Den "andre" store komplikasjonen: Hvordan kronisk nyresykdom påvirker kreftrisiko og utfall Ⅱ

Sykdomsfaktorer

Genetiske forhold.

Von Hippel-Lindau (VHL) sykdom er en sjelden genetisk tilstand med et autosomalt dominant arvemønster, preget av mutasjoner i VHL tumor suppressorgenet. Dette leder tilunormal svulstog cystevekst som kan være godartet og/eller ondartet, og spesielt øker risikoen for klarcellet nyrecellekarsinom. Reseksjon av (residiverende) nyrecellekarsinom ved VHL-sykdom fører ofte tilprogressiv CKDog/eller nyresykdom i sluttstadiet som krevernyreerstatningsterapi.

Tuberøs sklerose er en annen sjelden, autosomal dominant tilstand forårsaket av inaktiverende mutasjoner ituberøs sklerosekompleks(TSC) tumorundertrykkende gener TSC1 eller TSC2 [31].Nyre angiomyolipomatautvikle seg hos de fleste pasienter med tuberøs sklerose. En mindre andel av pasientene vil utvikle et stort antall nyrecyster og, mer sjelden, nyrecellekarsinom. Til syvende og sist kan enhver av disse unormale vekstene føre til nyresvikt.

Klonal hematopoiesis er et aldersrelatert fenomen preget av somatiske mutasjoner i hematopoietiske stamceller som fører til klonal utvidelse av mutante leukocytter. Personer med tegn på klonal hematopoiesis har en betydelig økt risiko for hematologisk kreft [32] (sammen med kardiovaskulær sykdom og for tidlig død). Mer nylig er myeloid klonal hematopoiesis kausalt assosiert medutvikling av CKD(definert av effekter) [33] og øker risikoen for uønskede utfall (hjerte-og karsykdommer, nyresvikt, ogmyeloide kreftformer) hos personer med CKD [33].

Akutt nyreskade, hvilkenforårsaker CKDog er mer vanlig iallerede eksisterende CKD, kan fremme utviklingen av papillært nyrecellekarsinom ved å stimulere DNA-skade og reparasjonsprosesser, utløse nyreprogenitorcelleproliferasjon og avvikende mitose, og dermed drive tumorgenese [34].

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Inflammatoriske og immunforstyrrelser.

Den mest uoversiktlige glomerulære lidelsen er membranøs glomerulonefritt, hvor 5–20 % av pasientene har kreft. Imidlertid er forskjellige andre glomerulonefritter beskrevet i forbindelse med maligniteter i solide organer, oftest minimal endringssykdom og mesangial-proliferativ glomerulonefritt, men også inkludert immunoglobulin A nefropati, fokal segmentell glomerulosklerose, halvmåneglomerulonefritt - inkludert anti-glomerulær sykdom (GBM) membransykdom (GBM) og anti-nøytrofilt cytoplasmatisk antistoff (ANCA)-assosiert vaskulitt og trombotiske mikroangiopatier [35].

CKD, albuminuri og kreft er assosiert med betennelse. Cystatin C uttrykkes allestedsnærværende og filtreres fritt ved glomerulus, og fungerer som en markør for glomerulær filtrasjon. Siden cystatin C ikke påvirkes av alder, kjønn og muskelmasse, kan det være en mer følsom markør for tidlige endringer i nyrefunksjon sammenlignet med serumkreatinin. Imidlertid kan cystatin C også være forhøyet i inflammatoriske tilstander, inkludert noen kreftformer. Cystatin C er en viktig endogen hemmer av regulatoriske enzymer involvert i tumorgenese, inkludert cysteinproteaser og vevsvekstfaktor- (TGF-), men har vært implisert både som en promoter [36] og som en suppressor [37, 38] av sykdomsprogresjon i visse kreftsubtyper. Det er ikke klart i hvilken grad cystatin C som markør både for betennelse og glomerulær filtrasjon forvirres av tilstedeværelsen av kreft. Så vidt vi vet har ingen studie undersøkt dette spesifikt. Ytterligere diskusjon om dette emnet ligger utenfor omfanget av denne gjennomgangen, men dette kan delvis forklare de sterkere assosiasjonene som er observert mellom eGFRcys og stedsspesifikk kreftrisiko.

