn av svekkelse av dens pleiotrope effekter, spesielt de som involverer nyre- og kardiovaskulære systemer [16,37, 43]. Vitamin D-mangel er assosiert med svekket nyrefunksjon og verre langsiktige kliniske utfall [49] som kan skyldes høyere forekomst av avstøtningsepisoder og proteinuri debut [50]. Filipov et al. viste at dårlig vitamin D-status resulterer i høyere proteinuri etter nyretransplantasjon [51]. De mulige antiproteinuriske mekanismene til vitamin D er hemming av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), nukleær faktor κB (NFKB1) inaktivering, Wnt/catenin (WNT1/CTNNB1) pathway-undertrykkelse og oppregulering av spaltemembranproteiner. Men til nå er det ikke sterke bevis på en gunstig effekt av vitamin D-behandling som sykdomsmodifiserende faktor når det gjelder proteinuri, interstitiell fibrose/tubulær atrofi (IF/TA) eller graftfunksjon [48,52].
KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FORNYREtransplantasjonspasienter
Livslang immunsuppressiv terapi er obligatorisk ved nyretransplantasjoner for å forhindre allograftavstøtning, og det kan være en av synderne bak CKD-MBD: mange studier har vist hvordan kalsineurinhemmere og steroider har en negativ effekt på vitamin D-systemet og benmetabolismen [53] , mens sirolimus har blitt beskrevet som et beinsparende medikament, uten skjelettbivirkninger [54].
Tabell 1 oppsummerer hovedstudiene om effekten av 25(OH)D-tilskudd hos nyrepasienter.
7. Immunmodulerende effekter av vitamin D
De klassiske funksjonene til vitamin D er regulering av kalsium i ben- og mineralhomeostase [55]. I tillegg kommer VDR til uttrykk i immunceller, som makrofager, dendrittiske celler, B- og T-lymfocytter og nøytrofiler. Dette tyder på at vitamin D kan spille en viktig rolle i reguleringen av immunsystemet [56,57]. Nylig har noen studier vist at 1,25(OH)2D regulerer både adaptiv og medfødt immunitet, men i motsatte retninger. Faktisk hemmer 1,25(OH)2D den adaptive immunresponsen og forsterker den medfødte immunresponsen [58]. Tidligere har noen studier vist vitamin D-avhengig, antimikrobiell aktivitet [59]. Spesielt kan kalsitriol redusere ekspresjonen av MHC klasse II-molekyler, så vel som ko-stimulerende molekyler (CD80, CD86), noe som også resulterer i en nedgang av IL-12-sekresjon [60]. Chen et al. studerte effekten av 25(OH)D-administrasjon på medfødte immunceller. De fant en økt produksjon av IL-1beta og IL-8 av både nøytrofiler og makrofager, mens den fagocytiske kapasiteten ble undertrykt i disse cellene [61]. Videre har de immunmodulerende effektene av vitamin D og dets analoger blitt godt karakterisert i dendrittiske celler: disse cellene er antigenpresenterende celler som stimulerer lymfocytter gjennom antigenpresentasjon. Griffin et al., har vist en robust vitamin D-avhengig hemming av modning, differensiering og overlevelse av dendrittiske celler [62]. Dessuten, i løpet av den inflammatoriske prosessen, hemmer vitamin D sterkt migrasjonen og modningen av dendrittiske celler, noe som forårsaker en reduksjon i antigenpresentasjon og aktivering av T-celler. Videre reduseres IL-2-produksjonen mens IL-10-uttrykket øker, noe som fører til undertrykkelse av T-hjelper 1 (Th1)-fenotypen. Derfor, ved å opprettholde dendrittiske celler i en umoden fenotype, bidrar vitamin D og dets analoger til en induksjon av en tolerogen tilstand [63,64]. I tillegg undertrykker vitamin D spredningen av B-celler og immunglobulinproduksjonen. Det undertrykker også differensieringen av B-celler til plasmaceller [65,66]. Naive B-celler uttrykker svært lave nivåer av VDR. Imidlertid induserer aktiveringen av B-celler VDR-ekspresjon. Videre potenserer vitamin D-signalering apoptose av aktiverte B-celler og hemmer dannelse av minne B-celler og sekresjon av immunoglobuliner IgG og IgM i aktiverte B-celler [67].
