Terapiutvikling for spinal muskelatrofi: Perspektiver for muskeldystrofier og nevrodegenerative lidelser del 9

SOD1

Genet som koder for Cu/Zn-superoksiddismutase (SOD1) var den første identifiserte mutasjonen som forårsaker fALS [62 254].

Superoksiddismutase (SOD) er et viktig antioksidantenzym som spiller en rolle i å opprettholde redoksbalansen i cellene. Forskning viser at det er en nær sammenheng mellom SOD og hukommelse.

Først av alt kan SOD eliminere frie radikaler i kroppen, redusere oksidativ skade på cellemembraner og beskytte strukturen og funksjonen til nevroner. Dette bidrar til å forbedre minneytelsen, spesielt hos eldre voksne. En studie fant at nivåene av SOD hos eldre er nært knyttet til deres kognitive evner, med høyere nivåer av SOD-uttrykk assosiert med bedre kognitive evner.

For det andre kan SOD også fremme generering av nevroner og forbedre hjernens plastisitet. Dette er svært viktig for hukommelsesbevaring og forbedring. En studie viser at SOD kan stimulere spredningen av nevrale stamceller i hippocampus-området i hjernen og forbedre hukommelsesytelsen.

I tillegg kan SOD også redusere inflammatoriske responser og hemme nevronal død. Dette har også en positiv effekt på å forebygge kognitiv forverring og sykdom.

For å oppsummere er det et nært forhold mellom SOD og hukommelse. I dagliglivet kan vi beskytte hjerneceller og forbedre hukommelsesytelsen ved å øke inntaket av SOD, som å spise mer SOD-rik mat, som blåbær, brokkoli osv. Samtidig opprettholde en sunn livsstil, som moderat trening og regelmessig arbeid og hvile, er også fordelaktig for å fremme generering og vedlikehold av SOD. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Flertallet av SOD1-mutasjonene (18,9 %) tilsvarer fALS, mens 1,2 % faller sammen med sALS-tilfeller [334], begge viser et dominant arvemønster [6–8]. De fleste av de ALS-forårsakende SOD1-mutasjonene avslører ingen korrelasjon mellom SOD1-enzymatisk aktivitet og alvorlighetsgraden av ALS-sykdommen [48, 221, 269].

Tap av funksjon for Sod1 i Sod1 gen knockout mus forårsaker ikke persiske defekter i motorisk aksonforlengelse [142] eller motoneurodegenerasjon [244]. I tillegg påvirker ikke tilstedeværelsen eller fraværet av endogen mus Sod1 overlevelsen til mus som uttrykker det humane SOD1G85R-transgenet [36].

Dette argumenterer for en giftig GOF, selv om SOD1-LOF kanskje ikke er helt utelukket. I en nylig fullført placebokontrollert fase 1/2/3 klinisk studie ble SOD1 målrettet av ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8. desember 2015 til 24. mars 2021) for å dempe mutanten så vel som villtype-allelen [20201] ]. Dette var en 3-del (A, B, C) studie for å undersøke effektiviteten, sikkerheten og toleransen til BIIB067.

BIIB067-administrasjon resulterte i en undertrykkelse på omtrent 36 % av SOD1 i CSF som virket trygt for SOD1-ALS-pasienter[201]. Det forble åpent om dette er tilstrekkelig for langsiktig undertrykkelse av toksiske effekter av mutant SOD1, selv om administrering virket trygg.

Bare noen lumbalpunksjonsrelaterte bivirkninger er rapportert[201]. De to første delene (fase 1/2) var primært ikke designet for vurdering av motorisk funksjon. Imidlertid avslørte de at denne behandlingen muligens bremser sykdomsprogresjonen og fører til bedre ytelse i vitalkapasitet og håndholdte dynamometritester [201]. Disse effektene har blitt fulgt opp i fase 3 startet i mai 2019 for å evaluere klinisk effekt.

