Immunitetens rolle i patogenesen av SARS-CoV-2-infeksjon og i beskyttelsen generert av covid-19-vaksiner i ulike aldersgrupper Del 2

3. Immunrespons på de forskjellige typer vaksiner hos barn

Til dags dato har det blitt reist begrenset bekymring mot de vanlig brukte covid-19-vaksinene (Pfizer-BioNTech, Moderna og COVAVAX) hos barn, tatt i betraktning at immunresponsen hos barn er sterkere enn hos voksne (se avsnittet nedenfor). 3.2) [44,63,64]. Dette gjenspeiles under vaksinasjon ved mer smerte og hevelse på injeksjonsstedet over noen dager og mulig feber i mild til moderat grad.

Alle aldersgrupper, fra nyfødte i alderen én dag opp til 15-år gamle barn, er mottakelige for covid-19-infeksjon. Sykdommen ser ut til å være mindre alvorlig hos barn enn hos voksne på grunn av den gode kompetansen til immunsystemet hos barn. Det er rapportert at 21 prosent av barna viser tydelige kliniske manifestasjoner av COVID-19 kontra 69 prosent av voksne. Videre har det blitt funnet at barn under 15 år er mindre smittsomme enn voksne siden de ofte har en lavere virusmengde. Barn har også hyppige virale luftveisinfeksjoner, inkludert med andre koronavirus, og forskjellige typer vaksinasjoner som BCG kan indusere trent medfødt immunitet (se nedenfor, avsnitt 4.1) [5,68]. BCG gir kryssbeskyttelse mot andre patogener (annet enn Mycobacterium tuberculosis) som SARS-CoV-2-infeksjon [68]. BCG har immunmodulerende egenskaper som kan indusere den cellulære immunresponsen så vel som aktivering av komponenter i det medfødte immunsystemet, slik som monocytter, makrofager og NK-celler [5,68].

Det er en nær sammenheng mellom et barns immunrespons og immunitet. Immunrespons refererer til immunsystemets forsvarsrespons hos barn mot infeksjoner, stimuli eller fremmede stoffer, ofte manifestert som inflammatoriske responser, antistoffproduksjon osv. Immunitet refererer til immunsystemets evne hos barn til å motstå ulike patogene mikroorganismer og fremmedlegemer, inkludert cellulær immunitet og humoral immunitet. Barns immunrespons kan forsterkes på forskjellige måter, for eksempel ved flere eksponeringer for patogene mikroorganismer, vaksinasjon, etc., for å forbedre immuniteten. Et modent immunsystem kan effektivt håndtere ulike patogene mikroorganismer og forhindre forekomsten av sykdommer.

Ved å veilede barn riktig til å styrke immunresponsen deres, kan de derfor forbedre immuniteten og redusere forekomsten av infeksjonssykdommer. Imidlertid kan en overaktiv immunrespons også ha negative effekter på et barns helse. Overdreven inflammatorisk respons kan føre til vevsskade og organdysfunksjon, som påvirker barns vekst og utvikling. Når man veileder barn til å styrke deres immunrespons, bør derfor effektiv kontroll utføres i henhold til den spesifikke situasjonen, og forholdet mellom immunrespons og immunitet bør være rimelig balansert. Fra dette synspunktet trenger vi voksne også å forbedre immuniteten vår. Cistanche kan forbedre kroppens immunitet betydelig.

Klikk helsemessige fordeler av cistanche

3.1. Immunrespons på covid-19-vaksiner

COVID-19-vaksiner utløser immunologiske responser. mRNA-baserte adenovirale vektorer eller inaktiverte virus kan produsere en koordinert medfødt og adaptiv respons, som spesifikt reduserer skaden forårsaket av en ekte SARS-CoV-2-infeksjon [69,70].

Den medfødte immunresponsen er den første forsvarslinjen mot SARS-CoV-2. APC-er, inkludert monocytter, makrofager og dendritiske celler (DC), kan gjenkjenne PAMP-er generert av SARS-CoV-2 via deres mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR), inkludert TLR3 og -7. Dette øker aktiviteten til intracellulære signalveier, noe som fører til produksjon av type I og III interferoner (IFNs) som igjen oppmuntrer medfødte immunceller til å produsere proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner. Dette forårsaker rekruttering og aktivering av nøytrofiler, flere APC-er og andre medfødte immunceller, slik som naturlige drepeceller (NK) [71]. I alle tilfeller stimulerer identifikasjon av piggproteinet det medfødte immunsystemet og interferonveiene, og viser antivirale egenskaper og resulterer i en økning i cytolytiske T-celler og antistoffer mot SARS-CoV-2 [72].

Under anti-COVID-19-vaksinasjon utløses den adaptive immunresponsen etter viralt opptak og antigenbehandling av APC-ene. Disse cellene overfører det virale antigenet til B-celler, som deretter differensierer til plasmaceller som lager antistoffer. De nøytraliserende antistoffene (nAbs) fester seg til flere virale proteiner, inkludert spike (S) protein, og nøytraliserer deres effektivitet. Andre antistoffmedierte antivirale effekter inkluderer antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet, antistoffavhengig cellulær fagocytose og antistoffavhengig komplementaktivering [71–73].

Cytotoksiske CD8 pluss T-lymfocytter (dreperceller) ødelegger virusinfiserte celler ved å generere granzymer og perforin og ved å uttrykke Fas-liganden (FasL). Alle disse metodene forbedrer fjerningen av viruspartikler ved cellulær død. Populasjoner av CD4 pluss T-celler er også involvert i SARS-CoV-2-immunresponsen. Follikulære hjelper T-celler (TFH) og Th2 CD4 pluss T-celler bistår begge B-celler i dannelsen av spesifikke antistoffer. Dessuten bidrar Th1 og Th17 CD4 pluss T-celler til den inflammatoriske responsen og viral eliminering. Ved SARS-CoV-2-infeksjon eller vaksinasjon regulerer CD4 pluss regulatoriske T-celler immunsystemet gjennom produksjon av antiinflammatoriske cytokiner og kontaktmediert cellulær undertrykkelse [71].

Når det homologe viruset kommer inn i en inokulert kropp under fysiologiske forhold, blir det nøytralisert eller eliminert av vaksineinduserte nøytraliserende antistoffer (Abs) og/eller spesielle T-celler. Vaksiner induserer hovedsakelig ikke-nøytraliserende Abs eller lave titere av nøytraliserende Abs og/eller type 2 T-hjelpecelle (Th2-celle)-responser i sammenheng med vaksine-assosiert sykdomsforsterkning. Når disse immuniserte individene blir utsatt for homotypiske eller heterotypiske serotypevirus, gjenkjenner antistoffene umiddelbart patogenene og forårsaker antistoffavhengig sykdom (figur 2). Virus-antistoffkompleksene som binder seg til Fc-reseptoren (FcR) på celler, slik som dendrittiske celler og monocytter, som deretter går inn i internalisering via en ADE, kan aktivere tre veier. Ved første infeksjon kan viruset indusere en ondartet immunologisk respons, noe som resulterer i frigjøring av proinflammatoriske cytokiner (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, og TNF-), (Figur 1 og 2) [12,69].

For det andre kan dannelsen av komplekser aktivere det klassiske komplementet, noe som fører til en økning i inflammatoriske reaksjoner. For det tredje kan denne vaksine-assosierte sykdomsforbedringen også innebære en Th2-partisk immunrespons som resulterer i dannelsen av visse antistoffisotyper. I tillegg utskiller Th2-celler den eosinofile kjemoattraktanten, noe som forårsaker eosinofilinfiltrasjon og proinflammatorisk cytokinsyntese i lungene. Alle disse tre veiene bidrar til utvikling av akutt lungeskade eller akutt respiratorisk distress syndrom. Det er verdt å nevne at naturlige drepeceller (NK) og CD8 pluss cytotoksiske T-lymfocytter er dårlig stimulert i Th2-celleskjeve immunresponser [74].

3.2. Sikkerhet for anti-COVID-19-vaksiner fra spedbarn til ungdomsår

For å forstå effekten og sikkerheten til de forskjellige anti-COVID-19-vaksinene, er deres effekter og den beskyttende immuniteten som produseres, kategorisert i henhold til vaksinetype [69–72].

3.2.1. Levende svekkede vaksiner

Levende svekkede vaksiner tilberedes fra hele SARS-CoV-2-viruset og har evnen til å stimulere immunsystemet ved å indusere TLR. Genereringen av svekkede vaksineversjoner kan stimulere medfødte immunitets-TLR-er, slik som TLR3, TLR7/8 og TLR9. Denne aktiveringen kan bygge bro mellom den sistnevnte typen immunitetsadaptiv immunitet, som involverer B-celler, CD4-hjelper-T-celler og CD8-cytotoksiske T-celler [11,69]. Intranasale anti-COVID-19-vaksiner kan representere et alternativ for dette formålet. Slimhinnegenerert immunitet kan beskytte de øvre luftveiene mot SARS-CoV-2-infeksjon. Codagenix Company med Serum Institute of India produserte et modifisert SARSCoV-2-virus (levende svekket) som en intranasal vaksine (COVI-VAC) som er under klinisk utprøving (tabell 2) [69,70].

