Translasjonsbevis for litiumindusert hjerneplastisitet og nevrobeskyttelse ved behandling av nevropsykiatriske lidelser

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 og Francesco Fornai

Økende bevis tyder på litium (Lit)-effektivitet i nevropsykiatri, og peker på overlappende mekanismer som forekommer i distinkte nevronpopulasjoner. Faktisk kan den samme veien avhengig av hvilke kretser som fungerer, falle i de psykiatriske og/eller nevrologiske domenene, Lirestores både nevrotransmisjon og hjernestruktur og avslører at psykiatriske og nevrologiske lidelser deler vanlige dysfunksjonelle molekylære og morfologiske mekanismer, som kan involvere distinkte hjernekretser, her det gis en oversikt over det terapeutiske/nevrobeskyttendeeffekter av Lit i forskjellige nevropsykiatriske lidelser for å fremheve vanlige molekylære mekanismer som Li produserer sine humørstabiliserende effekter og i hvilken grad disse overlapper med plastisitet i forskjellige hjernekretser. Lysende humørstabiliserende effekter er tydelige ved typisk bipolar lidelse (BD) karakterisert ved et syklisk forløp av mani eller hypomani etterfulgt av depressive episoder, mens effekten er svakere i det motsatte mønsteret. Vi fokuserer her på nevrale tilpasninger som kan ligge til grunn for psykostimulant-indusert psykotisk utvikling og dissekere, gjennom sensibiliseringsprosessen, hvilke funksjoner som deles ved BD og andre psykiatriske lidelser, inkludert schizofreni. De mange funksjonene til Li er fremhevet her for å bevise dens eksepsjonelle farmakologi, som kan bidra til å belyse virkningsmekanismene. Disse kan tjene som en veiledning mot en strategi for flere medikamenter. Vi foreslår at begynnelsen av sensibilisering i en spesifikk BD-subtype kan forutsi den terapeutiske effekten av Li. Denne modellen kan bidra til å utlede i BD hvilke molekylære mekanismer som er relevante for den terapeutiske effekten av Lit.

Cistanche har en meget god nevrobeskyttende effekt

INTRODUKSJON

Litium (Li pluss) er fortsatt det farmakologiske middelet "gullstandarden" for behandling og forebygging av tilbakefall i både type I og type II bipolare lidelser (BD). Det er også effektivt for å forhindre selvmordsatferd under alvorlig depresjon. Til tross for sin sterke effekt, i løpet av de siste årene, ble Li plus mindre og mindre administrert på grunn av toksisitet og behovet for å overvåke serumkonsentrasjoner for å opprettholde sikre terapeutiske doser strengt tatt [1–5]. Imidlertid har alternative metoder for å administrere lave, men effektive terapeutiske Li pluss-doser blitt utviklet [6]. I tillegg til sin effektivitet i å behandle og forebygge symptomer på psykiatriske lidelser, produserer Li plusnevrobeskyttendeeffekter på et bredt spekter av nevronpopulasjoner som er involvert i både atferdsmessige og motorrelaterte kretser.

Faktisk er økende bevis under debatt, noe som indikerer Li pluss effektivitet inevrodegenerativlidelser, som peker på vanlige intracellulære mekanismer, som forekommer innenfor distinkte nevronpopulasjoner. Dette er tilfellet med Alzheimers sykdom (AD), amyotrofisk lateral sklerose/frontotemporal demens (ALS/FTD) og Parkinsons sykdom (PD) [4, 7].

Kunnskap om disse mekanismene kan kaste lys over patogenesen og nevropatologien til ulike psykiatriske og nevrologiske lidelser. De molekylære virkningsmekanismene til Li plus involverer klassiske farmakologiske mål, som celleoverflatereseptorer eller modulering av nevrotransmittere, andre budbringersystemer, enzymkaskader og transkripsjonsfaktorer [1, 8].

Her gis en oversikt over den terapeutiske c/nevrobeskyttendeeffekter av Li plus ved forskjellige nevropsykiatriske lidelser for å fremheve vanlige molekylære mekanismer som Li plus produserer sine humørstabiliserende effekter og i hvilken grad dette overlapper mednevrobeskyttelsei ulike hjernekretser. Faktisk kan lignende celleendringer avhengig av hvilke kretsløp som finner sted, falle enten i det psykiatriske og/eller nevrologiske domenet.

GENERELL OVERSIKT OVER MOLEKYLÆRE MEKANISMER TIL LI pluss

Noen effekter av Li pluss er relatert til den fysisk-kjemiske reversible konkurransen med magnesiumion (Mg2 pluss) innenfor spesifikke katalytiske proteindomener involvert i substratfosforylering. Bevis viser Li pluss evne til å hemme Mg2 pluss-avhengige enzymer ved å fortrenge Mg2 pluss fra bindingsstedene, og derved redusere enzymstabilitet og aktivitet [9]. Dermed avhenger farmakologiske virkninger av Li pluss for det meste av det gjensidige Li pluss /Mg2 pluss-forholdet [10]. Disse virkningsmekanismene legger til den mangefasetterte farmakologien til Li plus [11], så vel som dens flere mål.