Infeksjoner. Infeksjoner, og spesielt virus, kan direkte forårsake kreft og nyresykdom, inkludert Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, humant papillomavirus, humant T-celle lymfotropt virus og hepatitt B og C. Humant immunsviktvirus kan forårsake kreft og nyresykdom alene. eller forverre den kreftfremkallende effekten av samtidig infeksjon med andre virus. Dette forklarer delvis den betydelige økningen i kreftrisiko, der effektene av immunsuppresjon ser ut til å øke risikoen for kreft assosiert med infeksjon, og risikoen for tilfeldig kreft kan svekkes ved tilbaketrekking av immunsuppresjon [39].

Deteksjonsskjevhet. Økt forekomst av enkelte nyre-relaterte kreftformer som prostata og noen hematologiske kreftformer kan rapporteres hyppigere blant personer med CKD. Pasienter med CKD under spesialbehandling har hyppigere interaksjoner med helsepersonell der "screening"-tester med urinarysis for hematuri med urinpeilepinne, blodprøver for plasmacelledyskrasier og/eller undersøkelse av urinsymptomer blir utført som en del av rutinemessig klinisk oppfølging. Alternativt kan nyresykdom oppdages mens det undersøkes for en ikke-relatert kreftdiagnose.

For å forsterke bekymringen for deteksjonsskjevhet og/eller omvendt årsakssammenheng, rapporterer en studie en forsvinnende risiko forbundet med CKD og spesifikke kreftsubtyper inkludert prostata- og hematologiske kreftformer etter en observasjonsperiode på 12 måneder [7]. Men landemerkeanalyser i andre populasjoner har ikke vist signifikant dempning av assosiasjonen mellom eGFR [16] eller albuminuri [16, 19] og kreftrisiko, noe som tyder på at det kan være en genuin assosiasjon utover evnen til å oppdage presymptomatisk kreft.

Behandlingsfaktorer

Nyresykdomsbehandlinger kan forårsake kreft.

Medica-alternativer som brukes i behandlingen av CKD og tilhørende tilstander kan resultere i kreftutvikling. Det åpenbare eksemplet er cyklofosfamid, brukt i behandlingen av glomerulonefritt (som membranøs nefropati) og hematologiske lidelser (inkludert lymfom og myelom), som er assosiert med utvikling av malignitet, spesielt blærekreft. Erytropoese-stimulerende midler, brukt i behandling av nyreanemi, kan forverre eksisterende kreftformer [40]. Immunsuppresjon for inflammatorisk eller immun glomerulonefritt, eller etter nyretransplantasjon, øker risikoen for visse kreftformer, spesielt, men ikke begrenset til, de som drives av infeksjoner (spesielt virus) [41].

Kreftbehandlinger kan forårsake nyresykdom. Det originale platinabaserte cellegiftmedikamentet, cisplatin, ble introdusert på 1970-tallet og var en svært effektiv behandling mot flere solide organkrefter, inkludert testikkel-, eggstok-, lunge-, livmorhals- og blærekreft. Imidlertid er det virkelig utskilt og svært nefrotoksisk, og forårsaker en reduksjon i glomerulær filtrasjon (på en doseavhengig måte) innen timer etter administrering [42]. Intravenøs hydrering kan redusere risikoen for cisplatin-indusert nefrotoksisitet og regnes nå som en essensiell samtidig behandling, men cisplatin unngås rutinemessig hos pasienter med eksisterende CKD (stadier G3–G5). Til sammenligning viser karboplatin svært lav nefrotoksisitet og kan velges som en alternativ behandling hos personer med moderat CKD.

Mange antimetabolitter, som brukes i behandlingen av ulike kreftformer, blir i det minste delvis virkelig utskilt. Ved høyere doser kan metotreksat være assosiert med intra-tubulær utfelling, noe som resulterer i akutt nyreskade og GFR-nedgang [43]. Dosereduksjoner anbefales generelt hos de med eksisterende CKD G3–G5 eller de som er i dialyse. Små studier tyder på at det kan være en lignende, doseavhengig nefrotoksisitet assosiert med pemetrexed-behandling (brukt i behandling av lungekreft), spesielt når pasienter får et forlenget behandlingsforløp på 10 sykluser eller mer [44].