3.2.2. Inaktiverte vaksiner

Inaktiverte vaksiner er enkle å produsere fra hele SARS-CoV-2-viruset, uttrykker konformasjonsavhengige antigene epitoper, og kan kombineres med adjuvanser for å øke deres immunogenisitet. Disse vaksinene gir en mindre potent immunrespons enn den andre typen vaksine, og booster/tilleggsdoser er nødvendig fordi de ikke produserer langvarig immunitet; dermed er reinfeksjon mulig. Siden hele viruset presenteres for immunsystemet, kan immunresponser ikke bare målrette mot piggproteinet, men også andre virale epitoper. Effektiviteten og sikkerheten til disse vaksinene har blitt bevist i laboratoriet [50,69]. De vanligste inaktiverte vaksinene i klinisk bruk er Sinovac(Coronavac), Sinopharm (BIBP og WIBP), Covaxin og Valneva SE (tabell 2) [69–74].

3.2.3. DNA-vaksiner

DNA-vaksiner forsterker humorale og cellulære immunresponser og er stabile og lett tilberedt i store mengder. En nylig brukt DNA-vaksine er ZyCoV, som ble vist å gi en vaksineeffekt på 66,6 prosent [75].

3.2.4. RNA-vaksiner

Både Pfizer/BioNTech og Modernas vaksiner bruker mRNA-teknologi for å overføre den genetiske koden til SARS-CoV-2-viruset til kroppen uten å endre cellene i kroppen. Dette er i motsetning til DNA-baserte vaksinasjoner, som kan resultere i vertsgenomiske anomalier. mRNA-baserte vaksiner er en effektiv og sikker måte å indusere robuste immunresponser som kan ligne på en ekte SARS-CoV-2-infeksjon. I nærheten av injeksjonsstedet tar antigenpresenterende celler (makrofager og dendrittiske celler) opp en administrert mRNA-vaksine. Inne i disse cellene bruker mRNA vertscellens ribosomer for å lage SARS-CoV-2 spike-proteinet, som deretter uttrykkes på cellens overflate, og induserer humorale og cellulære immunresponser [76,77].

3.2.5. Underenhetsvaksiner

Underenhetsvaksiner inneholder ikke levende komponenter av virale partikler. De er trygge med færre bivirkninger enn andre vaksiner. Virale proteiner eller proteinfragmenter av SARSCoV-2-viruset, spesielt S-proteinet, brukes i fremstillingen av disse vaksinene [69,78]. Disse vaksinene har svak immunogenisitet, er trygge og har få bivirkninger. Adjuvanser (aluminiumsulfat "alun" alene eller alun med CpG) blandes med dem for å potensere immunresponsen mot dem [69].

3.2.6. Vektorvaksiner

Vektorvaksiner kan infisere antigenpresenterende celler (APC) direkte. Disse vaksinene er fysisk og genetisk stabile. Disse vaksinene anses å være levende svekkede vaksiner som kan integreres i vertsgenomet, og derfor har det blitt reist bekymringer angående mulig kreftutvikling [77]. De produserer en robust immunrespons mot SARS-CoV-2-viruset og anbefales ikke til bruk hos spedbarn eller barn, og de brukes heller ikke til gravide eller individer med nedsatt immunforsvar.

Ni typer virale vektorer har blitt brukt til fremstilling av forskjellige vaksiner, inkludert fem ikke-replikerende vektorer og fire replikerende. Den førstnevnte gruppen, som brukes til fremstilling av covid-19-vaksiner, inkluderer AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Biologics) fra Kina), og Ad5 og Ad26 (Sputnik og Sputnik Light-vaksiner fra Gamaleya Research Institute of Russia) [69,70]. Sistnevnte gruppe inkluderer forskjellige adenovirusvektorer (Adv), det modifiserte vacciniaviruset Ankara (MVA), parainfluensavirusvektoren (PIV) og lentiviruset (LV). Disse replikerende vektorene er konstruert ved å slette deres replikasjonsevne ved genfjerning. Ingen av disse vektorene har imidlertid blitt brukt for fremstilling av COVID-19-vaksiner, siden de induserer en robust og vedvarende immunrespons og generering av dempede virale partikler [78]. Deres effektivitet er avledet fra deres evne til å infisere celler, noe som gjør dem i stand til å provosere betydelige immunologiske responser. Imidlertid kan det være forhåndseksisterende immunitet mot vektoren, og bare et lite antall CoV-antigener kan bli eksponert for vertens immunsystem. Integrering i vertsgenomet kan forårsake kreft, og gjenutviklet immunitet mot vektoren er en ulempe [69].

3.3. Ulike immunologiske mekanismer etter COVID-19-vaksinasjon

Tabell 2 oppsummerer de forskjellige mekanismene for immunresponsen mot de forskjellige typene vanlige globalt distribuerte vaksiner. Fire mekanismer er vist: mot mRNA, vektorerte vaksiner, inaktiverte vaksiner, proteinunderenhetsvaksiner og levende svekkede vaksiner. Alle typer vaksiner genererer beskyttelsesmekanismer mot SARS-CoV-2, men disse er av varierende omfang og effektivitet [72,73,79].

3.4. Vaksinasjon av barn i alderen 5–15 år

FDA i USA har gitt nødgodkjenning (EUA) for tre vaksiner som skal brukes til barn: to mRNA-vaksiner (Pfizer/BioNTech og Moderna) og én vektor, Ad26-vaksinen (Johnson & Johnson). 10. mai 2021 godkjente FDA Pfizer/BioNTech-vaksinen for bruk hos ungdom i alderen 12–15 år, og 29. oktober 2021 ble den godkjent for barn i alderen 5–11 år [2]. For barn i alderen 5–11 år gis vaksinene Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) og Moderna (mRNA 1273) i to doser, med tre ukers mellomrom, i lavere doser (10 µg) enn det som brukes til eldre barn (30 µg). [3,80,81]. Denne vaksinasjonsprotokollen beskytter omtrent 91 prosent av disse barna [3,81]. Vaksinasjon i denne aldersgruppen gir kanskje ikke en sterk immunrespons, og derfor anbefaler CDC at en tilleggsdose gis 28 dager etter den andre dosen av vaksinen [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 år). Denne vaksinasjonen er 100 prosent beskyttende hos denne gruppen barn. I India er Covaxin adjuvans inaktivert vaksine og ZyCoV (novel DNA) vaksine også godkjent for bruk hos barn i alderen 12–17 år [3,75,80,81].

Dessuten har kinesiske myndigheter godkjent bruken av to inaktiverte vaksiner (Sinovac-CoronaVac og BBIBp-CorV) for barn helt ned i treårsalderen [81]. Inaktiverte vaksiner er mer egnet for svært små barn siden deres immunsystem fortsatt er i utviklingsprosessen mot modenhet (se ovenfor). Flere forsøk på covid-19-vaksiner er i gang for spedbarn så unge som seks måneder, men validerte resultater er ennå ikke publisert [81].

Blant alle undertyper av vaksiner er mRNA-baserte vaksiner de mest vellykkede, fordi de er tryggere, kan fremkalle en større immunrespons og kan etterligne naturlig infeksjon [69–73,76,79]. mRNA-vaksiner har den ulempen at de trenger spesielle lagrings- og fraktbetingelser. Fordi inaktive vaksinasjoner inneholder hele viruscellen, er bivirkningene deres alvorlige, og en boosterdose er nødvendig for å opprettholde immunitet (tabell 2) [4,69,71].

3.5. Vaksinasjon for barn under fem år

Hos unge gjennomgår immunsystemet en utviklingsprosess mens vaksinasjon gir beskyttelse, og begge kan skje samtidig [4]. US Food and Drug Administration godkjente nødbruk av Moderna og Pfizer/BioNTech COVID-19-vaksinene for forebygging av COVID-19 hos spedbarn helt ned til seks måneders alder 17. juni 2{{ 12}}22 [82]. I tillegg begynte Therapeutic Goods Administration of Australia (TGA) 3. august 2022 å evaluere en forespørsel fra Pfizer Australia Pty Ltd. om å øke bruken av sin COVID-19-vaksine (COMIRNATY) til et kurs med tre doser for barn i alderen seks måneder til under fem år [83]. En lavere vaksinedose (3 µg i 0,2 ml) vil bli evaluert for yngre barn. Dette er sammenlignet med en dose på 10 µg for 5–11-åringer og 30 µg for de i alderen 12 år og eldre (se ovenfor, avsnitt 3.4). I tillegg ga TGA den 19. juli 2022 foreløpig godkjenning for bruk av en pediatrisk dose av Moderna COVID-19-vaksinen (SPIKEVAX) hos barn i alderen seks måneder til under seks år.

Barn under fem år er mye mindre sårbare for koronaviruset enn voksne, men de er ikke usårbare for dets alvorlige konsekvenser. I USA har mer enn 460 barn under fem år dødd av covid-19 [2]. Disse barna har dødd i et høyere tempo enn barn i alderen 5–11 år. Derfor er det vanskelig å ta avgjørelser angående administrering av covid-19-vaksiner til denne gruppen barn. Det er frustrerende å rapportere om barn som har dødd av covid-19 fordi de var uvaksinerte eller hadde komplikasjoner fra vaksinasjon [2,81,84].

Påvisning av nye varianter med økt overførbarhet og redusert følsomhet overfor vaksiner og redusert evne til å forhindre infeksjon har ført til fokus på vaksinerte grupper hvor immunresponsen kan være kompromittert [85].

