Terapiutvikling for spinal muskelatrofi: Perspektiver for muskeldystrofier og nevrodegenerative lidelser del 3

Muskelpatologi i SM

Motoneuron og skjelettmuskelmodning samsvarer tett og er avhengig av cellulær kontakt med hverandre.

Motoriske nevroner er nevroner i det menneskelige nervesystemet som er ansvarlige for å kontrollere muskelbevegelser. Det er et uatskillelig forhold mellom motoriske nevroner og minne. Forskning viser at riktig trening kan forbedre hukommelsen, mens mangel på trening kan påvirke hukommelsesutviklingen.

Trening kan hjelpe hjernen til å danne nye nevronforbindelser, noe som kan gjøre tenkning og hukommelse mer effektiv. For eksempel fant en studie at områder av hjernen etter trening kan frigjøre et kjemikalie kalt BDNF, som fremmer nevronvekst og forbindelser og spiller en viktig rolle i å forbedre hukommelsen.

I tillegg kan trening også øke oksygentilførselen til hjernen, noe som ytterligere fremmer normal funksjon av hjernen. En studie viste at personer som løp i lange perioder brukte mindre tid på å lære og hadde bedre hukommelse og utførelse.

Trening kan gjøre kroppen sunnere, og god helse vil også hjelpe hjernen til å fungere skikkelig. For eksempel kan trening bidra til å senke blodtrykk og kolesterol, faktorer som kan påvirke hjernen og hukommelsen negativt.

For å oppsummere er det et nært forhold mellom motoriske nevroner og hukommelse. Riktig trening kan forbedre hukommelsen og hjelpe oss til å tenke og lære bedre. Derfor bør vi trene mer moderat i hverdagen for å opprettholde fysisk og mental helse og få hjernen til å fungere mer fleksibelt og effektivt. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, en av dem er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Selv om muskelatrofi i SMA primært er forårsaket av denervering, er det økende bevis på at muskelautonome endringer også forekommer i SMA og kan bidra direkte til sykdomspatogenese. TheSmn-komplekset er lokalisert ved sarkomeriske z-skiver i stripete myofibriller [311].

Muskelspesifikke Smn knockout-inmus uten å redusere Smn-uttrykk i motoneuroner resulterer i massiv muskeldystrofi [47], noe som antyder acellulær funksjon av Smn-proteinet også i skjelettmuskelen.

Lignende observasjoner ble nylig rapportert av Kim et al. [151], ettersom muskelspesifikke Smn-uttømming hos mus induserer morfologiske endringer i myofbers og NMJs. Dette korrelerer med redusert ex vivo-kraft og nedsatt motorisk funksjon ved 6–7 måneders alder og redusert levetid [151].

Andre studier på selektiv restaurering av Smn-proteinekspresjon med 50 % i muskelsatellittceller viste signifikant forbedring av SMA-fenotypen hos mus [219]. Hypotesen om muskelspesifikke sykdomsmekanismer har også blitt diskutert basert på morfometriske studier av humane SMN-deficiente skjelettmuskelprøver [22, 87, 187].

Innledende studier utført for mer enn 20 år siden, antydet allerede at type 1 og 2 (men ikke type 3) SMA pasientavledede myofiber degenererer etter én til tre uker i samkultur med villtype føtal rotte ryggmargseksplantater [30]. Dette indikerer at myoblaster og myofiber fra type 1 og type 2 SMA pasienter har en høyere sårbarhet og tilbøyelighet til å gjennomgå celledød.

Unormal ekspresjon av markører for skjelettmuskelutvikling som langsom og rask myosin [186] og defekt myoblastfusjon er også rapportert [12, 31, 114, 190, 271]. Derfor indikerer disse funnene at myogenese er forsinket i SMA. Samlet indikerer disse dataene at uttrykk for SMN i skjelettmuskulatur er viktig for riktig utvikling og vedlikehold og at SMN-nivåer ikke bør falle under en terskel som så langt ikke er veldefinert.

Dataene fra Braun et al. [30] tyder på at SMN-proteinnivåer kan være tilstrekkelig i SMA type 3, men ikke type 1SMA, selv om andre studier på SMN i muskel rapporterte motstridende effekter [99, 137].

Muskelspesifikk overekspresjon av Smn i den alvorlige Smn−/−; SMN2 musemodell viste ingen gunstig fenotypisk effekt [99]. For det andre forårsaket ikke en muskelspesifikk Smn-knockdown-via Myf5-Creand Cre-loxP-rekombinasjonssystemet-på en SMN2/SMNΔ7-bakgrunn noen SMA-symptomer[137]. Extensor digitorum longus-muskelen ble undersøkt for denne studien [137], en muskel som vanligvis ikke er sterkt denervert i SMNΔ7-musemodellen [174].