Alkyleringsmidlet ifosfamid er vesentlig mer nefrotoksisk enn sin fetter, cyklofosfamid, selv om beviset for dette hovedsakelig kommer fra pediatrisk litteratur. Ifosfamid forårsaker typisk tubulær dysfunksjon, eller kan i noen tilfeller resultere i en (vanligvis mild) reduksjon i GFR [45], selv om langtidseffektene er usikre. Risikoen for nyrebivirkninger øker med høyere doser og kumulativ eksponering, samtidig administrering med cisplatin og hos pasienter med eksisterende nyresykdom.

Nyere fremskritt innen behandling har blitt muliggjort av en bedre forståelse av kreftbiologi og dets immunmikromiljø, noe som har ført til nye immunbaserte terapier med bemerkelsesverdige forbedringer i pasientresultater [46, 47]. Bruken av disse nye immunmidlene fortsetter å vokse, med bruk i stadig tidligere stadier av sykdom [48]. Følgelig vil vi fortsette å være vitne til et skifte fra tradisjonelle cytotoksiske kjemoterapeutiske midler til målrettede terapier og immunterapier. Med dette endrede miljøet for kreftbehandling vil spekteret av uønskede bivirkninger fortsette å diversifiseres. Dette kan være tilfellet spesielt når disse nye anti-kreftmidlene brukes i kombinasjon med konvensjonelle kjemoterapier.

Bruk av systemiske anti-kreftbehandlinger (SACT) som egentlig ikke skilles ut (f.eks. immunkontrollpunkthemmere; ICI) forhindrer ikke fullstendig nyrebivirkninger utenfor målet [49]. SACT kan påvirke ethvert segment av nefronet som fører til kliniske manifestasjoner, inkludert proteinuri, hypertensjon, elektrolyttforstyrrelser, glomerulopati, akutt eller kronisk interstitiell nefritis og gjentatte episoder med akutt tubulær skade som fører til CKD [50]. Videre kan pasienter selv med mild CKD ha redusert utskillelse og metabolisme av SACT, noe som potenserer risikoen for systemisk toksisitet, selv når stoffet virkelig utskilles minimalt [51]. Dette begrenser potensielt dosen eller varigheten av SACT som kan leveres til pasienter med CKD. Det er derfor fortsatt viktig å være klar over potensielle bivirkninger av kreftmidler for å prøve å identifisere pasienter med høyere risiko for å tillate forebygging eller tidlig behandling av nyreskade for å unngå alvorlig og permanent funksjonsnedsettelse. Hvis alvorlig skade allerede er etablert, er det avgjørende å gi tilstrekkelig støtte for å forbedre omsorgen for denne kreftpopulasjonen. Et sammendrag av nyrebivirkninger av vanlig SACT er illustrert i figur 2.

Bruk av systemiske anti-kreftbehandlinger (SACT) som egentlig ikke skilles ut (f.eks. immunkontrollpunkthemmere; ICI) forhindrer ikke fullstendig nyrebivirkninger utenfor målet [49]. SACT kan påvirke ethvert segment av nefronet som fører til kliniske manifestasjoner, inkludert proteinuri, hypertensjon, elektrolyttforstyrrelser, glomerulopati, akutt eller kronisk interstitiell nefritis og gjentatte episoder med akutt tubulær skade som fører til CKD [50]. Videre kan pasienter selv med mild CKD ha redusert utskillelse og metabolisme av SACT, noe som potenserer risikoen for systemisk toksisitet, selv når stoffet virkelig utskilles minimalt [51]. Dette begrenser potensielt dosen eller varigheten av SACT som kan leveres til pasienter med CKD. Det er derfor fortsatt viktig å være klar over potensielle bivirkninger av kreftmidler for å prøve å identifisere pasienter med høyere risiko for å tillate forebygging eller tidlig behandling av nyreskade for å unngå alvorlig og permanent funksjonsnedsettelse. Hvis alvorlig skade allerede er etablert, er det avgjørende å gi tilstrekkelig støtte for å forbedre omsorgen for denne kreftpopulasjonen. Et sammendrag av nyrebivirkninger av vanlig SACT er illustrert i figur 2.