Vaksinasjon av disse barna kan redusere spredningen av sykdommen og bidra til å beskytte andre sårbare individer. I lys av fremveksten av delta- og omicron-variantene, synes beskyttelse mot flokkimmunitet å være av begrenset verdi. Det ser ut til at viruset vil forbli hos menneskeheten, og den beste praktiske beskyttelsesmetoden er vaksinasjon [85]. Foreløpig kan vaksinen anbefales til barn under fem år, både fordi den er godkjent for bruk og fordi tilgjengelige data viser akseptable sikkerhets- og effektnivåer. Det er betryggende at alvorlige utfall er sjeldne hos barn, men de forekommer. Imidlertid viser de tilgjengelige globale dataene at det er risiko forbundet med vaksinasjon hos barn i alderen 5–18 år, men i svært begrenset omfang. Tilsvarende følger dataene for barn under fem år det samme mønsteret, så det anbefales at alle barn vaksineres med mindre det er kontraindikasjoner [85,86].

3.6. Virologi av SARS-CoV-2 og generert immunitet mot virale komponenter

Den 30 enden av det virale genomet koder for konvolutten (E), membranen (M), spike (S) og nukleokapsid (N) strukturelle proteiner av SARS-CoV -2 [87]. S-proteinet fremmer bindingen av SARS-CoV-2 til ACE2 på vertscellen, noe som letter viral inngang og patogenese. Betraktet som en viktig virulensfaktor, spiller E-proteinet en rolle i utskillelsen av inflammatoriske faktorer. N-proteinet er ansvarlig for mRNA-transkripsjon og RNA-replikasjon og produserer nukleokapsidet. M-proteinet spiller en viktig rolle i viral montering. På grunn av det enorme genomet er viruset mindre avhengig av verten under replikasjon og kan reprodusere uavhengig av vertsgenomet. I tillegg tillater det RNA-avhengige RNA-polymerase (RdRp) genet viruset å reprodusere sitt genom i cytoplasmaet til verten. SARS-CoV-2 kommer inn i cellen ved endocytose etter å ha festet seg til reseptoren, frigjør viralt RNA til cytosolen og utnytter cellens replikasjonsmaskineri. I den siste fasen kombinerer det endoplasmatiske retikulumet og Golgi-kroppen de virale proteinene og RNA-genomet til virioner, som deretter blir utstøtt fra cellen via eksosomer [69,87]

3.6.1. Rollen til ACE-reseptoruttrykk under COVID-19-infeksjon og vaksinering

Omtrent 80 prosent av alle humane ACE2-uttrykkende celler er type II alveolære celler, mens resten er fordelt på neseslimhinnen, øvre luftveier, endotel, hjerte, nyre og tarmceller [13,14,88– 90]. For å lykkes mot ikke-respiratoriske systemiske virusinfeksjoner, må vaksinen beskytte mottakeren mot virusets systemiske spredning ved å indusere IgG-produksjon. Ekspresjonen av SARS-CoV-2-reseptoren ACE2 øker fra barndom til voksen alder og avtar deretter med alderen [91]. Det finnes i de fleste vev; ekspresjonen er imidlertid høyest i type 2 pneumocytter [92]. Den har en beskyttende funksjon, og det nøyaktige forholdet mellom ACE2 og alvorlighetsgraden av COVID{13}}-sykdommen er ukjent. Voksne med komorbiditeter, som hypertensjon og diabetes, har redusert ACE2-aktivitet [92]. Studier på dyr har vist at ACE2 beskytter mot lungeskade forårsaket av SARS-CoV-2 [91]. Tilhørighet til ACE2 kan påvirke alvorlighetsgraden av en sykdom. Det antas at ACE2 hos barn har en redusert affinitet for SARS-CoV-2, og dermed hemmer virusinngang i vertsceller [91].

3.6.2. Klasser av antistoffer produsert som svar på covid-19-vaksiner

Variasjonen i individuelle immunresponser på covid-19-infeksjon viser at bruken av en enkelt immunologisk strategi ved utforming av en vaksine ikke er tilstrekkelig for å oppnå langvarig beskyttelse for alle mennesker [93,94]. Vaksiner må raskt og pålitelig reprodusere spesifikke immunresponser som induserer viral clearance.

De nedre luftveiene er for det meste beskyttet av IgG, mens de øvre luftveiene primært er beskyttet av sekretorisk IgA. Naturlig infeksjon med luftveisvirus forårsaker både en systemisk immunrespons og en slimhinneimmunologisk respons, som henholdsvis medieres av IgG og IgA [95,96]. Vaksinasjon administrert intramuskulært eller intradermalt induserer en betydelig økning i blod-IgG, men ikke slimhinne-IgA. Vaksinasjon administrert intranasalt kan effektivt indusere slimhinneantistoffresponser, og dermed gi steriliserende immunitet til de øvre luftveiene. Imidlertid er systemiske immunresponser på denne typen vaksinasjon ofte svake. For tiden leveres de fleste SARS-CoV-2-vaksinekandidater under klinisk forskning intramuskulært og fokuserer på responsen på IgM, IgG eller totalt immunglobulin i blodet [95,96].

3.6.3. Virale mutasjoner og barnevaksinering

Flere nye covid-19-stammer har dukket opp i ulike regioner i verden siden desember 2020 [97–99]. De nye stammene er mer smittsomme og virulente, og de kan gi økt sykelighet og dødelighet. Foreløpig er det ingen bevis for at unge er mottakelige for de nye variasjonene. Det er alvorlig bekymring for at endringer i spike-glykoproteinet kan gjøre de vaksineinduserte antistoffene ineffektive eller subnøytraliserende [100]. Nåværende COVID-19-vaksiner antas fortsatt å være effektive mot N501Y-varianten, men deres effektivitet kan være redusert mot andre nye bekymringsfulle varianter [99 100]. Pfizer/BioNTech COVID-19-vaksinen ble vist å redusere sannsynligheten for infeksjon med omicron-versjonen av SARS-CoV-2 med 31 prosent hos barn i alderen 5–11 år og med 59 prosent hos ungdommer i alderen 12 år –15 år [101]. I tillegg er det rapportert at vaksinen beskytter ungdom mot infeksjon med deltavarianten med 87 prosent. Disse variantene viste et proliferativt mønster før ungdommene fikk tilgang til vaksinene [99–101].

Derimot har sera fra deltakere over 80 år vist seg å ha en lavere nøytraliseringseffekt mot B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (Beta) og P.1. (Gamma) varianter av bekymring (VOC) enn mot villtypeviruset og er mer sannsynlig å mangle nøytralisering mot VOC etter startdosen [102]. Uavhengig av alder er VOC-nøytralisering tydelig etter den andre dosen. Etter den første behandlingen har eldre respondere (hvis blod viser nøytraliserende virkning) en høyere konsentrasjon av SARS-CoV-2 piggspesifikke minne B-celler enn ikke-responderende. Produksjon av interferon- og interleukin-2 av SARS-CoV-2 piggspesifikke T-celler er redusert hos eldre individer, og begge cytokinene produseres for det meste av CD4 T-celler. Følgelig er eldre en høyrisikopopulasjon, og ekstra metoder for å forbedre vaksinasjonsresponsen i denne populasjonen er nødvendig [102,103], spesielt hvis VOC er utbredt.

3.7. Sikkerhet for covid-19-vaksiner for spedbarn og barn

Det har blitt reist bekymringer for bruken av covid-19-vaksiner hos barn, med tanke på at immunresponsen hos barn er sterkere enn hos voksne [101–104]. De direkte helsegevinstene ved å vaksinere barn og unge er mindre enn hos voksne fordi det har vært færre alvorlige tilfeller og dødsfall i den førstnevnte gruppen enn i den sistnevnte gruppen. Risikoen for utvikling av myokarditt er imidlertid verdt å nevne. Selv om dette er sjeldent, kan dette forekomme etter den andre dosen av Pfizer/BioNTech-vaksinene (BNT162b2 eller mRNA-1273) hos ungdom i alderen 12–17 år [105–108]. FDAs modell spår også at fordelene med vaksinen vil oppveie risikoen hos barn i alderen 5–11 år [80,107].

3.7.1. Foreldres nøling mot vaksinering av barna sine

Barnevaksinering mot covid-19 er et tema for offentlig bekymring og kontrovers, og i land der covid-19-vaksiner er tilgjengelig, er ulike vaksinasjonsstrategier i bruk. Sammenlignet med COVID-19-immunisering hos voksne, har BNT162b2 mRNA-vaksinen vist seg å ha overlegen effektivitet hos 5–15-år gamle barn og ungdom [109]. Nylige studier på immunogenisiteten og sikkerheten til mRNA-vaksiner har blitt utført i disse aldersgruppene. Studier har også vist immunogenisiteten og sikkerheten til den inaktiverte CoronaVac-vaksinen hos barn i alderen 3–11 år [110]. Studier på ikke-menneskelige spedbarnsprimater ved bruk av mRNA-vaksinasjoner avslørte robuste og varige antistoff- og T-celleresponser [111]. mRNA og inaktiverte COVID-19-vaksiner er lisensiert for nødbruk hos små barn og eldre ungdom av tilsynsorganer i en rekke land og lansert i andre basert på disse studiene.

