Eksitotoksisitet-indusert endocytose som et potensielt mål for hjerneslag Nevrobeskyttelse Del 1

Redusert nevronal overlevelsessignalering og hjerneskade: Hjerneslag er en ledende dødsårsak over hele verden, den viktigste årsaken til funksjonshemming hos voksne, og den andre av demens. Til tross for den sosiale og økonomiske betydningen av denne lidelsen, og etter intens forskning, har ingen effektive medisiner ennå nådd klinikken.

Demens er en progressiv nevrodegenerativ sykdom som resulterer i en gradvis nedgang i kognitiv funksjon og evne til å utføre daglige aktiviteter på grunn av skade på hjernen. Dens kliniske manifestasjoner inkluderer hovedsakelig symptomer som hukommelsestap, nedsatt tenkeevne og atferdsendringer.

Det er mange faktorer knyttet til hukommelsestap, et av de vanligste symptomene hos demenspasienter: redusert "plastisitet", svikt i integrering, forstyrrelser som fører til hukommelsesglem osv. Dette betyr imidlertid ikke at personer med demens mister all hukommelse. Tvert imot avhenger hukommelsesbevaring av minnesporene en gang gravert inn i hjernen. Selv om demens er vanskelig å kurere, kan tidlig diagnose bidra til å kontrollere utviklingen av sykdommen og løse symptomene. Å opprettholde en positiv holdning til livet og skape meningsfylte og hyggelige bomiljøer eller aktiviteter for pasienter med demens vil til en viss grad beskytte og forbedre hukommelsen. For eksempel kan ulike aktiviteter som lesing, skape kunst, sosialt samvær og reise gi pasienter en bedre mental tilstand samtidig som de forbedrer deres evner.

Det viktigste er at vi skal behandle mennesker med demens med samme respekt og samvær som vi ville gjort med enhver annen sykdom. En god psykologisk tilstand kan effektivt lindre symptomene og effektene som gradvis forverres over tid, og hjelpe pasientens familie bedre å møte og håndtere sykdommen.

Mens demens påvirker en pasients hukommelse til en viss grad, betyr det ikke at de har mistet alt fullstendig. En positiv holdning til livet, riktige behandlingsmetoder, god psykologisk konsultasjon og samvær kan alle hjelpe pasienter med å forbedre hukommelsen og lindre tilstanden. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85 % av de totale tilfellene).

Skader i denne situasjonen skyldes trombotisk eller embolisk okklusjon av en cerebral arterie som forårsaker en reduksjon i blodstrømmen til et spesifikt område av hjerneparenkymet, og nevronene er spesielt følsomme for en reduksjon av tilførselen av glukose og oksygen.

Det er derfor en prioritet å utvikle nevrobeskyttende strategier som kan bevare nevroner fra iskemisk skade og på denne måten redusere hjerneskade og pasientens funksjonshemming. En lovende tilnærming involverer redning av området av penumbra som omgir infarktet, et område som er funksjonelt stille, men strukturelt intakt.

Imidlertid kan nevroner i penumbra gjennomgå en prosess med forsinket død kjent som eksitotoksisitet, forårsaket av overstimulering av N-metylD-aspartat-typen av eksitatoriske glutamatreseptorer (NMDAR).

Den kritiske rollen som disse reseptorene spiller i synaptisk plastisitet, læring og hukommelse, sammen med doble funksjoner indreuronal overlevelse og død (Hardingham et al., 2002), ligger til grunn for den tidligere svikten av NMDAR-blokkade som et terapeutisk mål ved hjerneslag.

Ikke desto mindre er det ikke-konkurrerende NMDAR-antagonistmemantinet med lav affinitet fortsatt i stand til å forbedre kognitive funksjoner og atferdsforstyrrelser ved moderat til alvorlig Alzheimers sykdom, en nevrodegenerativ lidelse som også er assosiert med eksitotoksisitet.

Uansett, for slagbehandling, utforsker vi for tiden alternative strategier som hemming av nevrotoksiske proteiner som virker nedstrøms overaktiverte NMDARer eller rettet mot å forbedre nevronale overlevelsesveier.

Når det gjelder sistnevnte, har flere laboratorier valgt å analysere fremme av nevrotrofinavhengige overlevelsesveier ved behandling med hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) som mulig strategi for nevrobeskyttelse ved hjerneslag, men også andre akutte eller kroniske lidelser i sentralnervesystemet. Et potensielt forbehold ved denne tilnærmingen er imidlertid at signalering formidlet av BDNF blir dramatisk undergravd av eksitotoksisitet, en prosess som ikke bare er sentral for hjerneslag, men som nevnt også assosiert med mange andre nevrologiske lidelser (Tejedaand Diaz-Guerra, 2017).