Rundt en tredjedel av ondartede krefttilfeller behandles med SACT, selv om prøvebevis for bruk av spesifikke legemidler hos personer med CKD ofte er sparsomme. I et målrettet søk har Kitchlu et al. [54] vurderte randomiserte kontrollerte studier utført i de fem vanligste kreftformene i solide organer (blære, bryst, kolorektal, lunge og prostata) fra et utvalg av seks effektive medisinske og onkologiske tidsskrifter fra 2012 til og med 2017. Av de 310 forsøkene (292 889 pasienter) som ble identifisert, ekskluderte 85 % spesifikt pasienter med markører for CKD. Eksklusjonskriteriene varierte, men inkluderte forhøyet serumkreatinin over normale grenser (49 % av forsøkene), redusert kreatininclearance (høyeste terskel).<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].

Doseringsvansker.

Nøyaktig estimering av GFR hos personer med kreft er avgjørende for å sikre optimal dosering av tradisjonell cellegift og nyere SACT. Det er noen bekymringer rundt bruken av eGFR blant personer som har blitt diagnostisert med kreft, spesielt når det gjelder medisindosering. Konsekvensene av unøyaktig estimering av GFR inkluderer eksponering av noen pasienter for økt legemiddeltoksisitet, mens andre pasienter kan bli nektet behandlinger (eller tilstrekkelige doser av behandlinger), som er trygge.

Cisplatin unngås rutinemessig hos personer med eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].

Mer bevis er nødvendig for å støtte doseringsbeslutninger og for å gi råd om behandlingseffektivitet og toksisitet av SACT hos pasienter med allerede eksisterende CKD. Videre kan forskjellige eGFR-mål anbefales for medisindoseringsbeslutninger enn de for CKD-overvåking eller kreftrisikovurdering.

KREFTRISIKOSPUNG

Når det gjelder kardiovaskulær sykdom, har en rekke risikoprediksjonsverktøy blitt utviklet og validert for å hjelpe til med prediksjon av kreft både i nærvær av suggestive kliniske scenarier og hos asymptomatiske individer [57].

Risikovurderingsverktøyene ble designet for 15 kreftsubtyper og viser positive prediktive verdier (PPV) basert på en pasients symptomer. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) retningslinjer anbefaler henvisning for videre undersøkelse med en PPV på 3 % eller høyere. Risikovurderingsverktøyet for blærekreft inneholder 'økt serumkreatinin'; Til tross for gjentatte studier som viser en assosiasjon mellom eGFR, albuminuri og/eller en kategorisk diagnose av CKD, er ikke nyrefunksjonsmål inkorporert i risikovurderingsverktøy for lunge, nyre, Hodgkin-lymfom og multippelt myelom. Videre ble ikke nyrefunksjonstiltak vurdert for inkludering i QCancer, designet for å estimere risikoen for udiagnostisert kreft på tvers av alle undertyper, basert på eksisterende risikofaktorer og/eller nåværende symptomer hos menn [58] og kvinner [59].

Vi har illustrert at eGFRcr er inkonsekvent assosiert med risikoen for kreft totalt sett, mens eGFRcys kan være nærmere assosiert med kreftrisiko. I motsetning til serumkreatinin, påvirkes ikke cystatin C av alder, kjønn, muskelmasse eller etnisitet, og viser en negativ, lineær sammenheng med kardiovaskulær [13, 14] og kreftrisiko [16] under 90 ml/min/1,73 m2. Derimot er ikke eGFRcr assosiert med økt kardiovaskulær risiko eller kreftrisiko før eGFRcr faller under ~75 ml/min/1,73 m2 og har et U-formet forhold til risikoen for hjerte- og karsykdommer og kreft [7, 13, 16].

Ved å inkorporere mer sensitive mål for kreftrisiko som er relevant for CKD som eGFRcys og albuminuri i verktøy for prediksjon av kreftrisiko, kan PPV for de presenterende symptomene ved CKD heves over terskelen for videre undersøkelse, og oppmuntre til tidligere henvisning, diagnose og behandling. Nytten av ikke-rettet kreftscreening hos personer med kronisk sykdom (inkludert CKD) er kontroversiell, på grunn av usikkerhet rundt kostnadseffektivitet, nøyaktighet og sikkerhet, spesielt i en gruppe med høyere risiko for konkurrerende ikke-kreftsykdom og død. Imidlertid kan verktøy for prediksjon av kreftrisiko utvikles spesielt for personer med CKD for å fange opp den forhøyede risikoprofilen som sees i noen, men ikke alle, kreftundertyper. Slike verktøy kan da tillate målrettet screening for de med høyest risiko for spesifikke kreftformer.