Beslutningen om å foreslå og administrere COVID-19-vaksiner til ungdom og yngre barn er vanligvis basert på nytte-risiko-evalueringer [112–115]. Når man skal vurdere nødvendigheten av vaksinasjon hos barn, er det viktig å huske på at flertallet av barna forblir asymptomatiske, 6 prosent er innlagt på sykehus, 13 prosent av de innlagte oppfyller kriteriene for alvorlig sykdom med en dødelighet på 1 prosent, og andre lider av langvarige symptomer (lang COVID) og kan ha nytte av vaksinasjon [116]. Samlet sett er fordelene større for sårbare barn som står i fare for å utvikle alvorlig covid-19, samt for beskyttelsen av hele samfunnet.

Selv om barn ikke er en høyrisikopopulasjon for SARS-CoV-2-overføring, vil vaksinasjon minimere risikoen for infeksjon og sykdom for kontaktene deres. Hvis disse kontaktene er følsomme og reagerer dårlig på immunisering på grunn av immunsuppresjon, vil dette være ganske fordelaktig. Det har blitt foreslått at barn skal pålegges å få covid-19-vaksinen for å oppnå høy vaksinasjonsdekning og flokkimmunitet [117–119]. Gitt at parenteral nøling mot barnevaksinering fortsatt er høy i mange nasjoner, blir sjansen for å oppnå flokkimmunitet, spesielt for bekymringsstammer, stadig mer fjerntliggende, og saken for å pålegge vaksinasjon av barn har blitt svakere de siste årene. .

En ytterligere fordel med covid-19-vaksinering for ungdom er at den vil tillate å lempe kontrollmekanismene, noe som fører til en økning i fryktløse sosiale interaksjoner. [113]. Derfor kan flere fordeler med COVID-19-vaksinering for friske ungdommer gjenkjennes, selv om de er mindre tydelige enn for voksne. Selv om kliniske studier har vist sikkerheten til mRNA og inaktiverte COVID-19-vaksiner, kreves det flere sikkerhetsdata. Vaksinasjon av barn mot covid-19 vil sannsynligvis bli fremmet mer i overskuelig fremtid, gitt den økende anerkjennelsen av fordelene og sikkerheten ved vaksinasjon blant både voksne og barn.

3.7.2. Mekanismer for de negative effektene av vaksinasjon hos voksne og barn

For å avklare spørsmålet om de uheldige effektene av vaksinasjon, som kan forekomme hos voksne, kan flere mekanismer diskuteres. Disse mulighetene, selv om de er sjeldne og begrensede, er verdt å nevne og er også under vurdering i nåværende og fremtidige evalueringer. Disse effektene har en variabel rekkevidde og kan oppstå fra den aller første vaksinasjonsdagen til uker eller måneder senere. Disse bivirkningene, som hovedsakelig tilskrives immunologiske reaksjoner, sees både hos voksne og barn [120].

Hos voksne inkluderer disse systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) proporsjonalt med cytokinstormen; bred interaksjon mellom S-virale proteiner og vidt uttrykte ACE2-reseptorer; interaksjon mellom S-virale proteiner og blodplater og/eller endotelceller, som fører til koagulering, blødning og nevrologiske effekter; mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS); og generalisert lymfadenopati. Tvert imot er de viktigste mekanismene for bivirkninger hos barn vanligvis klassifisert som hyperinflammasjon, hyperkoagulasjon, allergisk og nevrologisk. Disse effektene viser sammenhenger med blodsykdommer, nevrodegenerative sykdommer og autoimmune sykdommer [120].

Mekanismene forbundet med disse effektene hos voksne og barn kan tilskrives følgende interaksjoner. S-proteinet som brukes i vaksinasjoner har potensial til å være giftig og patogent for kroppen, skade det vaskulære endotelet, undertrykke uttrykket av ACE-reseptoren og øke nivåene av angiotensin II [121]. Dette øker koronavirus-indusert vaskulær celledysfunksjon [122], fremkaller funksjonelle endringer i kardiale vaskulære pericytter, stimulerer ERK1/2-fosforylering/aktivering gjennom CD147-reseptoren, binder seg til nevrale fosfolipider og forårsaker deres mekaniske destabilisering og permeabilisering, og krysser blod-hjernen. barriere hos mus [123]. Basert på oppdagelsen av at anti-SARS-CoV-2-proteinantistoffer kryssreagerer med 28 av de 55 forskjellige humane vevsantigenene, har det blitt foreslått at SARS-CoV-2 spikeproteiner også kan indusere en proinflammatorisk respons i hjerneendotelceller og forverrer autoimmunitet hos individer som allerede har autoimmune sykdommer [124].

I tillegg, i både intradermal og intranasal immunisering, er lipid nanopartikkellaget (LNP) som omslutter inokulantens mRNA svært inflammatorisk [125]. Polyetylenglykol (PEG), en vaksineingrediens, antas også å være en faktor i anafylaktiske reaksjoner på Pfizer/BioNTech mRNA COVID{1}}-vaksinen [126]. På grunn av eksponering for vanlige gjenstander som inneholder PEG, er mennesker utsatt for utvikling av anti-PEG-antistoffer, noe som kan føre til en økning i allergiske reaksjoner etter påfølgende vaksinasjon [127]. I tillegg har undersøkelser av subakutt tyreoiditt etter inokulering og hyperaktivitet i skjoldbruskkjertelen etter inokulering antydet at LNP-skallets komponenter kan føre til autoimmun/inflammatorisk syndrom forårsaket av adjuvans (ASIA) syndrom, som vist av studier på post-inokulering av thyroidhyperaktivitet [128 ] og subakutt tyreoiditt etter inokulering [129]. Det har blitt demonstrert at ChaAdOx1 (AstraZenecas rekombinante adenovirusvaksinekandidat mot SARS-CoV-2) stimulerer hjerneceller til å lage COVID-19 spikeproteiner, som kan utløse en immunrespons mot hjerneceller eller spikeproteinindusert trombose. Dette kan bidra til å forklare de merkelige forekomstene av fatal cerebral venøs sinus trombose (CVST) knyttet til covid{16}}-vaksiner basert på virale vektorer [130,131].

Som konklusjon er alle de ovennevnte mekanismene utledet fra forskningsstudier, og de innsamlede kliniske dataene opphever ikke den verdensomspennende bruken av anti-SARS-CoV-2-vaksiner, siden de er sjeldne og gir begrenset bekymring. Fordelene med vaksinasjon er overveldende større enn de begrensede bivirkningene.

4. Immunrespons på SARS-CoV-2-infeksjon

4.1. COVID-19-generert immunitet hos nyfødte til ungdom

De fleste barn med covid-19 har minimale eller til og med ingen symptomer, men noen kan ha alvorlige eller langvarige symptomer (lang covid), i så fall kan vaksinasjon være nyttig [116]. Det er viktig å merke seg at barn i alderen 10–14 år er mindre utsatt for SARS-CoV-2-infeksjon enn voksne [3,5,101–104]. For å oppnå høy vaksinasjonsdekning inn i ungdomsårene og for å øke flokkimmuniteten, har covid{10}}-vaksinering av barn nylig blitt foreslått, fra og med fem måneders alder [82,83,117–119].

Den første forsvarslinjen mot SARS-CoV-2 primærinfeksjon hos barn er medfødt immunitet [132]. Mens motsatte reaksjoner skjer ved mild sykdom, reduseres interferon (IFN) responsen i alvorlige tilfeller med høy inflammatorisk respons [133]. Barn med både alvorlig og mild pediatrisk COVID-19 sykdom har vist seg å ha høye nivåer av inflammatoriske cytokiner [134–137]. Denne konklusjonen kan ha sammenheng med det potensielle bidraget til barns tidligere ervervede medfødte immunitet [138,139]. Lignende egenskaper som involverer aktivering av forskjellige celler, som monocytter og dendrittiske celler (DC), samt korte reduksjoner i konsentrasjonene av lymfocytter, monocytter, DC-er og NK-celler, har blitt sett etter utbruddet av COVID{{9} } symptomer hos både barn og voksne [138,140]. Sammenlignet med voksen COVID-19, er nøytrofilaktivering lavere i pediatriske COVID-19-tilfeller, noe som kan redusere vevsskade og betennelse [141]. De høye prosentene av sirkulerende lymfocytter hos friske ungdommer, tvert imot, kan tillate dem å bedre regulere sykdom [142]. Det medfødte immunsystemet spiller en viktig rolle i den tidlige reguleringen av SARS-CoV-2-replikasjon under primærinfeksjon [132].

En redusert initial interferon (IFN) respons, etterfulgt av ukontrollert og vedvarende betennelse, er karakteristisk for alvorlig sykdom [133]. Nøkkelspørsmålet er om barn har en mer robust medfødt immunrespons, som mer effektivt kan hemme viral replikasjon, eller om de får en mindre intens inflammatorisk respons som resulterer i færre og mildere symptomer. Generelt er cytokinnivåer lavere hos barn [134], og inflammatoriske cytokiner er tilstede i lavere nivåer hos barn med akutt respiratorisk distress-syndrom enn hos voksne (tabell 3) [143].