Bindingskonkurransen mellom Li pluss og Mg2 pluss på substratenzymsteder modulerer aktiviteten til flere enzymer innenfor intracellulære veier involvert i biokjemiske effekter, som er relevante både for nevropsykiatriske ognevrodegenerativforstyrrelser. Disse inkluderer inositolmonofosfatase (IMPase), Akt/-arrestin-2 og glykogensyntasekinase-3 (GSK-3). Det er

Fig. 1 Detaljert tegning av de fine molekylære mekanismene til litium på spesifikke cellemål. Litium hemmer PI-syklusen, som aktiveres etter stimulering av G-koblede nevrotransmitterreseptorer (GPCR). PLC medierer hydrolysen av fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP2) til den sekundære budbringerens diacylglycerol (DAG) og inositoltrisfosfat (IP3), som igjen aktiverer nedstrøms signalveier, inkludert proteinkinase C (PKC), og IP3 reseptor (IP3R)/ER stress/utfoldet proteinrespons (UPR). I detalj hemmer litium (a) gjenopptaket av inositol (I), samt IMPase og IPPase (b), noe som resulterer i total uttømming av IP3 (c). På denne måten forhindrer litium autofagi svekkelse og apoptose som er bundet til IP3R-relatert ER-stress, massiv Ca2 pluss frigjøring fra ER, unormal UPR, samt akkumulering av feilfoldede/ufoldede proteiner og skadede mitokondrier (d). Unormal UPR består for eksempel av oppregulering av TRAF/JNK og XBP1, som fremmer apoptotiske hendelser samtidig som autofagi svekker. Samtidig, gjennom hemming av PKC og GSK3 (e), hemmer litium potensielt skadelige effekter utløst nedstrøms for disse banene. Disse inkluderer (f) oksidativt stress på grunn av akkumulering av reaktive oksygenarter (ROS) lekket fra skadede mitokondrier og nedregulering av den nukleære faktoren erytroid 2 (NFE2)-relatert faktor 2 (NRF2), som i tillegg til antioksidanteffektene også er relatert. til mitofagi og mitokondrie-genese; (g) svekket transkripsjon av nevrotrofe,nevrobeskyttende, og antioksidantgener, som BDNF, VEFG, Bcl-2 og NRF2, som i stedet gjeninnføres av litium via både GSK3-hemming og aktivering av CREB-transkripsjonsfaktoren plassert nedstrøms for GPCR-er; (h) produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner som ligger til grunn for aktivering av STAT/interferon-gamma (INF)/nukleær faktor kappa-lettkjedeforsterker av aktiverte B-celler (NF-k)-veien; og (i) akkumulering av hyperfosforylert tau, som er bundet til cytoskeletale endringer og autofagi svekkelse.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Det er estimert 3000 humane proteiner som kan påvirkes av Li pluss [17]. Denne evnen til å handle på en mengde molekyler, som hver har en funksjonell relevans, gjør Li pluss til et kraftig farmakologisk middel og et verdifullt verktøy i klinisk og preklinisk forskning.

I løpet av de siste tiårene er det gitt bevis som viser at Li pluss hemmer en rekke fosfataser ved å fungere som en ikke-konkurransedyktig og ikke-konkurrerende hemmer. Selv om mekanismene for Li pluss-indusert fosfatase-hemming fortsatt ikke er fullstendig avslørt [18, 19], har ukonkurrerende hemming av IMPase og inositolpolyfosfat 1-fosfatase (IPPase) nylig blitt foreslått [19, 20]. Hemming av IMPase og IPPase reduserer nivåene av inositoltrifosfat (IP3), som igjen modulerer mange intracellulære veier kjent for å være relevante for både nevropsykiatriske og degenerative lidelser, som autofagi [1].

En rekke nevrotransmittere inkludert dopamin (DA), noradrenalin og serotonin virker gjennom G-proteinkoblede reseptorer. Dermed kan effekten av Li pluss på inositolsyklusen oversettes til endret reseptoraktivitet etter monoaminstimulering, som igjen kan dempe nevrotransmittereffektiviteten, og dermed indusere synaptisk stabilisering [10].

Bemerkelsesverdig nok stimulerer Li plus også genuttrykk inkludert hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og vaskulær endotel

vekstfaktor (VEGF). Lave nivåer av BDNF under depressive og maniske faser hos bipolare pasienter [21], har blitt rapportert å bli reversert av Li pluss-behandling. I tråd med dette er Li pluss og BDNF plasmanivåer relatert til hverandre [22]. Li plus regulerer også inflammatoriske prosesser som gjør den pro-inflammatoriske responsen sløv. I detalj reduserer det lipopolysakkarid-indusert betennelse i gliaceller [23] og reduserer produksjonen av interleukin-1 beta og tumornekrosefaktor-alfa. Li pluss evne til å modulere betennelse er relevant for dens farmakologiske effekter siden de inflammatoriske prosessene spiller en avgjørende rolle både inevrodegenerasjonog stemningslidelser [24, 25].

Li plus retter seg mot utfoldet proteinrespons (UPR)-relaterte hendelser, slik som endoplasmatisk retikulum (ER) stress, eksitotoksisitet og autofagdysfunksjon enten ved synapsene eller i cellekropper. Dette forventes å indusere nevroplastisitet, som påvirker atferd og motorisk aktivitet, gjennom overlappende mekanismer i forskjellige hjerneområder (fig. 1).

UPR-aktivering induserer autofagi [26, 27], som motvirker ER-stress via degradering av proteinaggregater og organeller, inkludert skadede mitokondrier, kjernemembran og ER. Dessuten redder Li plus autofagisvikt, som ofte rapporteres inevrodegenerativlidelser, inkludert PD, AD, tauopatier, ALS og Huntingtons sykdom [7, 12, 25, 28–42]. På samme måte rapporteres autofagi ofte å være dysregulert i en rekke psykiatriske lidelser.

Autophagy er et fylogenetisk konservert eukaryotisk celle-clearing system som spiller en sentral rolle i cellehomeostase [36]. Det skilles fra makro-autofagi, mikroautofagi og chaperonemediert autofagi, som alle fremmer lysosomavhengig substratnedbrytning [37]. Autofagi kan induseres av en rekke kaskader, blant hvilke den som kontrolleres av pattedyrmålet til rapamycinkompleks1 (mTORC1) spiller en relevant rolle. mTOR-komplekset representerer et nedstrøms substrat for fosfoinositid-3-kinase/fosfatase- og tensinhomolog/Akt-veien.

