Terapiutvikling for spinal muskelatrofi: Perspektiver for muskeldystrofier og nevrodegenerative lidelser del 5

Hos noen pasienter er hydrocephalus rapportert som potensiell bivirkning [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hydrocephalus refererer til akkumulering av væske i hjernen forårsaket av obstruksjon av sirkulasjonen eller absorpsjon av cerebrospinalvæske. Det er mange årsaker til hydrocephalus, inkludert fødselsskader, infeksjoner, traumer, svulster og andre faktorer. Selv om hydrocephalus kan ha en viss innvirkning på menneskekroppen, kan den likevel lindres med passende behandling.

Samtidig er mange bekymret for den negative effekten hydrocephalus kan ha på hukommelsen. Men generelt sett skader ikke hydrocephalus direkte hukommelsen vår. Dette er fordi menneskelig hukommelse hovedsakelig styres av nevroner og nevrale kretsløp i hjernen. Hydrocephalus forårsaker vanligvis bare kompresjon av spinalvæsken rundt hjernen og har ingen direkte innvirkning på nevronene og kretsløpene i hjernen.

Imidlertid, hvis hydrocephalus ikke behandles i tide, eller hvis tilstanden er alvorlig, kan det forårsake irreversibel skade på hjernefunksjonen. På dette tidspunktet vil symptomer som hodepine, tåkesyn og muskelsvakhet dukke opp, noe som påvirker livet og arbeidet vårt. Derfor, når symptomer som hodepine, svimmelhet, kvalme osv. oppstår, bør du umiddelbart søke medisinsk behandling for undersøkelse og behandling.

Kort sagt, hydrocephalus påvirker ikke hukommelsen direkte. Men hvis hydrocephalus forblir ubehandlet, kan det forårsake en rekke fysiske problemer og forårsake permanent skade på hjernens funksjon. Derfor bør vi innta en positiv holdning til behandling av hydrocephalus, søke medisinsk hjelp i tide og ikke forsinke tilstanden. Bare på denne måten kan vi beskytte kroppen og hjernen vår, opprettholde god fysisk og psykisk helse, og opprettholde gode leve- og arbeidsforhold. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk på vet måter å forbedre hukommelsen på

De vanligste bivirkningene inkluderer nedre luftveisinfeksjon og forstoppelse hos SMA-spedbarn, mens hodepine, oppkast og ryggsmerter også observeres hos SMA-pasienter med senere debut (oppsummert ihttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Hos SMA-pasienter med signifikant skoliose eller pasienter som har fått kirurgisk spinalfusjon, er den intratekale applikasjonen av Nusinersen utfordrende. Det krever vanligvis bruk av datatomografiveiledning, video for angiografi, ultralyd eller alternative administrasjonsteknikker som subkutane intratekalkatetre [199, 283, 314].

Slike nye enheter for Nusinersen-administrasjonen har imidlertid ikke blitt godkjent så langt av relevante regulatoriske myndigheter. Av ukjente årsaker reagerer noen pasienter bedre på ASO enn andre [54].

Et problematisk problem med Nusinersen/Spinraza™ er mangelen på systemisk tilgjengelighet og den potensielle mangelen på effekt for å motvirke de langsiktige uønskede effektene av lave SMN-nivåer i perifert vev. Nusinersen gjenoppretter SMN-uttrykk kun i sentralnervesystemet. Prekliniske data indikerer at restaurering av SMN-proteinnivåer også kan være viktig for perifert vev som lever, nyre, muskler og hjerte [112, 127].

Det lille molekylet og spleisingsmodifikatoren Risdiplam/Evrysdi™ Et annet alternativ for å gjenopprette SMN-proteinnivåer gjennom å øke ekson 7-inkluderingen i SMN2-transkripter er via små molekyler. Slike små molekyler ser ut til å være fordelaktige, spesielt når de kan krysse BBB.

Når de administreres systemisk, kan de deretter virke på behandlingen av SMN2-gentranskriptet i perifere organer. Slike små molekyler har også vist seg å modulere SMN2-spleising. De er biotilgjengelige etter oral administrering og distribueres systemisk, og retter seg dermed ikke bare mot sentralnervesystemet, men også det perifere nervesystemet og ikke-nevronale organer og vev [217, 242, 243].

En potensiell ulempe med småskjøtemodifikatorene sammenlignet med ASO-baserte legemidler er den høyere tilbøyeligheten til effekter utenfor målet [28]. For å omgå slike uspesifikke effekter ble det utført en høy gjennomstrømningsscreening for SMN2-skjøtemodifikatorer for å motta optimale kandidater som RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam øker SMN-proteinnivåer ikke bare i CNS, men også i perifert vev i tomusemodeller av SMA [237].

Denne effekten oppnås ved å stabilisere U1:5s dupleks ved 5-ene til SMN2 ekson 7[39, 227, 276]. Likevel produserer Risdiplam fortsatt måleffekter på spleisingen av eksoner av flere andre transkripsjoner, slik som de som koder for STRN3, FOXM1, APLP2, MADD og SLC25A17 [242, 276]. Administrering med 1 mg/kg kroppsvekt gir en kraftig økning i SMN-nivåer i hjernen og quadriceps-muskelen i en SMA-musemodell.