Barn med COVID-19 ble tidligere sagt å ha kliniske indikatorer på betennelse som enten var uoppdagelige eller beskjedne [144–147]. Senere studier på sykehusinnlagte barn og voksne fant imidlertid sammenlignbare eller høyere systemiske cytokinnivåer [148]. I tillegg har både barn med mild sykdom [138] og de med alvorlige tilfeller av pediatrisk COVID-19 [135–137] vist betydelige nivåer av inflammatoriske cytokiner. Videre har det vist seg at barn, i motsetning til voksne, har en mer robust nese medfødt immunrespons, inkludert høyere nivåer av IFN- og IFN-. I følge denne forskningen kan barn utvise sterkere antivirale responser i tidlig stadium på slimhinnenivå [148]. Barns forsvar mot covid{12}}relaterte sykdommer kan hjelpes av en sterk og effektiv IFN-respons [149]. Denne situasjonen kan også påvirkes av en potensiell funksjon for trent medfødt immunitet i forebygging av SARS-CoV-2-infeksjon hos barn forårsaket av tidligere vaksinasjoner eller hyppige infeksjoner [139].

Analyser av perifere blodimmunceller i de tidlige stadiene av symptomer hos barn og voksne har avslørt lignende egenskaper, inkludert aktivering av monocytter og dendrittiske celler (DC) og midlertidig lavere antall lymfocytter, monocytter, DC-er og NK-celler [138,140]. Nøytrofiler ser ut til å være mindre aktive i juvenile COVID-19-tilfeller enn i voksne tilfeller, noe som kan redusere vevsskade og betennelse [48]. I tillegg har barn mer sirkulerende lymfocytter enn voksne, noe som kan hjelpe med sykdomsbehandling [142]. Hos barn kan disse cellene rekrutteres på infeksjonsstedet tidligere og i større antall enn hos voksne. (Tabell 4).

Det er nå velkjent at barn kan få en robust nøytraliserende antistoffrespons mot SARS-CoV-2 [150–153]. Innledende rapporter fra små pediatriske kohortstudier har vist lavere serumnøytraliserende aktivitet sammenlignet med voksne [148,154], så vel som en redusert antistoffrespons mot spikeproteinet [154]. I tillegg har det blitt lagt merke til at, uavhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen, har barn lavere nivåer av SARS-CoV-2-antistoffer, med en betydelig høyere prosentandel av disse antistoffene rettet mot ikke-strukturelle virale proteiner [155]. Hos barn og voksne med mild COVID-19 har ytterligere undersøkelser avslørt en sammenlignbar funksjonell antistoffprofil, inkludert fagocytt- og komplementaktiverende IgG [151,156]. I tillegg, sammenlignet med voksne, viser barn en raskere begynnelse av antistoffresponsen til det reseptorbindende domenet (RBD) og en raskere fremvekst av den perifere blod-B-cellens transkriptomiske signatur. Barns raskere B-cellerespons på SARS-CoV-2 kan hjelpe dem til å holde viruset bedre og redusere symptomene. Barns nivåer av nøytraliserende antistoffer og antistoff-utskillende B-celler viser et omvendt forhold til virusmengden syv dager etter symptomdebut (Figur 3) [157].

I tillegg er større langvarige antistoffresponser og nivåer av somatiske mutasjoner i minne B-celler knyttet til en raskere utvinning fra symptomatisk COVID-19 hos voksne [158]. Barn har lavere nivåer av anti-SARS-CoV-2 IgG seks måneder etter infeksjon enn sine infiserte foreldre på samme tid [159]. Etter en moderat eller asymptomatisk infeksjon har flere studier på barn og ungdom avslørt robuste og langvarige antistoffresponser mot SARS-CoV-2 [160]. Når det gjelder cellemediert immunitet, har bare et lite antall artikler beskrevet reduserte eller sammenlignbare nivåer av SARS-CoV-2-spesifikke T-celler hos barn (tabell 5) [36,63,71,148,161].

Konklusjonen er at graden og alvorlighetsgraden av COVID-19-infeksjon hos en person kan avhenge av utviklingen av en antiviral type I IFN-respons tidlig etter infeksjon. Hos personer med alvorlig COVID-19-infeksjon har det også blitt oppdaget at antallet autoantistoffer mot IFN-I øker proporsjonalt med alderen. Derfor anbefales det at barn med APS-1 som har blitt eksponert for SARS-CoV-2 bør behandles ved å fjerne nøytraliserende anti-IFN-I autoantistoffer ved plasmautveksling. Alvorlige COVID-19-problemer skyldes tidlige IFN-I- og/eller IFN-III-responser som ikke begrenser SARS-CoV-2-replikering. Forekomsten av alvorlig covid{13}}-lungebetennelse hos barn og unge er forårsaket av genetiske endringer i type I IFN-genet. Videre viser forskjellene mellom barns og voksnes vevsimmuncellesammensetning og baseline antiviralt genuttrykk i epitelceller at barns antivirale responser er langt mer potente.

4.2. Klinisk informasjon angående COVID-19 hos barn

I følge tidligere forskning er det mer sannsynlig at voksne, spesielt eldre, får SARS-CoV-2. Hvem som helst, selv spedbarn, kan pådra seg denne sykdommen [162,163]. Barn med COVID-19 er i gjennomsnitt 6,7 år gamle (intervall: 1 dag til 15 år), ifølge rapporter [164]. SARS-CoV-2-infeksjon er mindre vanlig hos barn i alderen 10 til 14 år [12]. Barn ser ut til å oppleve covid{15}}-symptomer mer subtilt enn voksne. Selv om 69 prosent av infiserte voksne har kliniske indikasjoner, har bare omtrent 21 prosent av babyer tydelige symptomer [165].

De vanligste tegnene på en øvre luftveisinfeksjon hos barn er feber og hoste. Feber kan variere fra lav til alvorlig. Ubehag i luftveiene, sår hals, rennende eller tett nese, svakhet, myalgi og hodepine er andre kliniske tegn og symptomer. Videre har gastrointestinale problemer, som diaré, oppkast og kvalme, blitt rapportert [166–168]. På grunn av deres lavere virusmengde er barn også mindre smittsomme; Ikke desto mindre, når de når en alder av 15 år, nærmer de seg smitteevnen til voksne.

Barn er mindre utsatt for covid-19 på grunn av hyppigheten de pådrar seg virale luftveisinfeksjoner og deres mulige nylige eksponering for en av de andre store koronavirusstammene. Angiotensin-konverterende enzym (ACE2) beskyttelse hos barn med høye nivåer av COVID-19 kan føre til mindre alvorlig sykdom [91,92]. Alvorlig COVID-19 kan vises hos barn med underliggende kroniske tilstander, som immunologiske defekter, hematologiske eller onkologiske maligniteter og astma, på grunn av vedvarende systemisk betennelse [77,169].

Karakteristisk for alvorlig covid-19 er immunsystemets overfølsomhet. Under den første immunresponsen på virusinfeksjoner genereres type I interferon (IFN). IFN fremmer intracellulær RNA-nedbrytning og viruseliminering, fremmer vevsreparasjon og initierer en forlenget adaptiv immunrespons. Forsinkelsen i type I IFN-frigjøring antas å være hovedårsaken til forverringen av viruskontrollen og episoden med hyperinflammasjon i alvorlige COVID-19-tilfeller [170–172]. Videre kan man se at personer med alvorlige sykdommer skaper cytokiner uberegnelig og på en ukontrollert måte, noe som forverrer deres symptomer og tilstand. Den cytokin-storm-induserte betennelsen som kompromitterer den pulmonale vaskulære og alveolære barrieren resulterer i alveolar interstitiell fortykkelse, vaskulær lekkasje, lungefibrose og død [170–172].

4.3. Alvorlig COVID-19 immunopatologi hos barn og voksne

4.3.1. Medfødt immunitets funksjon

Hos voksne med alvorlig COVID-19 er det medfødte immunsystemet hyperaktivt, men ineffektivt, og det adaptive immunsystemet er undertrykt [173]. Dette kan føre til svikt i mange organer, alvorlig immun-mediert lungeskade og ukontrollert produksjon av proinflammatoriske cytokiner (figur 1 og 2) [173]. Høye konsentrasjoner av sirkulerende nøytrofiler og monocytter er tilstede i alvorlige tilfeller av covid-19 hos voksne. Inflammatoriske cytokiner frigjøres av klassiske (CD14 pluss CD16 pluss ) og mellomliggende (CD14 pluss CD16 pluss ) monocytter i alvorlige COVID{11}} tilfeller [173]. Disse aktiverte medfødte cellene er ekstremt uvanlige hos pasienter med mild sykdom eller asymptomatiske pasienter. Ikke-klassiske monocytter (CD14-CD16 pluss), som har antiinflammatoriske egenskaper og spiller en rolle i å opprettholde endotelets integritet, er mindre utbredt i alvorlige tilfeller av covid{16}} hos voksne [173,174].

Nøytrofile ekstracellulære feller (NETS), som er skapt av aktive nøytrofiler, "fanger" infiserte celler og bakterier. Disse NETTENe kan også gi drivstoff til koagulasjonskaskaden. Dermed har mikroangiopati og trombose sett i COVID-19-infeksjon blitt knyttet til NETS [174]. Barn med PIMS-TS gjennomgår endotelcelledød og mikrotrombose, spesielt i hudlesjoner [175]. Den underliggende mikrovaskulære og trombotiske etiologien til pediatrisk inflammatorisk multisystemsyndrom, som er tidsmessig assosiert med SARS-CoV-2 og alvorlig voksen COVID-19, kan være sammenlignbar.