Aktivering av 5′ AMP-aktivert proteinkinase og hemming av GSK3- [8, 41] er andre velkjente veier som kontrollerer initiering av autofagi.

Foruten å degradere oksiderte/feilfoldede proteiner og skadede organeller, modulerer autofagi nøkkelcellefunksjoner som spenner fra nevralrøret og synapseutvikling til nevrotransmitterfrigjøring og synaptisk plastisitet, samt nevrobetennelse og immunitet [4, 43].

Selv om Li plus hemmer GSK-3, som reduserer autofagi via mTOR-aktivering, består den utbredte effekten av Li plus i mTOR-uavhengig autofagiaktivering siden Li pluss hemmer IMPase sterkt [7, 44]. I tråd med dette har utarming av inositol humørstabiliserende effekter [1, 42], mens Li plus i tauopatier kan spille en dobbel beskyttende rolle ved å hemme GSK-3 [45], og produsere sterk autofagi-uavhengignevrobeskyttendeeffekter og motvirke tau-akkumulering gjennom autofagi-aktivering ([46], fig. 1).

Autofagi-aktivering forventes å fjerne skadede mitokondrier (mitofagi), og ved en samtidig økning i mitokondriell genese, øker dette mitokondriell omsetning, noe som forbedrer mitokondriell funksjon. Li pluss-indusert mitokondrier og mitofagi forekommer både i endotelceller [47] og spesifikt innenfor ulike nevrontyper [27, 34].

En slik effekt, som er åpenlyst avgjørende inevrodegenerasjon, gjelder også for stemningslidelser siden mitokondriell dysfunksjon er rapportert hos bipolare pasienter [48, 49].

Selv med tanke på sterke terapeutiske effekter på stemningslidelser, er det derfor sannsynlig at autofagi tar et sentralt stadium i sin antimaniske og antidepressive virkning. Dette er ikke overraskende når man tar i betraktning at en rekke autofagi-induserende legemidler, som er på etiketten med andre terapeutiske indikasjoner, har stemningsstabiliserende effekter (dvs. valproat, rapamycin, [46]). Tilsvarende kan den spesifikke effekten på stemningslidelser av en rekke psykotrope medikamenter delvis relateres til autofagi-induserende effekter [50–52].

LITIUM INNNEURODEGENERATIVOG PSYKIATRISKE

cistanche tubolosa fordeler: beskytte nevroner

LIDELSER

Nevrodegenerativlidelser: AD og PD og ALS/FTD

En voksende mengde bevis peker pånevrobeskyttendeeffekter av Li pluss. Pasienter med BD administrert med langvarig Li plus har lavere risiko for å utvikle demens inkludert AD [53, 54]. En meta-analysestudie [55] viser at Li pluss behandling signifikant reduserer kognitiv nedgang sammenlignet med placebo, og indikerer dermed at Li plus kan være gunstig for å fremme kognitiv

ytelse hos personer med mild kognitiv svikt (MCI) og AD.

Li plus kan virke i flere trinn innenfor de biokjemiske kaskadene som er involvert i utbruddet og progresjonen av AD (fig. 1). For eksempel kan GSK-3-hemming motvirke den patologisk økte enzymaktiviteten som forekommer hos pasienter som er rammet av MCI og AD [56]. GSK-3 er involvert i amyloidogenese og tau-fosforylering, som på preklinisk nivå hemmes av Li pluss administrering [57]. Igjen kan Li pluss-indusert autofagi motvirke autofagi-undertrykkelse, som forventes hos AD-pasienter på grunn av en progressiv økning i mTOR-aktivitet under sykdomsforløpet [35, 58]. Dessuten fremmer Li plus syntesen og frigjøringen av nevrotrofiske faktorer, spesielt BDNF og VEGF hvis økte tilgjengelighet beskytter nevroner mot nevrotoksiske fornærmelser, stimulerer hippocampus nevrogenese og øker synaptisk plastisitet [2]. Faktisk ble BDNF-polymorfismer rapportert til moderat A-relatert kognitiv nedgang i preklinisk AD [59], og BDNF reduserer A i hjernen [60]. En kort halveringstid og manglende evne til å krysse blod-hjerne-barrieren svekker imidlertid det terapeutiske potensialet til BDNF [61].

En slik begrensning overvinnes av små molekyler som BDNF-mimetiske forbindelser som er i stand til å beskytte primære nevroner fra A-indusert toksisitet og fremme synaptogenese [62]. Dessuten er Li plus i stand til å effektivt aktivere den molekylære banen som øker BDNF-syntesen [10] Det er verdt å merke seg at dyremodeller spiller en nøkkelrolle i AD-forskning, og fremmer også kliniske studier hos pasienter for å vurdere Li pluss-effektivitet i kontrasterende A- og tau-patologi. 63].

ALS er en motorisk nevronsykdom, som tilhører en gruppe nevrologiske lidelser som selektivt påvirker motoriske nevroner som kontrollerer frivillige muskler i kroppen. ALS kan klassifiseres som familiær eller sporadisk, avhengig av om det er en familiehistorie med sykdommen eller ikke. Selv om det ikke er konsensus om den familiære definisjonen, anses en rekke gener å forårsake sykdommen.

Motoriske symptomer forbedring av Li pluss ble rapportert i løpet av de siste to tiårene. I en klinisk studie ble Li pluss-behandling i 15 måneder vist å være trygg og signifikant assosiert med en langsommere sykdomsprogresjon og død [28]. Betydelig nevrobeskyttelse ledsaget av forsinket sykdomsutbrudd og økt levetid ble vist i G93A murin modell [28]. Det skal påpekes at flere ALS genetiske murine modeller er utviklet [64]. Selv om de har stor nytte i preklinisk forskning, er de delvis representative for patologien, og effekten av litium i disse modellene fortjener å bli undersøkt videre [65].

