Rollene til NEDD4-underfamilien til HECT E3 Ubiquitin-ligaser i nevroutvikling og nevrodegenerasjon del 3

Oksidativt stress og aktivering av apoptotiske veier er involvert i patofysiologien til mange nevrodegenerative sykdommer.

Forholdet mellom oksidativt stress og hukommelse har tiltrukket seg stor oppmerksomhet fra forskere. Oksidativt stress er et uunngåelig fysiologisk fenomen i levende organismer. Det er forårsaket av overdreven produksjon av frie radikaler, oksygenioner og andre oksidative stoffer i kroppen, noe som fører til en ubalanse i redokstilstanden i kroppen, og derved forårsaker oksidativ skade på biologiske makromolekyler, cellemembraner, etc. Det til slutt Kan svekke ulike fysiologiske funksjoner, inkludert hukommelse. Den siste forskningen viser imidlertid at passende oksidativt stress har en god effekt på å fremme hukommelsen.

For det første kan oksidativt stress aktivere antioksidantforsvarsmekanismen i hjerneceller, fremme deres metabolisme og forbedre levedyktigheten og tilpasningsevnen til nervecellene.

For det andre kan moderat oksidativt stress også fremme syntesen av gunstige stoffer i hjerneceller og forbedre forbindelsen og stabiliteten til nervecellene. For eksempel vil den kontinuerlige syntesen av gunstige stoffer som antioksidantenzymer og varmesjokkproteiner forbedre selvreparasjonsevnen til nevroner, og dermed forbedre lærings- og hukommelsesfunksjoner.

Til slutt kan oksidativt stress også aktivere noen gener knyttet til celleoverlevelse og differensiering, fremme celleregenerering og fornyelse, og dermed være til stor nytte for å fremme kognitiv evne og hukommelse.

Kort sagt, moderat oksidativt stress kan bidra til å forbedre kognisjon og hukommelsesevner og bør tas på alvor og brukes rasjonelt. Det må imidlertid understrekes at overdreven oksidativt stress ikke er bra for helsen. Derfor bør du innta mer antioksidanter i ditt daglige kosthold, samtidig som du er oppmerksom på å redusere forekomsten av kroniske sykdommer og opprettholde en sunn livsstil. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Oksidativt stress produserer reaktive radikaloksygenarter (ROS), som utløser uttrykk for pro-apoptotiske faktorer. Alzheimers sykdom (AD), PD og ALS har vært assosiert med svekket insulin/insulin-vekstfaktor (IGF)-1-signalering [105].

IGF-1-nedbrytning medieres av ubiquitin-proteasomsystemet (UPS), og NEDD4-1 spiller en nøkkelrolle i denne prosessen. NEDD4-1 er oppregulert av en rekke nevrotoksiner som fremkaller oksidativt stress i nevroner, noe som fører til IGF-1-nedbrytning av UPS. Et forhøyet NEDD4-1-uttrykk ble funnet i hjernevev til AD-, PD- og HD-pasienter, og også i ryggmargsvevet til ALS-pasienter og mutante SOD1-mus.

Nedregulering/inaktivering av NEDD4-1 reddet nevroner fra død mediert av sinktoksisitet [106]. NEDD4-1 har også blitt assosiert med andre proteiner som er spesielt viktige i reguleringen av cellulær stressrespons (HSF-1) og apoptose (NDFIP1).

Heat Shock Transcription Factor-1 (HSF-1) er en master stress-transkripsjonsfaktor som aktiverer genkoding for chaperones og anti-apoptotiske proteiner. Dens dysregulering antas å være involvert i nevrodegenerasjon, spesielt i -synukleinopati. Underproteotoksiske stresstilstander indusert av -Synuclein, NEDD4-1 er E3-ligasen i nevroner som ubiquitinerer HSF-1 for ytterligere nedbrytning av proteasomet.

Avvikende nedbrytning av HSF-1 som involverer NEDD4-1 kan være en viktig molekylær nøkkelmekanisme som ligger til grunn for -synukleinopati og omfattende nevrodegenerasjon [107]. NEDD4-1 interagerer også med NDFIP1 (NEDD4 family interacting protein), et transmembranprotein med en protectiverol i en cellemodell av PD, som bidrar til å redusere apoptose og forbedre celleoverlevelsesraten. Denne bindingen genererer forbedret ekspresjon av NDFIP1 [108].

Tap av NEDD4-1 har vært assosiert med økningen av RTP801, et pro-apoptotisk protein som er tilstrekkelig og nødvendig for å indusere nevronal død i cellulære og dyremodeller av PD [109]. SMURF1 og SMURF2er andre HECT E3-ligaser med koblinger til apoptotiske veier.