I COVID-19 reduseres konsentrasjonen av NK-celler kontinuerlig, men dette er tydeligere hos personer med alvorlig sykdom [173]. I følge en studie [176] hadde COVID-19-pasienter på intensivavdelinger (ICUs) færre perforinproduserende NK-celler enn ikke-ICU-pasienter. Ved alvorlig sykdom er NK-celler ikke bare mindre funksjonelle, men også færre i antall. Imidlertid er NK-celletallet bevart i pediatriske COVID-19-tilfeller. Lignende reduksjoner i NK-celler og ikke-klassiske monocytter er funnet hos barn med PIMS-TS [177].

Etter typiske barneinfeksjoner og/eller vaksinasjoner blir medfødte immunceller funksjonelt omprogrammert, noe som muliggjør utvikling av minneceller som ligner det adaptive immunsystemet, og dette fører til trent immunitet hos barn [178–180]. APC-er, som DC-er, undertrykkes av SARS-CoV-2, som indirekte hindrer T-celler i å aktivere og fungere [174]. DC-er produserer interferon (IFN) I og III, som er kraftige antivirale cytokiner som er viktige i de innledende fasene av virusinfeksjoner. IFN-undertrykkelse, vertens mest effektive antivirale defensive mekanisme, gjør at SARS-CoV-2 kan omgå immunsystemet [177].

4.3.2. Rollen til adaptiv immunitet

De cellulære komponentene

Lymfopeni og et høyt nøytrofil-til-lymfocytt-forhold er observert i alvorlige tilfeller av voksen COVID-19, men er uvanlig hos barn [181,182]. Voksne har reduserte nivåer av CD4 pluss og CD8 pluss naive og minne T-lymfocytter [183]. Men mens disse er intakte i pediatrisk COVID-19, reduseres lymfocyttnivåene i PIMS-TS [177 180].

Voksne COVID-19-pasienter har et unormalt høyt antall CD8 pluss T-lymfocytter [183]. I tillegg viser de med middels sykdom en høyere SARS-CoV-2--spesifikk T-cellerespons sammenlignet med de med alvorlig sykdom. Dette viser hvordan intakt adaptiv immunitet er knyttet til bedre sykdomskontroll og bedring [174,183].

T-celler fra individer med alvorlig COVID-19 har høyere nivåer av ekspresjon av celletretthet og hemmende indikatorer for programmert celledød, som PD-1, LAG-3, T-celle-immunoglobulin og mucin-domene som inneholder -3 (TIM3) [174,182]. T-celleutmattelse er knyttet til lavere effektorytelse, noe som innebærer at humoral respons påvirker både de funksjonelle og kvantitative fasettene av cellulær immunitet [174,183,183].

Den humoristiske responsen

Voksne COVID-19-pasienter utvikler nøytraliserende antistoffer mot spike-glykoproteinet (S), som er tilstede hos de fleste rekonvalesentpersoner [174]. Disse pasientene har høyere plasmacelletall, men lavere total B-celletall [173]. IgG- og IgA-nivåer økes kort hos voksne som er asymptomatiske eller bare mildt syke [173]. Personer med alvorlig covid-19 har vedvarende høye IgG- og IgA-nivåer. Sterkere konsentrasjoner av IgG og IgA, spesielt i nøytrofiler som uttrykker overflate Fc-reseptorer, kan også opprettholde medfødt celleaktivitet, som kan være korrelert med sterkere nøytraliserende antistoffer [184,185]. En tidlig økning i IgM-nivåer ble lagt merke til hos asymptomatiske, milde og alvorlige pasienter [173]. Pediatriske COVID-19-tilfeller har vist seg å ha IgM-økninger i tidlig stadium, vedvarende IgG-nivåer og fallende IgA-nivåer [173 174].

På den annen side aktiverer IgG- og IgA SARS-CoV-2-immunkompleksene også komplementsystemet gjennom MBL og de klassiske banene som en del av humoral immunitet. MAC-komplekser (C5b-9) lyserer celler etter komplementaktivering, fremmer fagocytose og dannelsen av NETS [174].

Motsatt mangler barn med PIM-TS IgM [184]. Ytterligere bevis på at PIMS-TS er en klinisk tilstand som manifesterer seg uker etter at den akutte infeksjonen er funnet hos disse barna, og er gitt av SARS-CoV-2 PCR-resultatene, som var negative [184]. Barn med PIMS-TS er mer utsatt for monocyttaktivering og langvarig hyperinflammatorisk aktivitet på grunn av deres høye IgG-nivåer og langvarige Fc-reseptorbindingskapasitet [185].

4.3.3. Anamnestiske svar på SARS-CoV-2

Progresjonen av alvorlig voksen covid-19 er ganske gradvis (dvs. 19 dager etter symptomdebut i dødelige tilfeller) [186 187], noe som viser at den beskyttende rollen til minne B-celler og T-celler krever dager å utvikle seg [187 ]. Virusspesifikke minne CD4 pluss og CD8 pluss T-celleresponser forblir aktive i minimum seks måneder, men virusspesifikke antistoffresponser faller etter tre måneders infeksjon [188]. Videre har hukommelses-B-celleresponser på SARS-CoV-2 vist seg å dannes mellom 1,3 og 6,2 måneder etter infeksjon, noe som tilsvarer persistensen av virale antigener i enterocytter [189]. Immunosenescens kan også disponere individer for ineffektiv viral clearance, og dermed akselerere forløpet av COVID-19.

Immunresponser som dannes raskt etter infeksjonsoppløsning er ikke prediktive for langtidshukommelse hos voksne [189]. Dette er fordi 28 prosent til 50 prosent av personer som ikke tidligere har vært utsatt for SARS-CoV-2-infeksjon, viser kryssreaktive T-celler som sannsynligvis ble produsert som respons på andre medlemmer av koronavirusfamilien, som forkjølelses-koronavirusene HCoV -OC43, HCoV-HKU1 og HCoV-229E [190]. Barn kan utvikle kryssbeskyttende antistoffer mot SARS-CoV-2 fra typisk infisering av sesongmessige koronavirus (figur 4) [174,178–180].

4.3.4. Cytokinstorm

Hos voksne med alvorlig og livstruende COVID-19 begynner den hyperinflammatoriske responsen (dvs. cytokinstorm) i den andre uken av infeksjonen. Pasienter kan lide av akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), multiorgansvikt og disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) på grunn av tilstedeværelsen av forhøyede nivåer av sirkulerende proinflammatoriske cytokiner [191,192]. Ved ARDS initierer lungeinfiltrasjon av makrofager og nøytrofiler cytokinstormen [191,192]. Disse medfødte immunitetscellene genererer potente inflammatoriske cytokiner, som IL-6, IL-12, IL-10 og TNF-. Andre studier har vist forhøyede nivåer av IL-1, IL-7, IL-8, IL-17 og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) [193,194]. De forhøyede nivåene av IL-6, IL-10 og C-reaktivt protein (CRP) betraktes som prognostiske indikatorer [193,194]. I tillegg korrelerer lymfopeni, forhøyede ferritin- og D-dimer-nivåer med sykdommens alvorlighetsgrad hos voksne infisert med COVID-19 [192].

Profilene til cytokiner produsert av barn og voksne infisert med SARS-CoV-2 varierer [177,184,190,194]. De fleste av dem er i det vesentlige uendret ved alvorlig/PIMS-TS, og det er moderate tilfeller hos barn i forhold til deres forhøyede nivåer hos voksne, til tross for at de er konsistente i asymptomatiske tilfeller (tabell 6).

4.3.5. PIMS-TS ved alvorlig pediatrisk covid-19

Tilfeller hos barn som ligner Kawasaki-sykdom, en postinfeksiøs betennelse i mellomstore arterier, slik som koronarene, ble identifisert i april 2020 [196–199]. Sammenlignet med tidligere år, økte forekomsten av disse tilfellene dramatisk. Immunologiske undersøkelser indikerte en hyperinflammatorisk tilstand, forskjellig fra både Kawasakis sykdom og cytokinstormen observert ved alvorlig, akutt COVID-19 [200,201]. Tilstanden er for tiden referert til som multisystem inflammatorisk syndrom hos barn, MIS-C (og hos voksne, MIS-A av US Centers for Disease Control (CDC) og WHO, eller pediatrisk inflammatorisk multisystemsyndrom som er tidsmessig assosiert med SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) av UK Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH)). Dette er en uvanlig tilstand som utvikler seg hos barn og unge voksne 1–2 måneder etter en SARS-CoV-2-infeksjon og er ofte asymptomatisk eller paucisymptomatisk. Denne sykdommen ligner toksisk sjokksyndrom og behandles med kortikosteroider og immunglobuliner [202]. I visse tilfeller brukes immunmodulatorer, som IL-1RA og anti-TNF. Syndromet er preget av autoantistoffer som retter seg mot forskjellige vevsantigener [200,203,204] på en protean måte [205].