Daglige doser av Li pluss, som fører til plasmanivåer fra {{0}},4 til 0,8 mM, forsinker sykdomsprogresjonen hos en liten gruppe ALS-pasienter [28]. Dette ble ytterligere validert i en stratifisert studie på ALS-pasienter som bærer UNC13A-varianten der Li pluss dobler overlevelsestiden [29], mens i en heterogen ALS-populasjon kan disse beskyttende effektene av Li pluss diskuteres. Dermed er det klart hvordan Li pluss påvirker flere mål, som alle sannsynligvis vil bidra til forbedring av ALS, for eksempel autofagi som involverer Li pluss hemmende virkning på GSK- 3 og IP3-omsetning eller undertrykkelse av gliacelleaktivering i ryggmargen [4].

Li plus induserer autofagi for å motvirke ER-stress og endret UPR og redder autofagisvikt som forekommer i både ALS/FTD og BD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Det er verdt å merke seg at UPR-markører (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 og CHOP) har vist seg å forutsi Li pluss-respons hos bipolare pasienter [70].

Li plus-responsive psykiatriske lidelser, som BD, depresjon og angst, kan ofte gå foran ALS/FTD, og ​​pasienter med psykiatriske lidelser som får regelmessig Li plus-behandling har en redusert prevalens av ALS og demens [73].

Dette beviset viser nok en gang detnevrodegenerativsykdommer og affektive lidelser kan dele vanlige nevrale mekanismer der Li plus fungerer som terapeutisk, noe som sterkt antyder at disse mekanismene er avgjørende i etiologi.

Li pluss-effekt ved PD har blitt dårlig studert, og resultatene indikerer at det fortjener betydelige kliniske studier for å fastslå lovende nevrobeskyttelse som foreslått av eksperimentelle modeller.

I en parkinmutant transgen mus forhindrer lave doser Li plus motorisk svekkelse så vel som dopaminerg striatal degenerasjon, parkinindusert striatal astrogliose og mikroglial aktivering. Disse resultatene validerer Li pluss som en potensiell terapi for PD [74]. Ved et første øyekast kan dette høres rart ut siden Li plus ved å hindre sensibilisering produsert av DA [75] forventes å dempe effekten av den langsiktige L-DOPA-responsen, som representerer en viktig del av L-DOPA-symptomatisk effekt. Dermed kan asymptomatisk interferens av Li plus med PD skjule den sykdomsmodifiserende effekten produsert av Li plus som virker på autofagi-avhengige pågående degenerative trinn [7, 69].

Alfa-synuklein, et hovedsubstrat for autofagi, akkumuleres i Lewy-legemer, som for det meste finnes i sparte dopaminerge nevroner av substantia nigra pars compacta [76], så vel som i ekstra-nigrale nevronpopulasjoner [77].

Videre reproduserer genetisk ablasjon av Atg7 spesifikt innenfor DA-neuroner PD-patologi, inkludert dannelsen av alfa-synukleinfargede Lewy-legemer. Bevis som peker på en nøkkelrolle for autofagi i DA-relaterte lidelser [78] og Li plus som en potensiell terapi for PD har blitt gitt [4].

Psykiatriske lidelser: BD, alvorlig depressiv lidelse (MDD) og schizofreni

Li plus har konsekvent blitt rapportert å være effektiv for å redusere selvmordsrisikoen både hos unipolare og bipolare pasienter [83], som muligens virker på GABA [67] for å modulere aggresjon og impulsivitet [84–86] via autofagi [87] .

Li plus er ikke effektivt ved schizofreni, som dokumentert av litteratur fra de siste tiårene (se [86] for en gjennomgang). Selv om Li plus administreres sammen med spesifikke antipsykotika for å lindre noen bivirkninger, innebærer dette ingen effekt av Li plus for å behandle schizofreni [88, 89]. Dette kan høres uventet ut siden schizofreni og BD deler noen funksjonelle og symptomatiske trekk. Dette avviket i terapeutikk bekrefter faktisk det som opprinnelig ble antydet av Emil Kraepelin som i 1899 skilte "dementia praecox" (videre kalt schizofreni) fra "manisk-depressiv", "manisk-depressiv sinnssykdom" og manisk-depressiv lidelse, i dag kalt BD . En slik distinksjon opprettholdes for tiden til tross for noen motstridende hypoteser [90].

Vi ønsker ikke å behandle et slikt nosografisk problem; vi ønsker heller å understreke hvordan de forskjellige effektene av Li plus i disse lidelsene kan stole på distinkte molekylære mekanismer som virker ved schizofreni sammenlignet med BD-er, på grunn av distinkte molekylære mål

Dette er et avgjørende poeng siden schizofreni og BD deler noen atferdsendringer og nevrotransmitterendringer (f.eks. DA og glutamat). Dessuten er genetiske korrelasjoner og vanlige gener mellom disse lidelsene vist [91–93].

Disse likhetene antyder at disse lidelsene har noen overlappende trinn i deres molekylære mekanismer. Imidlertid oppfordrer det enkle faktum at Li pluss er dårlig eller ikke effektivt ved schizofreni å undersøke hvilke Li pluss-avhengige eller Li pluss-uavhengige molekylære veier som eksisterer i BDs sammenlignet med schizofreni, henholdsvis [94, 95].

Hvorfor er Li plus effektiv ved BD og har en dårlig effekt hvis noen, ved schizofreni? Vi vil diskutere en slik forskjell ved å påpeke BD-sykkelkarakteren i motsetning til et progressivt forløp av schizofreni.

