Terapiutvikling for spinal muskelatrofi: Perspektiver for muskeldystrofier og nevrodegenerative lidelser del 8

Muskelrettede strategier

Muskelautonome sykdomsmekanismer i SMA kan bidra til sykdomsforløpet, spesielt i senere stadier hos SMA type 2 og 3 pasienter [50]. SMN-nivåer i muskler og annet vev er svært lave hos voksne SMA-mus og pasienter [50, 138].

Muskelautonome sykdommer er forstyrrelser i nervesystemet og muskelvev som inkluderer mange typer tilstander, som multippel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, myasteni og andre. Disse lidelsene påvirker ikke bare muskelbevegelser, men kan også påvirke kognitiv funksjon negativt.

En positiv holdning kan imidlertid ha en positiv innvirkning på muskelautonome lidelser og hukommelse. For det første viser forskning at en positiv holdning kan redusere alvorlighetsgraden og varigheten av sykdom. Når pasienter aktivt konfronterer disse sykdommene, er de mer villige til å akseptere behandling og bedring, noe som bidrar til å fremskynde restitusjonsprosessen. I tillegg kan en positiv holdning redusere pasientenes angst og depresjon for sykdommen, som skader hukommelse og kognitiv funksjon.

I tillegg kan livsstilsjusteringer også være fordelaktige. Riktig fysisk trening kan forbedre muskeltilstanden, og fremme blodsirkulasjonen og oksygentilførselen, noe som bidrar til å fremme kognitive funksjoner i hjernen. Dessuten er et sunt kosthold en nøkkelfaktor. Næringsrik mat kan gi store mengder vitaminer og mineraler, som kan bidra til å forbedre kroppens immunitet og motstand, og dermed redusere risikoen for andre sykdommer.

Ved hjelp av en positiv tankegang og en sunn livsstil kan personer med muskelautonome lidelser leve med mer handlekraft og energi. Selv om disse sykdommene er uunngåelige, kan en sunn livsstil bidra til å redusere deres negative innvirkning på oss og gå langt i å forbedre hukommelse og kognitiv funksjon. Derfor bør vi være optimistiske, møte utfordringer og prøve å leve så sunt som mulig og bevege oss i retning av positiv utvikling. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

For å forhindre tap av muskelmasse har myostatin-hemming blitt foreslått som anopsjon siden denne utskilte vekst/differensieringsfaktoren fungerer som en negativ regulator av skjelettmuskelfibervekst og -størrelse [169, 191, 332].

Myostatinaktivitet hemmes normalt av follistatin og myostatinpropeptid [118]. Første studier med myostatin-hemming i modeller av alvorlig SMA viste ikke signifikante effekter [248, 284].

Interessant nok var effekten av myostatin-hemming sterkere i musemodeller av mildere former for SMA. Spesielt i senere stadier av sykdommen ser myostatinhemming ut til å ha en positiv effekt på motorisk funksjon og overlevelse samt muskel- og benatrofi [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap er et selektivt monoklonalt antistoff som blokkerer myostatin [86, 236]. Den er for tiden under utredning i fase 2 TOPAZ-studien for 57 type 2 og type 3 SMA pasienter som allerede har mottatt Nusinersen (ambulerende kohort; 2–20 mg/kg).

I den ikke-ambulerende kohorten (20 mg/kg) ble den testet både som monoterapi og i kombinasjon med Nusinersen. På samme måte regnes troponinaktivatoren Reldesemtiv (CK-2127107) som en annen modulator for muskelatrofi og tap av muskelstyrke. Dette molekylet virker ved å bremse kalsiumfrigjøringen fra troponinkomplekset og sensibiliserer dermed sarkomerresponsen på kalsium [130], noe som resulterer i økt kontraktilitet.

Det viktigste er at det forsterker skjelettmuskelkraft-frekvensresponsen ved nervestimulering [9]. Reldesemtiv er studert i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, fase 2-studie (NCT02644668) i to kohorter. Oral påføring av en enkelt dose Reldesemtiv har blitt godt tolerert. Hvorvidt denne behandlingen også forbedrer motorisk funksjon undersøkes for tiden med større kohorter av SMA-pasienter [258].

Human insulin-lignende vekstfaktor 1 (IGF1), som allerede har vist nevrobeskyttende potensial i musemodeller for SMA, ble også testet i SMARD1/DSMA1 musemodeller (Nmd2J mus). Nmd2J-mus er IGF--1-mangelfulle og viser en oppregulering av IGF-1-reseptoren i gastrocnemius-muskelen og mellomgulvet, som ikke observeres i ryggmargen [159].