For å forklare den utbredte immunologiske aktiveringen og dysreguleringen, har det blitt vist at en superantigen-region i SARS-CoV-2 spikeproteinet kan binde, tverrbinde og aktivere T-celler med spesifikke T-cellereseptorer (TCR), noe som resulterer i i dannelsen av kjeder [202,206–209]. For å indusere MIS-C kan det være nødvendig med andre patogener som bærer superantigenkomponenter i tillegg til SARS-CoV-2-infeksjon. Disse patogenene er sannsynligvis begrenset til barn og ungdom. Denne teorien kan forklare hvorfor MIS-C er uvanlig blant eldre. Alternativt er den initiale immunresponsen fremkalt av SARS-CoV-2 forskjellig mellom barn og voksne (se ovenfor, del 1), og genererer derfor de nødvendige betingelsene for senere superantigen-mediert MIS-C hos nettopp disse individene for å forbedre immunforsvaret respons. Dette forsterkes ytterligere av det faktum at MIS-C viser seg senere enn andre superantigen-medierte sykdommer.

I tillegg kan MIS-C kreve en genetisk komponent for å utvikle seg [210], inkludert tilstedeværelsen av HLA-klasse I gener [209]. Tarmen, snarere enn luftveisslimhinnen, er kilden til superantigener i MIS-C [211], som gir en annen forklaring på den forsinkede utviklingen av MIS-C. Mulige forklaringer inkluderer utvidet virusutskillelse i tarmene til barn, potensielt utover voksnes, og forstyrrelse av integriteten til tarmbarrieren hos MIS-C-pasienter [211]. Dette bekreftes av det faktum at flertallet av barn med MIS-C har tarmsymptomer og terminal ileumbetennelse [212]. Hos genetisk mottakelige mennesker kan SARS-CoV-2-viruset forårsake lokal superantigenmediert T-celleaktivering og betennelse, tap av integritet av tarmbarrieren og frigjøring av superantigener til blodet hos barn mer enn hos voksne. Disse variablene kan forklare de systemiske hyperinflammatoriske responsene som er observert hos barn og ungdom med MIS-C. To tredjedeler av barn med alvorlig COVID{16}}-sykdom er rammet av PIMS-TS [212]. Sistnevnte syndrom er preget av et bredt spekter av kliniske symptomer og varierende sykdomsgrad, inkludert sjokk, multiorgansvikt, venstre ventrikkel dysfunksjon og koronararterieanomalier [213]. Noen ganger blir den underliggende cytokinstormen i PIMS-TS referert til som makrofagaktiveringssyndrom (MAS) [184,213].

Dessuten ble det avslørt at barn med PIMS-TS har høyere nivåer av IL-6, IFN-, TNF- og CXCL10 (kjemokin "CXC-motiv"-ligand) enn barn med akutt COVID-19 [186 ]. Voksne med COVID-19-infeksjon har rikelige mengder av kjemokinene CXCL10 (også kjent som interferon gamma-indusert protein 10), CXCL8 og CCL2 (CC kjemokinligand, også kjent som monocyttkjemoattraktant protein-1) [ 194]. Andre studier har imidlertid vist at nivåene av IL-6, IFN- og TNF i pediatrisk COVID-19 var stabile og uendret [181]. I likhet med pasienter med alvorlig voksen COVID-19, viste pasienter med PIMS-TS høye CRP-, ferritin- og D-dimer-verdier, noe som indikerer den inflammatoriske naturen til den underliggende sykdommen [214]. Disse funnene avslører at immunresponsene og biomarkørnivåene til personer med alvorlig COVID-19 og PIMS-TS er vesentlig sammenlignbare. Organskaden forårsaket av disse lidelsene er ganske unik. PIMS-TS ser ikke ut til å være en direkte konsekvens av SARS-CoV-2-infeksjon, men snarere en konsekvens av immunologiske endringer generert av SARS-CoV-2 i verten [215]. PIMS-TS-pasienter ankom uker etter toppen av den første bølgen av COVID-19, og flertallet av presenterende barn var SARS-CoV-2 PCR-negative og IgG-positive [213,214]. I motsetning til dette kan voksne COVID-19-pasienter forbli PCR-positive etter hvert som sykdommen utvikler seg.

4.4. Energitildelingsperspektiv på covid-19 hos barn

Fysisk utvikling er en betydelig fysiologisk forskjell mellom barn og voksne. Mennesker er født underutviklede og hjelpeløse; derfor er det et sterkt evolusjonært behov for å oppmuntre til tidlig vekst [216]. Følgelig balanserer energiallokering nødvendigheten mellom immunrespons og utvikling, og favoriserer sistnevnte inntil patogenet utgjør en alvorlig trussel mot barnets liv og kondisjon [216]. Sykdomstoleranse er en immunforsvarsmekanisme som brukes når immunresponsen til et patogen er mer skadelig enn selve infeksjonen [216]. Beslutningen om å bekjempe eller tolerere et bestemt virus vil sannsynligvis være annerledes hos en utviklende ungdom enn hos en voksen. Det er en hypotese om at ungdom er mer utsatt for å ta i bruk sykdomstoleranse for å minimere den systemiske inflammatoriske responsen når det er mulig. Energibehovet til barn mellom 0–20 år viser en kontinuerlig nedgang, med gutter som trenger noe mer energi enn jenter. Blant alle immunsystemprosesser er den systemiske inflammatoriske responsen den dyreste og forårsaker ofte vekttap hos barn under virusepisoder preget av feber, muskelsmerter og andre symptomer på systemisk betennelse. Under SARS-CoV-2-infeksjon er den største forekomsten av asymptomatisk COVID-19 observert hos barn med størst energibehov [217].

Moderat og asymptomatisk COVID-19-infeksjon hos barn er knyttet til serokonversjon, generering av nøytraliserende antistoffer og spesifikke T-celler, men ikke med systemisk betennelse eller aktivering av T-celler fra tilskuere. Gitt at T-celle-medierte responser er avgjørende for viral clearance, er det rimelig å anta at lavere bystander T-celleaktivering og en mildere systemisk inflammatorisk respons kan øke sjansen for viral persistens. En fersk rapport indikerte at asymptomatiske barn infisert med SARS-CoV-2 har lignende adaptive T- og/eller B-celleresponser, men lavere cytokinresponser [218].

Hvis barn og ungdom er mer sannsynlig å velge sykdomstoleranse fremfor sykdomsresistens på grunn av energiallokering for vekst, kan dette forklare hvorfor MIS-C er mest utbredt hos barn og ungdom. Gjennom oppveksten har gutter litt større energibehov enn jenter, noe som i henhold til energiallokeringshypotesen som er beskrevet her, skulle oversettes til en større disposisjon for sykdomstoleranse og hyppigere milde eller asymptomatiske sykdommer hos gutter [202,210].

5. Avsluttende immunologiske bemerkninger

Infeksjon med SARS-CoV-2 hos barn og eldre manifesterer seg forskjellig, hovedsakelig avhengig av den immunologiske responsen. Å forstå de spesielle egenskapene til immunsystemet til barn og ungdom kan hjelpe til med utformingen av effektive og effektive midler for sykdomskontroll, forebygging og terapi. Det kan også være mulig å bedre forstå andre sykdommer som involverer immunsystemet, til tross for deres varierende symptomer over aldersgruppen. Siden SARS-CoV-2 er et nytt zoonotisk patogen, er det ingen eksisterende immunitet; derfor er hele den menneskelige befolkningen mottakelig for infeksjon og utvikling av covid-19 sykdom. Alle barn er mottakelige for SARS-CoV-2-infeksjon, men de aller fleste pediatriske tilfeller er milde; alvorlig COVID-19 sykdom er uvanlig hos barn sammenlignet med voksne [219]. Barns lave ACE2-reseptoruttrykk kan bidra til deres relative motstand [13,14,88–92]. Imidlertid kan det medfødte immunsystemet til barn være nøkkelen til å forstå SARS-CoV-2-resistens og sårbarhet. I tillegg bidrar de gjentatte infeksjonene som oppstår i løpet av de første årene av livet til etablering av minne T- og B-celler som hemmer reinfeksjon eller sykdomsutvikling fra patogener som ofte forekommer [220].

I de fleste tilfeller av COVID-19 topper virusmengden seg i løpet av den første uken etter infeksjon, og pasientene genererer sin hovedimmunrespons mellom dag 10 og 14, etterfulgt av virusclearance, som formidles av antistoffer med høy affinitet og T-celler. Responsen til naive B-celler på hver fersk infeksjon eller vaksine skjer via kimsenterreaksjonen og tar to uker [221]. Barns immunsystem er utstyrt for å reagere på enhver sykdom, inkludert SARS-CoV-2, basert på tre faktorer. For det første spiller naturlige antistoffer en avgjørende rolle i de tidlige stadiene av infeksjon [222]. Disse antistoffene er hovedsakelig av IgM-isotypen, produsert uavhengig av tidligere antigeneksponering, og har et bredt spekter av reaktivitet og en variabel affinitet. De kan begrense infeksjonen i de to ukene som kreves for å produsere høyaffinitetsantistoffer og minne B-celler (MBC), som eliminerer viruset og forhindrer reinfeksjon [223]. De byttede MBC-ene produserer antistoffer med høy affinitet [223].

For det andre kan unge raskt lage naturlige antistoffer med bred reaktivitet som ennå ikke er valgt og modifisert av immunresponsen på utbredte miljøinfeksjoner. Dette kan oppnås via samarbeid mellom CD27dim og CD27bright MBCer for å produsere henholdsvis antigenspesifikke antistoffer eller IgM (medfødte) antistoffer [224].