Det er viktig å merke seg at de molekylære banene som er involvert i sensibiliseringsfenomenet er avgjørende ved schizofreni, BD, så vel som i psykotogene effekter av misbrukte psykostimulerende midler. Faktisk kan den syklende karakteren til BD være nøkkelen i det spesifikke sensibiliseringsmønsteret, som utvikler seg i en slik lidelse, i kontrast til et progressivt forløp, som ellers finner sted ved schizofreni.

Li plus er effektivt for å undertrykke eller forsinke psykostimulant-indusert sensibilisering [96] ved å virke på noen vanlige mekanismer som også deles av schizofreni og BD.

Selv om begge lidelsene deler sensibiliseringsmekanismer, er det bare BD som er følsom for Li pluss, som gjenstår på jakt etter en forklaring.

Vi foreslår at det eksisterer en sensibiliseringsprosess i begge lidelsene, selv om tidsforløpet for en slik sensibilisering avviker, noe som forklarer de forskjellige resultatene av en lignende farmakologisk manipulasjon.

Sensibilisering er en prosess der gjentatt intermitterende eksponering for en gitt stimulus, som stress, traumer eller psykostimulerende midler, fører til forbedrede atferdsreaksjoner på påfølgende eksponering [97–99].

Tilstedeværelsen av atferdssensibilisering hos pasienter med BD har blitt foreslått for å forklare tilbakefall og progresjon av atferdsdysfunksjon [97, 100].

Effektene av psykostimulerende midler er relevante for å studere de molekylære mekanismene som virker i sensibiliseringsprosessen, som finner sted ved psykiatriske lidelser og deles av schizofreni og BD. Faktisk, når psykostimulanter blir kronisk misbrukt, kan psykotiske eller maniske symptomer oppstå, noe som ytterligere gir vitne til en promiskuøs overlapping mellom molekylære mekanismer som virker i disse lidelsene.

Derfor fokuserer vi her på effekten av psykostimulerende midler på nevrale tilpasninger som ligger til grunn for rusmisbruk og psykotisk utvikling, for å fremheve, gjennom sensibiliseringsprosessen, hvilke funksjoner som er delt eller ikke mellom schizofreni og BD.

Li pluss, dopaminrelatert sensibilisering og celle-clearing systemer

Amfetamin (AMPH) gjentatt administrering induserer atferdssensibilisering som avslører en egnet manisk-lignende preklinisk modell [101–103]. Den translasjonsmessige gyldigheten av sensibilisering for psykostimulerende psykologisk stress [97, 104–106] støttes også av overlappingen av deres nevrale effekter, spesielt på dopaminerg overføring. Dette kan også forklare hvorfor AMPH induserer maniske symptomer hos både friske frivillige og BD-personer [107].

Kronisk kokain i den prekliniske modellen produserer atferdssensibilisering og reduserer -catenin-nivåer i prefrontal cortex, amygdala og dorsal striatum. Følgelig økes GSK-3 aktivitetsnivåer i disse områdene [108]. Li pluss behandling redder -cateninnivåer og blokkerer kokainindusert sensibilisering [108]. Disse resultatene stemmer overens med Li pluss -indusert GSK-3-hemming og den følgende økningen i -catenin-nivåer. Imidlertid viser kontrasterende resultater økte -catenin-nivåer i nucleus accumbens som er parallelle med uttrykket av kokainsensibilisering, begge fenomenene reddes av Li pluss-administrasjon [109, 110], og danner dermed et scenario der Li pluss-effekter virker motstridende.

Den mulige involveringen av nevrotransmittere har blitt tatt til orde for å forklare disse forskjellene og rollen til nevrale nettverk, der gjensidige påvirkninger mellom hjerneområder kan påvirke dem annerledes [109].

Metamfetamin (METH), så vel som andre psykostimulanter, produserer vanligvis psykoser med positive symptomer som ligner på schizofreni. En slik effekt gjør at METH-bruk/misbruk vanligvis anses som en eksperimentell modell for schizofreni. Høy presynaptisk DA-syntese og frigjøring er særegne for schizofreni [111–113]; likeledes er de psykostimulerende effektene av METH avhengig av økt DA-syntese og massiv DA-frigjøring innenfor limbiske og dorsale striatale områder, samt unormal stimulering av postsynaptiske DA-reseptorer (DAR), hovedsakelig D1-subtypen (D1Rs) [114, 115]. På den annen side er schizofrene pasienter overfølsomme og overresponsive på AMPHs [98, 111]. METH dysregulerer en rekke følsomhetsgener for schizofreni, som DISC1, NRG1/ErbB4 og CRMP2, som er kjent for å være involvert i reguleringen av presynaptisk DA-frigjøring eller postsynaptiske D1R-relaterte kaskader. Bemerkelsesverdig, de konvergerer alle på mTOR-signalering, og dermed aktiverer unormal stimulering av D1Rs betydelig mTOR, som hemmer autofagi-maskineriet [116]. Dette antyder at endrede mTOR- og svekkede autofagiveier representerer et felles knutepunkt mellom

psykostimulant-indusert nevroplastisitet og schizofreni. METH svekker aktiviteten i ubiquitin-proteasomsystemet (UPS),