Alle typer SOD1-mutasjoner og alvorlighetsnivåer av symptomatiske ALS-pasienter ble inkludert. For å utforske de terapeutiske effektene av BIIB067 hos presymptomatiske ALS-pasienter, ble igjen en placebokontrollert fase 3-studie (som for tiden er i rekrutteringsstatus) startet 17. mai 2021 (NCT04856982). Det primære målet er å evaluere effekten av BII067 hos presymptomatiske ALS-SOD1-pasienter med forhøyede nevrofilamentnivåer.

De sekundære målene inkluderer evaluering av sikkerhet, farmakodynamikk og behandlingsrespons biomarkører. Estimert studieavslutningsdato er andre halvdel av 2027.

C9ORF72

I det minste i Europa og USA er den vanligste genetiske årsaken til både ALS og frontotemporal demens (FTD) en GGGGCC (G4C2) heksanukleotid gjentatt utvidelse i det åpne leseramme 72 (C9ORF72) genet lokalisert på kromosom 9.

Mutasjonen utgjør omtrent 34 % av fALS og nesten 25 % av familiære FTD-tilfeller (C9ALS/FTD) i europeiske populasjoner [302, 334]. Opptil 25 G4C2-repetisjoner finnes hos friske individer, mens C9ALS/FTD-pasienter har hundrevis til tusenvis av gjentakelser [60, 245, 253].

Utvidelsen er lokalisert i intron1 som også inneholder promoterregionen til det andre transkriptet for C9ORF72 [161, 204, 205]. Dermed ble reduserte ekspresjonsnivåer av den tilsvarende andre transkribert til reduserte C9ORF72-proteinnivåer hos slike pasienter.

Imidlertid er denne introniske ekspansjonsregionen også oversatt via en ikke-kanonisk form for proteinbiosyntese (repetisjonsassosiert ikke-AUG [RAN]-oversettelse) [15, 212, 335]. Basert på observasjoner av RNA-foci eller avvikende RNAs så vel som produksjonen av toksiske homopolymere dipeptidrepetisjonsproteiner (DPRs) gjennom RAN-translasjon [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], en GOF-mekanisme ser ut til å finne sted.

Antisense RNA-foci er kjent for å sekvestre RNA-bindende proteiner (RBP), noe som fører til LOF av RBPsin-korresponderende nevroner [163, 168, 189]. Uttømming av C9orf72 i isolerte musemotoneuroner fører til endringer i aksonvekst og presynaptisk differensiering [278].

Denne fenotypen er også observert i C9ORF72 ALS-pasienters induserbare pluripotente stamcelle (iPSC)-avledede motoneuroner og ligner noen av endringene som er observert i cellekulturmodeller av SMA. Basert på disse funnene er det foreslått en kombinert terapeutisk tilnærming med å dempe de G4C2--gjentatte RNA-ene og samtidig økning av C9ORF72-ekspresjon ved genterapi for C9ORF72-pasienter [101].

ASOBIIB078 som retter seg mot sense-strengen til C9ORF72-transkripter som inneholder heksanukleotidet G4C2-repetisjonen, er testet for sikkerhet og tolerabilitet i en fase 1 klinisk studie med voksne C9ORF72 ALS-pasienter (NCT03626012).

Studien er fortsatt aktiv med en estimert fullføringsdato utgangen av 2021. Studien begynte allerede å bli fulgt av en fase 1 forlengelsesstudie (NCT04288856) for å vurdere langsiktig sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og effekter på sykdomsprogresjon av BIIB078-applikasjon til tidligere behandlede C9ORF72-pasienter . Studiet pågår fortsatt med en estimert fullføring i midten av 2023.

FUS

Mutasjoner i FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) er en genetisk årsak til sjeldne former offALS og FTD [35, 162, 303, 304]. FUS-mutasjoner er tilstede hos 4 % av fALS-pasienter og mindre enn 1 % av ALS-pasienter [61, 334] med et autosomalt dominant arvemønster.