For det tredje, hos spedbarn og barn er flertallet av MBC-er CD27-matte, noe som gjør dem svært adaptive til nye antigener. I kontrast, hos eldre, er flertallet av MBC-er CD27bright og er ute av stand til å tilpasse seg nye antigener. Cytokinsekresjon er en annen funksjon av B-celler. Neonatale B-celler, aktiverte B-celler og IgA-plasmablaster frigjør det kraftige antiinflammatoriske cytokinet IL-10 [225]. Følgelig kan den immunologiske responsen hos barn ha det doble formålet å gi beskyttelse og redusere immun-mediert vevsskade, spesielt i lungene.

Forfatterbidrag:

Konseptualisering, ZAA; skriving – originalutkast, ZAA; skriving – sammendrag og seksjon 1, SMA-B.; skriving—Seksjon 2, HA; skriving—Seksjon 3, NSA-S.; skriving—Seksjon 4, AAA; skriving—Seksjon 5, AZA; referanser, anmeldelse og redigering, ZAA Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering:

Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:

Ikke aktuelt.

Erklæring om informert samtykke:

Ikke aktuelt.

Datatilgjengelighetserklæring:

Ikke aktuelt.

Interessekonflikter:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. Anderson, EJ; Campbell, JD; Creech, CB; Frenck, R.; Kamidani, S.; Munoz, FM; Nachman, S.; Spearmanet, P. Warp spredning av coronavirus sykdom 2019 (COVID-19) vaksiner: Hvorfor sitter barn fast i nøytral? Clin. Infisere. Dis. 2020, 73, 336–340. [CrossRef]

2. McGown, RJ; Cennimo, DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) hos barn. Tilgjengelig online: https://emedicine.medscape. com/article/2500132-overview (åpnet 10. februar 2022).

3. Mayo Clinic Staff. COVID-19 hos babyer og barn. Tilgjengelig på nettet: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/ coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art-20484405 (åpnet 7. juli 2022).

4. Peppers, B. Hvorfor vaksinedoser varierer for babyer, barn, tenåringer og voksne – en immunolog forklarer hvordan immunsystemet ditt endres etter hvert som du modnes. Samtalen.

5. Elahi, SH Nyfødte og barns immunsystem og COVID-19: Forutinntatt immuntoleranse versus resistensstrategi. J. Immunol. 2020, 205, 1990–1997. [CrossRef] 6. Cao, Q.; Chen, YC; Chen, CL; Chiu, CH SARS-CoV-2-infeksjon hos barn: Overføringsdynamikk og kliniske egenskaper. J. Formos. Med. Assoc. 2020, 119, 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan, WJ; Ni, ZY; Hu, Y.; Liang, WH; Ou, CQ; Han, JX; Liu, L.; Shan, H.; Lei, CL; Hui, DSC; et al. Kina medisinsk behandlingsekspertgruppe for Covid-19. Kliniske kjennetegn ved koronavirussykdom 2019 i Kina. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1708–1720. [CrossRef]

8. Behnke, JM; Barnard, CJ; Wakelin, D. Forstå kroniske nematodeinfeksjoner: Evolusjonære betraktninger, aktuelle hypoteser og veien videre. Int. J. Parasitol. 1992, 22, 861–907. [CrossRef] [PubMed]

9. Medzhitov, R.; Schneider, DS; Soares, MP Sykdomstoleranse som forsvarsstrategi. Science 2012, 335, 936–941. [CrossRef]

10. Yu, JC; Khodadadi, H.; Malik, A.; Davidson, B.; Salles, EDSL; Bahatia, J.; Hale, VL; Baban, B. Medfødt immunitet hos nyfødte og spedbarn. Front. Immunol. 2018, 9, 1759–1778. [CrossRef]

11. Fidel, PL, Jr.; Noverr, MC Kan en ikke-relatert levende svekket vaksine tjene som et forebyggende tiltak for å dempe septisk betennelse assosiert med COVID-19-infeksjon? mBio 2020,11, e00907-20. [CrossRef] [PubMed]

12. Elahi, S.; Ertelt, JM; Kinder, M.; Jaing, TT; Zhang, X.; Xin, X.; Chaturvedi, V.; Stronh, BS; Qualls, JE; Steinbrecher, KA; et al. Immunsuppressive CD71 pluss erytroide celler kompromitterer neonatal vertsforsvar mot infeksjon. Natur 2013, 504, 158–162. [CrossRef]

13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Kruger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, TS; Herrler, G.; Wu, NH; Nitsche, A. SARS-CoV-2 celleinngang avhenger av ACE2 og TMPRSS2 og blokkeres av en klinisk bevist proteasehemmer. Celle 2020, 181, 271–280.e8. [CrossRef]

14. Guo, J.; Huang, Z.; Lin, L.; Lv, J. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) og kardiovaskulær sykdom: Et synspunkt på den potensielle påvirkningen av angiotensin—konverterende enzymhemmere/angiotensinreseptorblokkere på utbruddet og alvorlighetsgraden av akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2-infeksjoner. J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. Bhat, BV; Ravikumar, S. Utfordringer ved neonatal COVID-19-infeksjon. Indian J. Pediatr. 2020, 87, 577–578. [CrossRef] [PubMed]

16. Zhang, H.; Baker, A. Rekombinant human ACE2: Acing out angiotensin II in ARDS therapy. Crit. Care 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. Wu, Z.; McGoogan, JM Kjennetegn på og viktige lærdommer fra utbruddet av koronavirussykdommen 2019 (COVID-19) i Kina. JAMA 2020, 323, 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. Livingston, E.; Bucher, K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) i Italia. JAMA 2020, 323, 1335. [CrossRef]

19. CDC COVID-19 responsteam. Coronavirus Disease 2019 in Children—USA, 12. februar–2. april 2020. Morb. Mortal Wkly. Rep. 2020, 69, 422–426. [CrossRef]

20. Walter, EB; Talaat, KR; Sabharwal, CH; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Paulsen, GC; Barnett, ED; Muñoz, FM; Maldonado, Y.; Pahud, BA; et al. Evaluering av BNT162b2 Covid-19-vaksinen hos barn i alderen 5 til 11 år. N. Engl. J. Med. 2022, 386, 35–46. [CrossRef]

21. Nussbaum, C.; Gloning, A.; Pruenster, M.; Frommhold, D.; Bierschenk, S.; Genzel-Boroviczeny, O.; von Andrian, UH; Quackenbush, E.; Sperandio, M. Neutrofil og endotelial adhesiv funksjon under menneskelig fosterontogeni. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 175–184. [CrossRef]

22. Filias, A.; Theodorou, GL; Mouzopoulou, S.; Varvarigou, AA; Mantagos, S.; Karakantza, M. Fagocytisk evne til nøytrofiler og monocytter hos nyfødte. BMC Pediatr. 2011, 11, 29. [CrossRef] [PubMed]

23. Walker, JM; Slifka, MK Lang levetid for T-celleminne etter akutt virusinfeksjon. Adv. Exp. Med. Biol. 2010, 684, 96–107. [CrossRef]

24. Förster-Waldl, E.; Sadeghi, K.; Tamandl, D.; Gerhold, B.; Hallwirth, U.; Rohrmeister, K.; Hayde, M.; Prusa, AR; Herkner, K.; Boltz-Nitulescu, G.; et al. Monocytttolllignende reseptor 4-ekspresjon og LPS-indusert cytokinproduksjon øker under svangerskapsaldring. Pediatr. Res. 2005, 58, 121–124. [CrossRef] [PubMed]

25. Yan, SR; Qing, G.; Byers, DM; Stadnyk, AW; Al-Hertani, W.; Bortolussi, R. Rolle til MyD88 i redusert tumornekrosefaktor-alfa-produksjon av nyfødte mononukleære celler som respons på lipopolysakkarid. Infisere. Immun. 2004, 72, 1223–1229. [CrossRef] [PubMed]

26. Sadeghi, K.; Berger, A.; Langgartner, M.; Prusa, AR; Hayde, M.; Herkner, K.; Pollak, A.; Spittler, A.; Forster-Waldl, E. Umodenhet av infeksjonskontroll hos premature og termin nyfødte er assosiert med svekket tolllignende reseptorsignalering. J. Infect. Dis. 2007, 195, 296–302. [CrossRef]

27. Al-Hertani, W.; Yan, SR; Byers, DM; Bortolussi, R. Humane nyfødte polymorfonukleære nøytrofiler viser reduserte nivåer av MyD88 og svekket p38-fosforylering som respons på lipopolysakkarid. Clin. Undersøk. Med. 2007, 30, E44–E53. [CrossRef]

28. Blahnik, MJ; Ramanathan, R.; Riley, CR; Minoo, P. Lipopolysakkarid-indusert tumornekrosefaktor-alfa- og IL--10-produksjon av lungemakrofager fra premature og fullbårne nyfødte. Pediatr. Res. 2001, 50, 726–731. [CrossRef] [PubMed]

29. Willems, F.; Vollstedt, S.; Suter, M. Fenotype og funksjon av neonatal DC. Eur. J. Immunol. 2009, 39, 26–35. [CrossRef]

30. Schüller, SS; Sadeghi, K.; Wisgrill, L.; Dangl, A.; Diesner, SC; Prusa, AR; Klebermasz-Schrehof, K.; Greber-Platter, S.; Neumüller, J.; Helmer, H.; et al. Premature nyfødte viser endret plasmacytoid dendritisk cellefunksjon og morfologi. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 781–788. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com