som i stor grad er avhengig av DA [117–122]. Proteasom

Fig. 2 Litium, amfetamin-relatert sensibilisering og celle-clearing-systemer. Litium hemmer IMPase og IPPase, samt PKC og GSK3, som utløses nedstrøms for dopamin GPCR. Dette resulterer i redusert produksjon og fosfo-tau/feilfoldede proteiner og redning av celle-clearing-systemer, som er svekket av mTOR-hyperaktivering plassert nedstrøms for D1 DA-reseptorer og/eller av unormale mengder fosfo-tau. Samtidig demonterer litium de GSK3- -aktiverende proteinene -ARR og PP2A fra komplekset de danner med GPCRs/AKT, mens de retter seg mot nedbrytning av celle-clearing-systemene. På denne måten justerer litium dopaminubalanser som oppstår etter inntak/administrasjon av psykostimulerende midler, og unormal aktivering av GPCR-er og relaterte nedstrøms signalveier regulerer DA presynaptisk frigjøring og reseptorer og postsynaptiske DAR-er. Aktivering av DAD2-reseptorsubtype (D2Rs) bidrar til uttrykket av DA-avhengige METH-induserte atferdsendringer også via et signalkompleks som består av -arrestin 2 (-arr2), AKT og proteinfosfatase-2A (PP2A) , som Li plus er en direkte hemmer av GSK-3 og også hemmer GSK-3-aktivitet i cellen gjennom en indirekte mekanisme som involverer Akt-aktivering. Li pluss evne til å forstyrre -arr2-mediert Akt/GSK- 3-signalering bidrar til å undertrykke atferdseffektene av forbedret DA-overføring (fig. 2, [123–127]).

D2R-er aktiverer et signalkompleks bestående av -arr2, Akt og PP2A, som aktiverer GSK-3 [123–126, 128, 129] og fremmer DA-avhengige atferdsendringer indusert av METH. Li pluss motvirker DA-relatert atferdssensibilisering gjennom hemming av GSK-3 (fig. 2, [123–127]). Alle komponentene i komplekset som aktiverer GSK3, inkludert -arr2, AKT og PP2A, er UPS-substrater, hvis inhibering, på samme måte som METH og DA, aktiverer GSK-3, mens, basert på dette beviset foreslår vi at forekomsten av sensibilisering i en subtype av BD kan være relevant for det terapeutiske resultatet av Li pluss i samme BD-fenotype. Dette kan gjøre det mulig å utlede hvilke molekylære mekanismer som er relevante for de terapeutiske effektene av litium i BD.

Li plus er notorisk svært effektiv i BD1 sammenlignet med den hypomane fasen som karakteriserer type 2 lidelse (BD2). Selv om nytten av et slikt skille mellom BD1 og BD2 ikke er enstemmig delt [132], representerer det et viktig element for å forstå virkningen av Li pluss, sammen med sløvet Li pluss effekt på BD-depresjon sammenlignet med mani.

Bevis for Li pluss terapeutisk effekt i BD1 indikerer klart at virkningen er nært knyttet til det særegne ved lidelsen, nemlig syklisitet. Faktisk er det legitimt å konkludere med at i fasen der manien øker gradvis ("mani stiger"), som uttrykt ved atferdsfenotype, har Li plus en slags høyere "affinitet" [133] for nevrale hendelser som ansporer den "maniske stige."

Faktorene som er involvert i denne affiniteten bør søkes i den "dynamiske" statusen til systemer der en rekke molekylære maskineri ville være "i brann" opp til toppen. Faktisk "utvikler" syndromet seg gradvis mot det fulle uttrykket av den maniske fasen (fig. 3). De molekylære faktorene til denne "dynamiske" tilstanden er en seriøs kandidat til å avsløre hvilke mekanismer som gjør at litium er mest effektivt i denne fasen av BD1.

Som rapportert ovenfor, er sensibilisering drevet av molekylære veier knyttet til DA-overføring, som eier en avgjørende rolle i BD [134]. Brain DA under "mania stigende"-fasen er dramatisk og produserer sensibilisering, som tydelig indikert av atferdsmessige, nevrale og farmakologiske bevis ([134], for gjennomgang).

Viktigere, sensibilisering utvikler seg forskjellig ved forskjellige lidelser. Som det også fremgår av atferdsendringer, nås toppen av mani i BD1 i tidsmessig rekkefølge av uker. Psykostimulant-indusert sensibilisering faller inn i et lignende (enda kortere) tidsvindu. Ved schizofreni utvikler prosessen, også referert til som endogen sensibilisering [135], over en lengre periode.

cistanche phelypaes

I hver sykdom kan to stadier skilles i løpet av progresjonen: den ene fører til en endring i nevral aktivitet opp til "toppen", mens den andre stabiliserer en jevn tilstand av modifisert aktivitet når toppen er over. Faktisk, i BD, gjenoppretter manifasen seg mot en tilpasning som fører til en påfølgende fase (euthymi eller depresjon). Molekylære mekanismer er stort sett overlappende i disse tre sykdomstilstandene; men siden de forekommer i henhold til et annet tidsforløp, vil de sannsynligvis engasjere forskjellige og spesifikke molekylære veier. En slik annen progresjon kan forklare den betingede effekten av Li plus basert på tidsvinduet når det administreres.

På sidelinjen, la oss kort vurdere at når den maniske fasen er over, er noen av de molekylære banene involvert i "manistigning" også involvert i depresjonsfasen [126], muligens for å motvirke sensibiliseringsjusteringene gjennom omvendte mekanismer. Dette kan overskride justeringen som er nødvendig, og dermed gi et utfall som er det "motsatte" av mani. Det kan antas at Li pluss handling på disse banene motvirker depressiv stemning; ikke desto mindre er det biologiske substratet som Li pluss binder seg til ikke rikelig nok til å tillate stokastisk Li pluss-binding å være tilstrekkelig i løpet av et kort tidsintervall. Dette ville ikke tillate Li plus å uttrykke sin farmakologiske aktivitet fullt ut. Dette synet støttes av prekliniske bevis som viser at AMPH-abstinens etter en gjentatt administrering induserer depressiv-lignende atferd [99, 136]. Imidlertid kunne Li plus opprettholde en avstumpet depressiv stemning ved å balansere nevrale mekanismer som ligger til grunn for motivasjonssystemer, som er regulert av DA-overføring [106, 134, 137].