I modeller av hjerneslag og prøver fra mennesker, induserer eksitotoksisitet transkripsjonelle og proteolytiske mekanismer sterkt assosiert med nevrodegenerasjon som endrer uttrykket av de to viktigste hjerneisoformene av BDNF-reseptoren, tropomyosin-relatert kinase B (TrkB): den katalytisk aktive full-lengde reseptoren (TrkB-FL) og en avkortet reseptor som mangler tyrosinkinasedomenet (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Ikke desto mindre har nylig arbeid fra mygroup vist at det er mulig å forstyrre TrkB-FL-nedbrytning ved hjerneslag og på denne måten redusere nevronal død og hjerneskade (Tejeda et al., 2019). Interessant nok har disse resultatene blitt oppnådd ved først og fremst å forhindre TrkB-FL-endocytose, som er sterkt indusert av eksitotoksisitet og går foran reseptorbehandling (figur 1).

I dette perspektivet vil vi diskutere mulighetene for å bruke modulering av eksitotoksisitet-indusert endocytose, og den påfølgende bevaring av membranoverlevelsesproteiner, som en nevrobeskyttende terapeutisk strategi for akutte hjernefornærmelser (slag, epilepsi eller traumer) og eksitotoksisitetsassosierte kroniske lidelser (f.eks. Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons sykdommer).

Endocytoses doble rolle i neuronal overlevelse og død: Endocytose er en allestedsnærværende fysiologisk prosess som medierer næringsopptak, reseptorinternalisering og signalering, og viktige hendelser for cellevekst og overlevelse.

I nevroner er endocytose nødvendig ved den synaptiske spalten etter frigjøring av nevrotransmitter for resirkulering av membraner og overflateproteiner. I mellomtiden, i de postsynaptiske membranene til glutaminerge nevroner, er endocytose sentral for reduksjon av langvarig depresjon av overflateglutamatreseptorer, hovedsakelig av -amino{{2 }}hydroksy-5-metyl4-isoksazolpropionsyrefamilie.

NMDAR gjennomgår også internalisering som respons på ligandbinding, synapsemodning eller langvarig depresjon. Mens C-terminale sekvenser av GluN2A/B-underenheter dirigerer endocytoserte NMDARer til resirkulering av endosomer, driver konserverte motiver nær juxtamembranregionen til GluN1 og GluN2A/B reseptorer til lateendosomer og nedbrytning (Scott et al., 2004).

Spesielt er handel med TrkB isoformsis like viktig for neurotrofinsignalering under fysiologiske forhold. Ved BDNF-binding blir begge isoformene raskt og effektivt internalisert på en clathrin-avhengig måte og danner signalendosomer.

Mens TrkB-T1 hovedsakelig resirkulerer tilbake til celleoverflaten ved en standardmekanisme, er TrkB-FL resirkulering mindre effektiv, er avhengig av itstyrosinkinaseaktivitet og reguleres av binding av proteinet Hrs (hepatocyttvekstfaktorregulert tyrosinkinasesubstrat) til et reseptor juxtamembrane region plassert mellom transmembrane og tyrosinekinase domener (Huang et al., 2009).

I tillegg spiller endocytose en evolusjonært bevart funksjon i celleødeleggelsesbynekrose, en form for død sentralt for hjerneslag og andre sykdommer som påvirker sentralnervesystemet (Troulinaki og Tavernarakis, 2012).

En forbigående oppregulering av den endocytiske perspektivMargarita Díaz-Guerra*-aktiviteten har blitt observert tidlig etter celledødsinduksjon som er relatert til endringer i kalsiumhomeostase som finner sted langs nevrodegenerasjon.

NMDAR-ene er effektive kalsiumkanaler og deres overaktivering, blant andre mekanismer, endrer dyptgripende den intracellulære reguleringen av dette ionet. Tilsvarende er endocytose forsterket inexcitotoksisitet av en clathrin/dynamin-mediert mekanisme som går foran nevronal død invitro eller i modeller av iskemi, der nevroner er stresset. den iskemiske regionen har blitt beskrevet som svært endocytisk (Vaslin et al., 2009).

En krysstale mellom endocytose og aktivering av Ca2+ av proteasekalpain er også beskrevet. Etter NMDAR-overstimulering utløser spaltning av calpain av forskjellige substrater flere mekanismer for nevrotoksisitet, spesielt forbedring av kalsiumoverbelastning, forstyrrelse av cellestruktur og fremme av celledødssignalering ved nedbrytning av antiapoptotiske proteiner eller de som er involvert i nevrobeskyttende signalering som TrkB-FL (Vidaurre et al. 2012).

Den subcellulære lokaliseringen av calpain-aktivering er for tiden under diskusjon. Aktivering er foretrukket nær plasma og endosomale membraner, men kan også forekomme i mikrodomener med høy lokal [Ca2+] så vel som andre cellerom (mitokondrier, kjerne eller Golgimembraner).

Spesielt er flere komponenter av de clathrin-belagte vesiklene, inkludert og 2-underenhetene til adapterproteinkomplekset2 (AP-2), kalpainsubstrater og resulterer i hydrolysert i eksperimentell iskemi og hjernen til pasienter med Alzheimers sykdom ( Rudinskiy et al., 2009). Spaltning av disse AP-2-proteinene har blitt foreslått å være en mekanisme for å redusere clathrin-belagte vesikler og moderere endocytose i sene stadier av nekrotisk celledød.

For more information:1950477648nn@gmail.com