Det motvirker NMJ-patologi og reduserer motoneuron tap [242, 243, 276]. Høyere nivåer av Risdiplam (10 mg/kg kroppsvekt) forbedrer forventet levealder i SMAmouse-modeller til samme nivå som for friske kullkamerater [217].

På det kliniske nivået ble evalueringen av sikkerhet, tolerabilitet og effekt av dette legemidlet testet hos SMA-pasienter i FIREFISH-studien (SMA type 1-pasient, NCT02913482) og SUNFISH-studien (SMA type 2 og 3 pasienter, NCT02908685) [223] . FIREFISH-studien ble designet for SMA med spedbarnsstart som en todelt ikke-randomisert åpen studie der 41 pasienter (1–7 måneder) ble registrert og studert i ett år.

Alle pasienter hadde en homozygot sletting av SMN1-genet og to kopier av SMN2. 29 % av pasientene var i stand til å sitte uavhengig i minst 5 s etter 12 måneders behandling, og nådde relevante motoriske milepæler, og 42 % kunne leve uten permanent ventilasjon [55].

Behandling med Risdiplam forårsaket en økning i SMN-proteinnivåer i blodet [19]. SUNFISH er en todelt studie med senere debuterende SMA-pasienter (2 til 25 år), randomisert og placebokontrollert.

Den første delen med 51 deltakere er en dosefinnende og sikkerhetstoleransestudie, mens del 2 med 180 SMA-pasienter fokuserer på effekt og sikkerhet [223]. De motoriske ferdighetene til de Risdiplam-behandlede pasientene overgikk betydelig de ubehandlede pasientene etter 24 måneders behandling.

Ingen behandlingsrelaterte bivirkninger som fører til seponering eller seponering av behandlingen i løpet av 24-måneden prøveperioden er rapportert (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Part 2:Later-Onset SMA).

JEWELFISH-studien (NCT030321725) ble utformet som en påfølgende multisenter, åpen studie som primært evaluerer sikkerheten og toleransen ved oral administrering av Risdiplam én gang daglig hos SMA-pasienter i alderen 6 måneder til 60 år som tidligere har registrert seg i andre studier, inkludert de med RG305204(NCT50204), Nusinersen, Olesoxime og Onasemnogene abeparvovoec [239].

DeJEWELFISH-populasjonen er heterogen med et bredt spekter av motorisk svekkelse ved baseline. 174 SMA type 2 og 3 pasienter med 3 eller 4 SMN2 kopier har blitt registrert, inkludert ikke-sittende, men også turgåere, noen av dem med skoliose og hoftesubluksasjon eller dislokasjon.

Ingen alvorlige bivirkninger relatert til stoffet ble rapportert.

Ingen oftalmologiske funn som kan tilskrives risdiplam eksponering ble rapportert [270] som i prekliniske studier med cynomolgusmaper. Retinal toksisitet ble observert hos disse apene bestående av fotoreseptordegenerasjon og mikrocystisk makuladegenerasjon (MMD) i den sentrale netthinnen etter 5–6 måneders daglig behandling [242]. Den 7. august 2020 godkjente FDA Risdiplam (Evrysdi™) under fast-track-betegnelsen og prioriteringsprosessen for sjeldne pediatriske sykdommer [223, 276].

Data på tvers av SUNFISH,FIREFISH og JEWELFISH tyder på at Risdiplam har en gunstig sikkerhetsprofil. Til denne sikkerhetsprofilen er RAINBOWFISH-studien (NCT03779334) med fokus på presymptomatiske SMA-pasienter startet, men registreringen av pasientene pågår fortsatt.

Det er en multisenter åpen studie for å analysere effekten, sikkerheten og farmakokinetikken/dynamikken til Risdiplam hos spedbarn i alderen fra fødsel til 6 uker. Risdiplam administreres oralt daglig i 2 år etterfulgt av en åpen forlengelsesfase (OLE) på minst 3 år.

En oppfølging på minst 5 år for hver påmeldt deltaker vil fullføre RAINBOWFISH-studien. Generelt inkluderer de hyppigst observerte bivirkningene feber, diaré, andresh. Spesielt hos SMA-spedbarn har luftveisinfeksjoner, lungebetennelse, bronkiolitt, hypotoni, forstoppelse og oppkast blitt observert (oppført ihttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Et annet lite molekyl kalt Branaplam er fortsatt under etterforskning. Branaplam (tidligere kjent som LMI070) er et pyridazinderivat som interagerer med SMN2 pre-mRNA og øker ekson 7 inkludering for å øke nivået av funksjonelt SMN protein [227, 279].

I likhet med Risdiplam kan Branaplam administreres oralt. Branaplam var opprinnelig forventet å bli testet på SMAtype 1-spedbarn i en åpen, todelt fase 1/2-studie (NCT02268552). Denne studien er imidlertid ikke igangsatt ennå.

For more information:1950477648nn@gmail.com