8. Pleiotropiske effekter av vitamin D
I løpet av de siste årene har det blitt avslørt økende bevis om virkningen av vitamin D på kardiovaskulær helse, inflammatorisk status, kreft og progresjon av CKD. Oppdagelsen av VDR muliggjorde flere undersøkelser om sammenhengen mellom vitamin D-mangel og akutte og kroniske sykdommer. På grunn av den bredere distribusjonen av VDR, er vitamin D assosiert med flere pleiotrope effekter: bevaring av nyrefunksjon, regulering av blodtrykk, glykemisk kontroll, regulering av cellulær proliferasjon, regulering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), og immunmodulerende egenskaper [68,69].
Vitamin D spiller en sentral rolle i kardiovaskulær helse, som vist ved uttrykket av det dedikerte signalapparatet på nesten alle nivåer av det kardiovaskulære systemet, dvs. endotelceller, kardiomyocytter og glatte muskelceller i kar [70–73]. Eksperimentelle studier utført på VDR-knockout-mus fremhevet en dramatisk økning i kardiovaskulær dysfunksjon hos berørte dyr som utviklet ventrikkelhypertrofi, hjertesvikt, hypertensjon og oppregulering av RAAS. Bevis tyder på at slike komorbiditeter forbedres etter vitamin D-tilskudd [4].
Det er funnet at 25(OH)D-mangel er assosiert med akselerert arteriosklerose og endoteldysfunksjon hos ESRD-pasienter, med en påfølgende økning i kardiovaskulær risiko. Dessuten er det antatt en undertrykkelse av kardiomyocyttproliferasjon i tilfelle vitamin D-mangel [74].
Flere prospektive observasjonsstudier undersøkte 25(OH)D-nivåer og risiko for CVD, og de kliniske endepunktene var ulike hjerteinfarkter, kombinert kardiovaskulær sykdom, hjerneslag og kardiovaskulær dødelighet [75]. Framingham Offspring Study rekrutterte 1739 deltakere fri for CVD ved baseline. Over en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 5 år var lavere 25(OH)D-nivåer assosiert med en risiko for kardiovaskulære hendelser som var 1,62 ganger høyere [72]. Tilsvarende avslørte Health Professionals Follow-up Study at forekomsten av akutt hjerteinfarkt var 2,42 ganger høyere hos menn med 25(OH)D-nivåer < 15 ng/mL, sammenlignet med de med nivåer over 30 ng/mL [76]. På den annen side viste NHANES III-studien, som inkluderte data fra mer enn 13 300 deltakere fulgt i 8,7 år, bare en trend mot økt risiko i de laveste (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/ml) [78].
Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/ml) [81]. Til slutt, hvis observasjonsdata ga bevis på sammenhengen mellom lave 25(OH)D-nivåer og økt kardiovaskulær risiko, er bevis fortsatt begrenset til å støtte oppfatningen om at høyere nivåer av 25(OH)D er knyttet til en lignende reduksjon i risiko.
Når det gjelder kontroll av den inflammatoriske status, indikerer akkumulerende data at vitamin D utøver anti-inflammatoriske effekter på mange måter, nemlig ved hemming av prostaglandinbanen, proinflammatoriske cytokiner og NFKB. Dessuten gir det antioksidantforsvar mot ROS, og unngår dermed fortsettelsen av pro-inflammatoriske responser og DNA-skader [82].
En annen funksjon som tilskrives vitamin D er evnen til å fremme differensiering av monocytter til makrofager, lymfocytter og dendrittiske celler, som er den første forsvarslinjen til det medfødte immunsystemet og infeksjonskontroll [83].
Flere studier har også fremhevet en sammenheng mellom tilstrekkelig vitamin D-status og kreftforebygging ved flere maligniteter, nemlig prostata-, bryst- og tykktarmskreft. Denne beskyttende rollen kan forklares av vitamin D-mediert oppregulering av de syklinavhengige kinasehemmerne p21 og p27 og hemming av TGF-/EGFR-vekstveien [84].
Videre rapporterte mange studier fokusert på nefropatier at aktivt vitamin D beskytter nyrene gjennom dets antiinflammatoriske og antifibrotiske effekter. Kalsitriol har vist seg å ha hemmende effekter på nyre interstitielle myofibroblaster, og dermed bremse progresjonen til nyre interstitiell fibrose. Eksperimentelle studier som involverte knockout-mus som mangler aktive vitamin D-reseptorer avslørte forhøyede nivåer av renin og angiotensin II i musenes blod, noe som forårsaket en betydelig økning i blodtrykket og påfølgende hjertehypertrofi [85–88]. Figur 3 er en skjematisk representasjon av de viktigste pleiotropiske systemiske effektene av vitamin D.