Det allestedsnærværende uttrykte DNA-/RNA-bindende proteinet FUS lokaliserer seg hovedsakelig til kjernen under fysiologiske forhold [333]. FUS er involvert i DNA-reparasjon [313], men fungerer også som et RNA-bindende protein i flere aspekter av RNA-metabolisme, inkludert transkripsjonsregulering [188, 288], alternativ spleising [121, 135, 164, 252], mRNA-transport [96], mRNA stabilitet [145, 297, 327] og mikroRNA-biogenese [105, 213].

Giftig GOF og LOF på grunn av FUS-aggregering og cytoplasmatisk feillokalisering spiller en rolle i FUS-ALS/FTD-patogenesen [150]. En ASO-basert terapeutisk tilnærming har blitt initiert for ALS forårsaket av aspesifikk FUS-mutasjon (P525L) som er assosiert med anaggressiv form for ALS med juvenil-debut. Et tre av slike FUS-ALS-pasienter har mottatt Jacifusen, en personlig ASO [13].

En FUS-ALS-pasient som allerede hadde utviklet luftveisproblemer, mottok denne personlige ASO-behandlingen og døde ett år senere [14]. De foreløpige resultatene fra denne saken impliserer at uønskede effekter også kan oppstå ved å slå ned villtype FUS-transkriptet. FUS interagerer som et RNA-bindende protein med transkripsjoner fra rundt 5500 gener [164].

Dermed kan det å slå ned FUS via en ASO-tilnærming forstyrre omsetningen av RNA-er med lange introner, hvorav mange koder spesielt for synaptiske proteiner [164]. Nedregulering av slike transkripsjoner og tilsvarende proteiner som inngår i primære nevroner forårsaker morfologiske endringer som forstørrede vekstkjegler [225], kortere nevritt [134, 225], unormale dendritiske ryggrader [95, 327], og endret nevrotransmisjon [297].
In vivo forårsaker knockdown av FUS i murine hippocampale nevroner økte fosfo-tau-akkumuleringer så vel som redusert nevrogenese, og dermed en FTD-lignende fenotype [134, 297]. Disse dataene krever til slutt økt innsats i utforskningen av terapeutiske midler som spesifikt retter seg mot FUS-uttrykk.

Jacifusen skal etter planen gis til åtte ekstra pasienter med FUS-mutasjoner (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, åpnet 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -samarbeidsmidler-eksperimentell terapi-for-pasienter-med-sjeldne-als/). Ytterligere forsøk er planlagt med ION3763-CS1 som også er rettet mot denne FUS-mutasjonen.

Rekruttering til denne studien vil starte i juni 2021, og det er så langt ingen kliniske data tilgjengelig. Relevante genterapier for SOD1-, C9ORF72- og FUSALS er avbildet i fig. 4.

Genetiske modifikatorer i ALS

Ataxin-2 er et protein kodet av ATXN2-genet. Utvidelse av polyglutaminkanalen i det humane ATXN2-genet fører til spinocerebellar ataksi type 2 (SCA2) [131,238,262]. SCA2 er preget av nevronal degenerasjon i lillehjernen og inferior oliven som forårsaker ataksi, parkinsonisme og demens. For mer enn ti år siden ble det oppdaget at denne gjentatte CAG-utvidelsen er assosiert med en høyere risiko for ALS [76].

Siden 2017 har det vært kjent at reduserte nivåer av Ataxin-2 via ASO-tilnærminger forlenger levetiden og reduserer funksjons- og atferdsdefekter i en TDP-43-ALS-musemodell[21].

I september 2020 ble rekruttering til en studie av ALS-pasienter med eller uten CAG-ekspansjon i ATXN2-genet startet for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til Ataxin-2 ASO kalt BIIB105. Den estimerte studiens fullføringsdato er februar 2023. studien er oppført påhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com