SMURF1 har blitt beskrevet som et Hirano Body (HB)-assosiert protein [110]. HB ble først observert hos pasienter som led av ALS og PD, og ​​deretter i AD. SMURF1 er oppregulert av pro-inflammatoriske cytokiner som spiller en rolle i apoptose ved CNS-skade [111].

Det har også vist seg å hemme p53-mediert apoptose ved å stabilisere MDM2-MDMX-komplekset som ubiquitinerer p53 og fører til nedbrytning [51]. SMURF2 har blitt beskrevet som en negativ regulator av TGF-signalering, en viktig aktør innen apoptoseregulering.

Behandling med karbamat-pesticidet, karbofuran, fører til nevrodegenerasjon ved økt TGF-signalering med en betydelig SMURF2-nedregulering [112]. TGF-signalering er økt, spesielt hos AD-, PD- og ALS-pasienter [113].

En annen viktig faktor i apoptose er p53-proteinet. p53-mediert apoptose har vært direkte involvert i prosesser som fører til nevrodegenerasjon. Interessant nok øker HECT E3 NEDL1 p53-mediert apoptose [114].

Glutamat er den mest utbredte eksitatoriske nevrotransmitteren i sentralnervesystemet. Ved AD skyldes kognitiv nedgang synaptisk svekkelse forårsaket av spaltning av teamyloid forløperprotein til det patogene peptidet amyloid-(A) [115]. A reduserer undertypen av ionotrop glutamatreseptor AMPA-R ved membranen.

De nøyaktige molekylære mekanismene som fører til denne nedgangen forblir uklare; imidlertid, i dyrkede nevroner med A-indusert synaptisk dysfunksjon, ble en rolle for ubiquitinering mediert av NEDD4-1på AMPA-R identifisert.

NEDD4-1 er kjent for å målrette AMPA-R og A fremmer rekrutteringen, og øker dermed ubiquitinering og nedbrytning av de synaptiske reseptorene [116]. HECT E3 NEDD4-2 er involvert i ubiquitinering og nedbrytning av BEST1( bestrophin-1), en kalsiumaktivert kloridkanal uttrykt på overflaten av nevroner og astrocytter [117].

BEST1 er involvert i frigjøring av glutamat og GABA, assosiert med modulerende nevronal eksitabilitet og synaptisk overføring under patologiske forhold som nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon.

En annen kobling har blitt omfattende beskrevet mellom glutamat og nevrodegenerative sykdommer: glutamateksitotoksisitet. Overdreven glutamat i synapser er giftig og har vært knyttet til AD, ALS og HD. Dysfunksjonelle glutamattransportører bidrar til denne eksitotoksisiteten [118].

HECT E3 NEDD4-2kan mediere ubiquitinering av glutamattransportører in vitro og in vivo-modeller av PD [119]. I MPP+ (1-metyl-4-phenylpyridinium)-behandlede astrocytter, økes nivåene av ubiquitinerte (Ub) glutamattransportørers GLT-1 mens nivåene av ikke-Ub GLT-1 reduseres.

Dette reverseres ved siRNA-mediert knockdown av NEDD4-2. Lignende resultater ble oppnådd i MPTP-musemodellen for PD (1-methyl-4-phenyl-1,2,2,6-tetrahydropyridine).Knockdown av NEDD4-2 i denne musemodellen resulterte i en forbedring i bevegelsesforstyrrelser [120].

6. Konklusjoner og fremtidsperspektiver

Ubiquitin-veien er en viktig faktor i reguleringen av proteinhomeostase og aktiviteten til mange proteiner. Dereguleringen av denne banen, sammensatt av mange enzymer og spesielt E3-ligaser, fører til defekter i nevronal utvikling og funksjon, som forårsaker nevroutviklings- eller nevrodegenerative sykdommer (figur 3).

I dette arbeidet har vi gitt den første gjennomgangen av funksjonene og reguleringen til en bestemt underfamilie av E3-ligaser som er sterkt uttrykt i hjernen, NEDD4-underfamilien til E3 HECT ubiquitinligaser. Det er den best karakteriserte undergruppen av de 28 HECT-type enzymene [121].

De 9 medlemmene av denne NEDD4-underfamilien har vært sterkt bevart under evolusjonspattedyr, men også hos ikke-pattedyr, slik som Caenorhabditis elegans eller Drosophila. Proteiner som deler de samme strukturene og domenene som NEDD4-proteiner er funnet i gjær Saccharomyces cerevisiae og Schizosaccharomyces pombe [17].

E3-enzymer fra NEDD4-underfamilien er kjent for å være sterkt uttrykt i CNS.