Imidlertid støtter disse funnene hypotesen om at SMN-terskler kan spille en avgjørende rolle i forskjellige muskeltyper avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen. Det er fortsatt uklart hvordan SMN-uttrykksnivåene endres senere i livet.

Det kan være at ekspresjonsnivået i muskler også faller under en kritisk terskel når SMN-uttrykket avtar under senere postnatal utvikling. Dette kan føre til en situasjon der en myopatisk sykdomsmekanisme kan bidra til sykdomsfenotypen eller til og med dominere nevrogen muskelatrofi i mildere SMA-typer. SMN-proteinnivåer i muskler er generelt mye lavere enn i ryggmargen eller hjernen [50, 138], og disse nivåene forventes også å avta i løpet av livet.

Relevante data fra SMA-pasienter for å bedømme omfanget av endret SMN-proteinuttrykk i løpet av livet mangler.

Dette øker poenget at allestedsnærværende SMN-oppregulering via en terapeutisk tilnærming med et lite molekyl som Risdiplam kan motvirke den myopatiske fenotypen bedre ved en høyere alder enn en terapeutisk tilnærming som leverer stoffet gjennom intratekal administrering kun til ryggmargen og hjernen.

Muskelpatologi ved non-5q-SMA

Spinal muskelatrofi med respiratorisk distress type1 (SMARD1) også referert til som DSMA1 (distal spinalmuskulær atrofi type 1), er en dødelig motoneuronlidelse som vanligvis starter i spedbarnsalderen og tidlig barndom [23, 109].

SMARD1 er preget av dysfunksjon og progressiv degenerasjon av motoneuroner i ventralhornet i ryggmargen, noe som resulterer i nevrogen atrofi av striatale og skjelettmuskelfibre [107]. I tillegg er mellomgulvet og hjertemuskelen først og fremst påvirket i musemodellen. Dette resulterer i en blandet fenotype som omfatter både primær og nevrogen muskeldegenerasjon.

Muskelsvakhet hos SMARD1-pasienter påvirker hovedsakelig distale muskelgrupper, vanligvis med start i underekstremitetene. Det mest fremtredende og definerende symptomet på SMARD1 er livstruende pustebesvær på grunn av alvorlig lammelse av diafragma [107, 108, 259]. Theneuromuscular degeneration (Nmd2J) mus er et modellsystem for den juvenile formen av SMARD1 [51].

De patologiske egenskapene til Nmd2J-musen er sammenlignbare med mennesker. Muskelfiberdegenerasjon i diafragma korrelerer imidlertid ikke med tap av motorakson i thephrenic nerve [106, 158, 307]. Det betyr at det er et klart skille mellom motoneuron degenerasjon og myopati i denne formen for spinal muskelatrofi.

Godkjente terapier for SMA

Betydelige fremskritt innen grunnleggende forskning og kliniske studier banet vei for FDA- (Food and Drug Administration, USA) samt EMA- (European Medicines Agency, EU) godkjente SMA-behandlinger.

Alle disse godkjente terapiene fokuserer på strategier som tar sikte på økt SMNprotein-ekspresjon, enten ved modulering av SMN2-spleising for å øke ekson 7-inkludering via Antisense-oligonukleotider (ASOs: Nusinersen/Spinraza™) eller småmolekyler (Risdiplam/Evrysdi™), eller ved viral genoverføring for introduksjon av en intakt ytterligere SMN1 cDNA-kopi (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (fig. 2).

Figur 2 oppsummerer alle studier som er beskrevet og diskutert mer detaljert i det følgende. Mer informasjon kan fås fra https://clinicaltrials.gov. Alle terapier er utviklet i musemodeller for SMA, og deres effektivitet er optimert med etablerte cellekulturmodeller.

De står dermed som en suksesshistorie for translasjonell forskning fra grunnleggende cellulære og molekylære nevrovitenskapelige modeller mot nye terapier for behandling av nevrodegenerativ sykdom. For tiden bruker tre forskjellige terapier for SMA godkjent av FDA og EMA forskjellige strategier for å forbedre funksjonelle, full-lengde SMN proteinnivåer.

Antisense-oligonukleotider (ASOs), kjent under navnet Spinraza™, injiseres intratekalt og er designet for å hemme ekson 7-hopping i SMN2-transkripter. Små molekyler som Evrysdi™ påføres oralt og modulerer ekson 7-inkludering på samme måte som ASO-er.

Det tredje behandlingsalternativet er genterapi via systemisk intravenøs påføring av et ikke-replikerende selvkomplementært adeno-assosiert virus 9 (scAAV9) som introduserer SMN1 cDNA (Zolgensma™) i infiserte celler.

For more information:1950477648nn@gmail.com