Figur 3. Pleiotrop effekt av vitamin D. CkD, kronisk nyresykdom; EGFR, epidermal vekstfaktorreseptor; ESRD, nyresykdom i sluttstadiet; F/TA, interstitiell fibrose/tubulær atrofi;: IL-6, interleukin6: RAAS, renin-angiotensin-aldosteronsystem; TGF-a, transformerende vekstfaktor-alfa.
9. Konklusjoner
Nylig har funksjonen til vitamin D blitt grundig undersøkt. Oppdagelsen av VDR kan føre til en bedre forståelse av sammenhengen mellom akutte og kroniske sykdommer og vitamin D-mangel. Resultatene av vitamin D-studier varierer for befolkningen generelt og nyrepasienter. Avvikene kan skyldes forskjeller i baseline serum 25(OH)-nivåer, vitamin D-doser og behandlingsperioder, overholdelse av tilskudd og VDRgenetiske polymorfismer (89] Derfor er bruken av vitamin D i sykdomsbehandling og forebygging langt unna. Ytterligere undersøkelser er nødvendig for å forfølge dette målet. Når det gjelder vitamin D-referanseverdier, er det foreløpig ingen entydig konsensus om referanseverdiene for vitamin Ds status. Den optimale serumkonsentrasjonen av 25(OH)D har blitt ansett å føre til en PTlI-høyde (90). Et slikt syn ser ut til å være foreldet, og det er et resultat av delvis kunnskap om den biologiske aktiviteten til vitamin D. Dessuten må biotilgjengeligheten av vitamin D i matvarer vurderes. Det er imidlertid en mangel på kinetiske data som gjør det mulig å forutsi vitamin Ds stabilitet under industrielle prosessforhold (91].
Forfatterbidrag: Conceptualization, FZ. og AC; metodikk, FZ og MC; programvare, MC; validering, CD, MC og GL.M: formell analyse, FZ; etterforskning, AC og MN; ressurserM.DN; datakurering, FT; skrive originalt utkast til forberedelse, AC og FZ; skrive anmeldelse og redigering, AC, FZ. og MC; visualisering, AS og AL.CC; veiledning, CD og GC Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.
Finansiering: Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.
Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.
Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.
Datatilgjengelighetserklæring: Ikke relevant.
Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.
Referanser
1. Heaney, RP Vitamin D i helse og sykdommer. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 1535–1541. [CrossRef]
2. Holick, MF Vitamin D-status: Måling, tolkning og klinisk anvendelse. Ann. Epidemiol. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]
3. Holick, MF Høy forekomst av vitamin D-mangel og implikasjoner for helse. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 353–373. [CrossRef] [PubMed]
4. Bouillon, R.; Carmeliet, G.; Verlinden, L.; van Etten, E.; Verstuyf, A.; Luderer, HF; Lieben, L.; Mathieu, C.; DeMay, M. Vitamin D og menneskers helse: Leksjoner fra nullmus for vitamin D-reseptor. Endokr. Rev. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]
5. Jones, G.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Cytochrome P450-mediert metabolisme av vitamin DJ Lipid Res. 2014, 55, 13–31. [CrossRef]
6. Zierold, C.; Nehring, JA; Deluca, HF Nuclear receptor 4A2 og C/EBP regulerer den parathyreoideahormonmediert transkripsjonsregulering av 25-hydroksyvitamin D3-1 -hydroksylase. Arch. Biochem. Biofys. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]
7. Perwad, F.; Azam, N.; Zhang, MY; Yamashita, T.; Tenenhouse, HS; Portale, AA Dietary and Serum Phosphorus regulerer fibroblastvekstfaktor 23-ekspresjon og 1,25-dihydroksyvitamin D-metabolisme hos mus. Endocrinology 2005, 146, 5358–5364. [CrossRef]
8. Kumar, R.; Tebben, PJ; Thompson, JR Vitamin D og nyrene. Arch. Biochem. Biofys. 2012, 523, 77–86. [CrossRef]
9. Caudarella, R.; Vescini, F.; Buffa, A.; Sinicropi, G.; Rizzoli, E.; La Manna, G.; Stefoni, S. Tap av beinmasse ved kalsiumsteinsykdom: Fokus på hyperkalsiuri og metabolske faktorer. J. Nephrol. 2003, 16, 260–266. [PubMed]
10. Friedman, PA; Gesek, FA Cellulær kalsiumtransport i nyreepitel: Måling, mekanismer og regulering. Physiol. Rev. 1995, 75, 429–471. [CrossRef]