RELEVANS OG FREMTIDIG ARBEID

Vi oppsummerer relevansen for nefrologen av forholdet mellom CKD og kreft i tabell 1. Vi har kommet med noen forslag til fremtidig arbeid for å fremme vår forståelse avkreftforekomst, behandling og resultater ipersoner med CKDi tabell 2.

KONKLUSJONER

Kreftforekomst og dødelighet er høyere, men stedsspesifikk, hos personer med CKD. Denne risikoen er underkjent: nyrefunksjonsmarkører som eGFR og albuminuri anerkjennes ikke i kreftrisikokalkulatorer (f.eks. ratevurderingsverktøy og QCancer). Kreftrisiko oppdages ikke konsekvent før CKD er mer avansert, kanskje forvirret av det faktum at lavere eGFRcr og kreft begge er mer vanlig observert hos eldre mennesker. Mer sensitive og lineære markører for glomerulær filtrasjon som cystatin C oppdager en assosiasjon med økt risiko for kreftforekomst og dødelighet på et tidligere stadium. Mer utbredt bruk av eGFRcys kan øke risikostratifiseringen; Det er imidlertid motstridende data angående nøyaktigheten sammenlignet med målt nyrefunksjon hos pasienter diagnostisert med kreft, og alternative metoder kan være nødvendig for eGFR-basert medisindosering. Økt forekomst av og død assosiert med kreft ved CKD er sannsynligvis relatert til en kombinasjon av pasient-, sykdoms- og behandlingsfaktorer. En klarere forståelse av mekanismene vil hjelpe til med å utarbeide strategier for å redusere kreftrisiko blant personer med CKD.

INTERESSEKONFLIKTER

Utenom det innsendte arbeidet rapporterer JSL personlige gebyrer fra Pfizer, AstraZeneca og Bristol-Myers Squibb; PBM rapporterer personlige gebyrer og/eller ikke-økonomisk støtte fra Vifor, Napp, Pharmacosmos, AstraZeneca, Astellas og Novartis, og tilskudd fra Boehringer Ingelheim; NNL rapporterer personlige gebyrer og ikke-økonomisk støtte fra Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos og Vifor Pharma, og bevilger støtte fra Roche Diagnostics, AstraZeneca og Boehringer (alt betalt til University of Glasgow, hans arbeidsinstitusjon). RJJ rapporterer forskningsstøtte fra Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca og Roche, og honorarer fra Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer og Novartis.

REFERANSER

1. Tu H, Wen CP, Tsai SPet al.Kreftrisiko forbundet med kroniske sykdommer og sykdomsmarkører: prospektiv kohortstudie.BMJ2018; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134

2. Weng PH, Hung KY, Huang HLet al.Kreftspesifikk dødelighet ved kronisk nyresykdom: langsgående oppfølging av en stor kohort.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128

3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Net al.CKD og risikoen for kreft.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334 

4. Liu L, Zhu M, Meng Qet al.Sammenheng mellom nyrefunksjon og risiko for kreft: resultater fra China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS).J Kreft2020; 11: 6429–6436

5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,et al.Nyrefunksjon, proteinuri og kreftforekomst: Korean Heart Study.Am J Kidney Dis2017; 70: 512– 521 

6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Eet al.Sammenheng mellom kronisk nyresykdom og dødelighet i stadium IV kreft.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595

7. Xu H, Matsushita K, Su Get al.Estimert glomerulær filtrasjonshastighet og risiko for kreft.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539 

8. Iff S, Craig JC, Turner Ret al.Redusert estimert GFR og kreftdødelighet.Am J Kidney Dis2014; 63: 23–30

9. Park S, Lee S, Kim Yet al.Risiko for kreft ved pre-dialyse kronisk nyresykdom: en landsomfattende befolkningsbasert studie med en matchet kontrollgruppe.Nyre Res Clin Practice2019; 38: 60–70

10. Wong G, Staplin N, Emberson Jet al.Kronisk nyresykdom og risiko for kreft: en individuell pasientdata-metaanalyse av 32 057 deltakere fra seks prospektive studier.BMC Kreft2016; 16: 488 

11. Christensson A, Savage C, Sjoberg DDet al.Sammensetning av kreft med moderat nedsatt nyrefunksjon ved baseline i en stor, representativ,befolkningsbasert kohort fulgt i opptil 30 år.Int J Kreft2013; 133: 1452–1458