Denne progresjonen bringer tankene til seg en setning fra en anerkjent forsker innen BD, Athanasios Koukopoulos, "Mania er ilden og depresjonen dens aske" [138, 139]. Dette fører til å vurdere en avgjørende effekt av Li pluss handling, nemlig evnen til, når manifasen er over (korrigert), å opprettholde en funksjonell balanse som fører til "stabilisering".

Det er viktig å ta i betraktning at den terapeutiske effekten (selv om den er hos en betydelig prosentandel av pasientene) er relevant i BD1, i mange tilfeller av psykostimulerende sensibilisering, selv om den praktisk talt er fraværende i tilfelle av schizofreni når dens effektivitet er minimal ved rask sykling og i BD2.

Store forskjeller i sensibilisering mellom disse lidelsene er basert på tidsforløpet og intensiteten (alvorlighetsgraden) av endret biokjemi, medikamentfølsomhet og forstyrrende atferd. De tydeligste forskjellene i tidsforløpet oppstår mellom BD1 og

schizofreni så vel som mellom sakte vs raskt syklusende BD1, mens den mest relevante forskjellen i symptomintensitet for den maniske fenotypen er mellom BD1 og BD2 eller "blandete" tilstander [140].

Viktigere, en betydelig økning i DA-overføring etter akutt AMPH-utfordring ble observert hos pasienter med schizofreni sammenlignet med friske kontrollpersoner. Disse effektene var tydelige hos pasienter som var i begynnelsen av sykdommen og som aldri tidligere ble eksponert for nevroleptika eller hos pasienter som opplevde en episode med sykdomsforverring, men ikke i en remisjonsfase [111]. Dette beviset indikerer at DA-hyperaktivitet er tilstede hos den schizofrene pasienten ved symptomdebut, i tilbakefallsfasene, og muligens under prodromalperioden.

Dette antyder at markert Li pluss-effekt i BD1 skyldes en massiv DA-aktivering, påfølgende sensibilisering og molekylære mekanismer som aktiveres langt i overkant sammenlignet med andre lidelser. De molekylære substratene aktivert av DA-overbelastningen kan tilby Li pluss en privilegert "hooking" som vil resultere i effektiv regulatorisk handling og i sin tur effektiv terapi.

DISKUSJON, BEGRENSNINGER OG KONKLUSJONER

I dette manuskriptet fokuserte vi på de terapeutiske effektene av Li plus for å fremheve vanlige virkningsmekanismer ved forskjellige nevropsykiatriske lidelser. Disse mekanismene gir verdifull informasjon for å hjelpe til å forstå etiologien til lidelser de er involvert i og peker på mulig terapeutisk utvikling. Li plus modulerer en rekke biokjemiske veier i hjernen involvert i nevroplastisitet og nevrobeskyttelse.

Li plussnevrobeskyttendehandling er avhengig av modulering av flere intracellulære veier involvert i ER-stress, mitokondriell funksjon, Ca2 pluss toksisitet, UPR og autofagi. Effektene på autofagimaskineriet er fortsatt de viktigste molekylære mekanismene for å forklare de beskyttende effektene av Li plus fornevrodegenerativsykdommer, som indikerer hvordan Li plus utnytter lignende molekylært maskineri for å modifisere forløpet til forskjellige lidelser som tilhører forskjellige domener.

Slike molekylære maskineri kan ha ennevrobeskyttendeog nevrotrofisk virkning på AD og andre degenerative demenssykdommer. Faktisk oppregulering av GSK-3-aktivitet, som hemmes av Li plus ,

forekommer i AD.

En svikt i autofagiavhengig håndtering av feilfoldede proteiner hindrer klaringen av disse substratene som akkumuleres i cellen. Derfor er en felles patogenese underliggendenevrodegenerativlidelser har vært knyttet til autofagi-hemming på grunn av mTOR-aktivering. Vanlige mekanismer er involvert i Li pluss beskyttende effekter inevrodegenerativALS/FTD-sykdom som vist ved signifikant forbedring av motorisk funksjon ved behandling med Li plus i løpet av de siste to tiårene i kliniske og prekliniske studier.

Li pluss egenskap for å modulere autofagi tilbyr potensielle terapeutiske strategier for behandling av nevropsykiatriske lidelser og understreker et veiskille som forbinder autofagi,nevrodegenerativlidelser og humørstabilisering (antimanisk aktivitet). Bemerkelsesverdig nok angår de molekylære hendelsene i utviklingen av mani nevroplastiske mekanismer involvert i nevrotransmisjon, så vel som mekanismer fornevrodegenerasjon.

Sensibilisering er en nevroplastisk prosess som er avgjørende i patogenesen av de viktigste affektive lidelsene, selv små forskjeller i sensibiliseringsprosessen mellom disse lidelsene kan bidra til å identifisere hvorfor noen av dem er følsomme for Li pluss, som er tilfellet med BD1. Sensibilisering av psykostimulanter er drevet av molekylære veier knyttet til DA-overføring og peker på en rekke mekanismer involvert i psykopatologi, de fleste også avgjørende inevrodegenerativlidelser.

Li pluss, som det ofte erkjennes, har multifunksjonell kraft, i den forstand at det påvirker forskjellige molekylære veier. Når det gjelder den maniske fasen av BD1, kan de mange banene og de forskjellige mekanismene som Li pluss virker på, utgjøre et multifunksjonelt kompleks som fremmer aktiviteten (fig. 1).