IGF--1-mangel kan kompenseres ved farmakologisk bruk av humant pegylert IGF-1. Denne eksterne applikasjonen normaliserer muskelfiberdifferensiering i diafragma og fører til en delvis redning i gastrocnemius-muskelen [159]. Dessverre kunne ikke den kompenserende effekten av PEG-IGF-1 motvirke atrofi. Cellekroppen og aksontapet av motoneuroner blir ikke redusert ved IGF-1-behandling i Nmd2J-mus [159].

Oligonukleotid- og genterapier utover SMA for andre nevrodegenerative og muskelsykdommer

De fleste oligonukleotidterapier fokuserer på gendemping og transkripsjons- og spleisemodulering. Siden oligonukleotider vanligvis interagerer med målmolekylene sine via komplementær baseparing, kan genspesifikke hovedforbindelser avledes fra den primære sekvensen til målgenet.

Også modifikasjoner for å øke biotilgjengeligheten, for eksempel for riktig passering av plasmamembranen og økt motstand mot nukleaser, er gjennomførbare og har blitt introdusert med suksess [182].

I tillegg tillater bioinformatikkverktøy å unngå forutsigbare måleffekter. Når det gjelder ASO-applikasjoner for individualiserte terapier, er det også mulig å målrette pasientspesifikke sekvenser i spesifikke alleler som enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) eller utvidede gjentatte-holdige mutante transkripsjoner som er forårsakende for sjeldne sykdommer. Dette fremstår som en fordel i forhold til konvensjonell screening for små molekyler basert på effekter på definerte cellulære målmekanismer.

Selv om små molekyler også har fordelen med systemisk applikasjon, trenger de vanligvis omfattende toksikologiske analyser og kjemisk optimalisering for å redusere effekter utenfor målet.ASOer er klassifisert i RNase H-kompetente ASOer og sterisk blokk-ASOer uten RNase H-aktivitet.

Stericblock-oligonukleotider kan interferere med transkriptRNA–RNA og/eller RNA–proteininteraksjoner og maskespesifikke sekvenser i et måltranskript [250]. De brukes for det meste for modulering av alternativ spleising for å ekskludere (eksonhopping) eller beholde spesifikke ekson(er) (eksoninklusjon). I disse tilfellene "maskerer" oligonukleotidet aspliseringssignalet og konverterer det usynlig for spleisosomet.

Dette fører til slutt til endringer i spleisehendelser, f.eks. for SMN2-ekson 7-retensjon [277]. I det følgende vil vi gi en oversikt over aktuelle ASO-applikasjoner i nevrodegenerative og muskelsykdommer utover SMA.

ASO-terapi ved amyotrofisk lateralsklerose (ALS)Amyotrofisk lateralsklerose er en dødelig motoneuronlidelse, hovedsakelig med debut hos voksne. 10 % av ALS-tilfellene er familiære (fALS), mens de resterende tilfellene anses som ''sporadiske'' (sALS) uten en klar familiær historie[150]. Utvidede genetiske analyser oppdaget alle hovedgener for monogenetiske former for ALS [42].

Spørsmålet om hvordan de aktuelle mutasjonene påvirker funksjonen til de tilsvarende genproduktene er imidlertid i nesten alle tilfeller ikke riktig besvart. Dette har konsekvenser for utviklingen av genetisk baserte terapeutiske strategier. I tilfelle slike mutasjoner forårsaker funksjonstap (LOF), må relevante tilnærminger utformes for å reetablere denne funksjonen.

Gain of function (GOF) mutasjoner vil kreve blokkering/hemming av det muterte genet og dets produkt. Nedregulering av ekspresjonen til den muterte påvirker imidlertid vanligvis også uttrykket av den upåvirkede allelen. De fleste av mutasjonene beskrevet for de familiære formene av ALS viser dominerende arvemønstre og antyder GOF-mekanismer som proteinaggregater eller endrede proteinegenskaper som påvirker essensielle cellulære prosesser [290 ].

Imidlertid er det bevis for at GOF og LOF kommer sammen i noen ALS-forårsakende genmutasjoner som den introniske utvidelsen av C9ORF72 [278, 290]. Denne situasjonen krever da strategier som bare påvirker mutantgenet og transkripsjonen. Her vil vi eksemplifisere ASO-anvendelse i tilfeller av SOD1, C9ORF72 og FUS og genetiske ALS-modifikatorer.

For more information:1950477648nn@gmail.com