Nyere studier indikerer at de har forskjellige og viktige roller i utviklingen og funksjonen til nevroner. De deltar også i de cellulære prosessene som er involvert i reguleringen av celleoverlevelse og programmert celledød (figur 3).

Genetiske studier har vist at noen av genene som koder for disse enzymene er mutert, spesielt nevroutviklings- og nevrodegenerative sykdommer. Det er svært sannsynlig at ytterligere genetiske studier, ved bruk av neste generasjons sekvensering på store kohorter av pasienter, vil vise involveringen av denne E3-familien i andre CNS-patologier. Nevrodegenerative sykdommer er kjent for å være aldersrelaterte sykdommer.

Alder kan føre til endringer i konsentrasjonen og aktiviteten til enzymer i ubiquitin-veien. Endringer i aktivitet kan være forårsaket av post-translasjonelle modifikasjoner (PTM) som deamidering.

Faktisk antas deamidering å være en molekylær klokke for proteinomsetning og kan føre til proteindenaturering eller aggregering [122]. Effekten av deamidering av ubiquitinligaser fra NEDD4-familien bør, i likhet med fosforylering, studeres seriøst.

Modifisering av deres konsentrasjon eller aktivitet kan påvirke cellulære prosesser og resultere i indreurodegenerasjon. Reguleringsmekanismene til NEDD4 er ganske diversifiserte, som tidligere sett. Dette åpner interessante muligheter for å utvikle terapi som vil tillate modulering (blokkering, reduksjon eller økning) av deres handlinger.

Vi kunne målrette proteindomenene for regulering av den enzymatiske aktiviteten, slik som HECT enzymatiske domenet, og domenet for interaksjon med ligander. Noen molekyler er allerede utviklet for å påvirke NEDD4-proteiner, slik som antikreftmedisinen Bortezomib, som interagerer med flere proteiner fra NEDD4-underfamilien [123].

Klomipramin, et medikament som brukes til å behandle depresjon, blokkerer spesifikt den katalytiske HECT-aktiviteten til NEDD4 ITCH [124]. NEDD4-underfamilien har vokst til å være av stor interesse for de som er interessert i fysiologiske og patofysiologiske prosesser i CNS.

Gitt mangfoldet og viktigheten av funksjonene som spilles av proteinene til denne underfamilien i nevroner og muligheten for å utvikle terapeutiske midler spesifikt rettet mot dem, er det nødvendig med ytterligere forskning på disse spesielle ligasene.

Forfatterbidrag: konseptualisering, SH, PV og CRA; metodikk, SH, PV og CRA;validering, SH, PV og CRA; skrive-original utkast forberedelse, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB og CRA; skrive-gjennomgang og redigering, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA; tilsyn, PV og CRA; prosjektadministrasjon, PV og CRA; finansieringsanskaffelse, PV og CRA Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Datatilgjengelighetserklæring: Ikke relevant.

Anerkjennelser: Denne forskningen ble støttet av Inserm University of Tours og stiftelsen ARSLA, Frankrike. SH erkjenner økonomisk støtte fra Region Centre Val deLoire (Fellowship).

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Gilbert, SL; Dobyns, WB; Lahn, BT Genetiske koblinger mellom hjernens utvikling og hjernens utvikling. Nat. Rev. Genet. 2005,6, 581–590. [CrossRef] [PubMed]

2. Upadhyay, A.; Joshi, V.; Amanullah, A.; Mishra, R.; Arora, N.; Prasad, A.; Mishra, A. E3 Ubiquitin Ligases Nevrobiological Mechanisms: Development to Degeneration. Front. Mol. Neurosci. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]

3. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU Proteostasenettverket og dets nedgang i aldring. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019, 20, 421–435.[CrossRef] [PubMed]

4. Ramocki, MB; Zoghbi, HY Svikt i nevronal homeostase resulterer i vanlige nevropsykiatriske fenotyper. Nature 2008,455, 912–918. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, C.; Dong, K.; Wang, Y.; Peng, G.; Song, X.; Yu, Y.; Shen, P.; Cui, X. Integrering av HECW1-uttrykk i de kliniske indikatorene viser høy nøyaktighet i å vurdere prognosen til pasienter med klarcellet nyrecellekarsinom. BMC Cancer 2021, 21, 890.[CrossRef]

6. Swatek, KN; Komander, D. Ubiquitin-modifikasjoner. Cell Res. 2016, 26, 399–422. [CrossRef]

7. Kwon, YT; Ciechanover, A. Ubiquitin-koden i Ubiquitin-Proteasomsystemet og autofagi. Trender Biochem. Sci. 2017, 42, 873–886. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com