Under "mani stiger", rekrutterer sensibilisering på intracellulært nivå en rekke molekylære veier som matches av det samme antall substrater som binder Li pluss.

cistanche helsegevinst: anti-Parkinsons sykdommer

Sensibiliseringsprosessen utvikler seg gjennom dysregulering av ulike DAR-subtyper, hovedsakelig D1, D2 og D3, på presynaptisk og/eller postsynaptisk nivå [126], inkludert involvering av DA-transportøren. Det bør huskes at selv om mesoaccumbens og striatalbanene er markert påvirket, har kortikale strukturer som regulerer subkortikale områder i integrerte systemer en grunnleggende rolle. På grunn av sensibilisering gjennomgår således monoaminerge systemer i den mediale prefrontale cortex reseptor- eller metabolske tilpasninger som ikke er parallelle med de som finner sted innenfor subkortikale områder [105, 106, 132, 141–143]. Derfor vil molekylære veier som er involvert i nettverksendringer sannsynligvis gi ytterligere substrater for Li pluss-effektivitet.

Det er verdt å merke seg at noen tilsynelatende motstridende handlinger av Li pluss på molekylære og/eller systemnivåer kan være vitne til en samtidig aktivitet på de forskjellige systemene eller subsystemene [14, 144].

Den unike terapeutiske effekten av Li pluss ved mani kan også være basert på ionets evne til å virke på et stort antall molekylære veier og faktorer som regulerer nevrotransmisjon [145], nevroplastisitet og nevrobeskyttelse. Det kan antas at funksjonelle endringer i "mania stigende" bringer inn molekylære hendelser som Li plus engasjerer seg på for å motvirke flyttingen bort fra steady-state (homeostase). Bemerkelsesverdig har Li plus vist seg å være "tiltrukket" fra hjerneneuroner til BD-pasienter og ikke fra friske personer [133], noe som viser en "affinitet" til ionet for dysfunksjonelle nevrale molekylære substrater. Denne affiniteten kan også moduleres av genetiske faktorer som åpenbart er involvert i individuelle forskjeller i terapeutisk effekt. Ved raske syklusforstyrrelser utelukker symptomene på de to tilstandene på kort tid en syklisitet som kjennetegner utviklingen av BD1. Det er fristende å anta at en lavere effekt av Li pluss ved disse lidelsene skyldes mangel på syklisitet og lengre tidsforløp og mer intense biokjemiske endringer. Dette står i skarp kontrast til det som skjer i BD1, og det er ment å forhindre at et betydelig substrat blir hektet av Li plus for dets effektive terapeutiske virkning. De mange funksjonene til Li plus beviser dens eksepsjonelle farmakologi, som kan bidra til å belyse virkningsmekanismene. Li plus-handlinger kan tjene som en veiledning mot en strategi for flere medikamenter og en forbedret utvikling av en mer effektiv terapeutisk tilnærming.

Vårt syn er ikke blottet for begrensninger. Vi vurderte molekylære mekanismer som er felles for en rekke lidelser som fremhever deres rolle inevrodegenerasjonog nevrobeskyttelse, som adresserer autofagimaskineri som en relevant mekanisme for nevral regulering og dysregulering i beggenevrodegenerativog psykiatriske lidelser. En potensiell begrensning består i mangelen på dyp analyse av hvordan alle disse mekanismene fører tilnevrodegenerasjon, i forskjellige nevronpopulasjoner innenfor forskjellige hjerneområder. Faktisk forekommer en skarp hjernevevsendring ved nevrodegenerative lidelser så vel som ved schizofreni og BD [146].

cistanche tubolosa fordeler: nevrobeskyttelse

En annen begrensning, iboende analysert i den forrige teksten, er mangelen på en omfattende analyse av ulike cellepopulasjoner inkludert ulike interaksjoner mellom nevrale nettverk så vel som nevroner og glia [147, 148] Disse inkluderer en spesifikk analyse av nevroner som er vert innenfor spesifikke hjerneområder. være en del av komplekse nettverk hvis forbindelser kan favorisere eller dempenevrodegenerativprosesser [131] En slik mangel på diversifisert analyse kan være avgjørende når man refererer til sensibiliseringsprosessen som står sentralt i scenariet gitt her. Faktisk, målrettet og kanskje på en partisk måte, fokuserte vi på DA-overføringsdysregulering, noe som førte til å vektlegge forskjellige typer DAR-er hvis endring kan gi forskjellige effekter avhengig av om de er presynaptiske eller postsynaptiske. Dessuten mottar dopaminerge nevroner forbindelser fra en rekke nevroner i gjensidige DA kortikale-subkortikale nettverk, med forskjellige nevrotransmittere og nevromodulatorer, som igjen kan modulere nevrodegenerative prosesser. Dette er bare eksempler som viser hvordan man forstår prosessene som tas opp her; et bredere systemperspektiv er nødvendig hos mennesker og prekliniske modeller for å nå relevante translasjonsresultater.

Faktisk kan avbildnings- og molekylæranalysemetoder lette oppdagelsen av molekylære og nevroatferdsbiomarkører. Fra dette perspektivet viser Li plus seg et ekstraordinært verktøy for å forstå patogene mekanismer og for å utvikle effektive terapier.

Med fare for å virke for mye "konservativ", bekrefter vi på nytt det unike med Li plus både som et terapeutisk middel og som et ekstraordinært verktøy i nevrovitenskapelig forskning. Dette er basert på dens evne til å fremme, samtidig, nevrotransmisjon og nevrobeskyttelse. Disse egenskapene avslører også at psykiatriske og nevrologiske lidelser deler vanlige dysfunksjonelle molekylære mekanismer som kan være like lettet både når det gjelder symptomatisk helbredelse og sykdomsmodifiserende hendelser.