Reduksjonen av aldring til dynamikken til en enkelt variabel gjør den kvantitative modellen for aldring i form av den stokastiske Eq. (1) fra ref. 18 og denne studien er forskjellig fra tidligere forslag om å utlede dødelighet fra en fysiologisk tilstands dynamikk58,59. Slike modeller er matematiske metaforer for tilfeldige turer i svært høydimensjonale rom og kan derfor være vanskelig å tolke eller utlede fra biologiske signaler uten ytterligere antakelser. Vi tror at kritikalitet er en nyttig teoretisk observasjon og dyp læring er et flott praktisk verktøy, som kan brukes sammen for å forenkle identifiseringen av modellparametrene og deres relasjoner til organismeegenskaper. Vi bemerker at forklaringen av Gompertz lov om dødelighet ikke er tilstrekkelig bevis på en aldringsteori. Å matche stokastisk longitudinell dynamikk av fysiologiske indekser til en modellprediksjon er en mye vanskeligere utfordring og bør brukes som et effektivt verktøy for modellvalidering.

Glykosid av cistanche kan også øke aktiviteten til SOD i hjerte- og levervev, og redusere innholdet av lipofuscin og MDA i hvert vev betydelig, effektivt rense ulike reaktive oksygenradikaler (OH-, H₂O₂, etc.) og beskytte mot DNA-skader forårsaket av OH-radikaler. Cistanche-fenyletanoidglykosider har en sterk renseevne for frie radikaler, en høyere reduserende evne enn vitamin C, forbedrer aktiviteten til SOD i sædsuspensjon, reduserer innholdet av MDA og har en viss beskyttende effekt på sædmembranfunksjonen. Cistanche-polysakkarider kan øke aktiviteten til SOD og GSH-Px i erytrocytter og lungevev hos eksperimentelt senescent mus forårsaket av D-galaktose, samt redusere innholdet av MDA og kollagen i lunge og plasma, og øke innholdet av elastin, har en god rensende effekt på DPPH, forlenger hypoksitiden hos eldre mus, forbedrer aktiviteten til SOD i serum og forsinker den fysiologiske degenerasjonen av lunge hos eksperimentelt eldre mus. Med cellulær morfologisk degenerasjon har eksperimenter vist at Cistanche har den gode antioksidantevnen og har potensial til å være et medikament for å forebygge og behandle aldringssykdommer. Samtidig har echinacoside i Cistanche en betydelig evne til å rense DPPH-frie radikaler og har evnen til å rense reaktive oksygenarter og forhindre frie radikal-indusert kollagen-nedbrytning, og har også en god reparasjonseffekt på anionskader av tymin frie radikaler.

Klikk på Cistanche Powder Bulk

【For mer informasjon: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

dFI økte eksponentielt med alderen med en karakteristisk doblingsrate på {{0}},02 per uke. Dette estimatet er noe mindre enn (men fortsatt av samme størrelsesorden som) den forventede Gompertz-dødelighetsakselerasjonsraten på 0,037 per uke22 for SWR/J-stammen. Gitt de observerte dFI-doblingsratene i mus, dominerer t ~ 3 og dermed de deterministiske fenotypiske endringene de tilfeldige effektene med en faktor på 3 (se ligning (2) og fig. 3).

Mer interessant er det at i tverrsnittsdatasettet mettet dFI ved en grenseverdi, som nås i en alder som tilsvarer gjennomsnittlig levetid i gruppen. Imidlertid observerte vi at dFI-taket tilsvarer dFI-nivåene i kohorter av dyr som er planlagt for eutanasi på grunn av overdreven sykelighet under gjeldende laboratorieprotokoller, som er så nær døden av naturlige årsaker som dyr kan være i et moderne laboratorium.

Begge funksjonene til aldringsbanene i MPD er kompatible med de analytiske løsningene til Eq. (1) for dynamikken til ordreparameteren. I ref. 18, forklarte vi at tidlig i livet øker dFI eksponentielt (se ligning (2)). I en alder som omtrent svarer til gjennomsnittlig levetid i befolkningen, overtar ikke-lineære effekter dynamikken til dFI, og organismetilstanden avviker fra sin ungdommelige tilstand enda raskere enn eksponentielt. En slik situasjon er uforenlig med overlevelse og kan derfor ikke observeres i dataene. I vår modell og eksperimentet inntreffer døden raskt når det maksimale dFI-nivået er nådd på et tidspunkt i dyrets livshistorie.

Den stokastiske Eq. (1) etablerer "bevegelsesloven" for organismens fysiologiske tilstand og forutsier nedbremsingen av dødeligheten i sene liv i form av metning av dødelighet på platånivå, Mðt ≫ tÞ ≈ . Det forutsagte forholdet mellom den begrensende dødeligheten og doblingstiden for dødeligheten holdt i en rekke arter60 og eksperimenter under flere forhold i samme art, for eksempel nematoder42. Her rapporterer vi valideringen av den begrensende dødelighetsprediksjonen i svært store kohorter av mus fra ref. 25.

Den gode semikvantitative overensstemmelsen mellom de empiriske dødelighetskurvene i store eksperimenter og den teoretiske prediksjonen gir en uavhengig og sensitiv test av aldring ved kritikalitet-modellen som et teoretisk rammeverk foreslått her for dataanalysen i forsøk som involverer aldrende dyr. Mer spesifikt validerer den eksperimentelle bekreftelsen for prediksjonen for nedbremsing av dødeligheten i slutten av livet den grunnleggende stokastiske ligningen. (1) og assosiasjonen mellom løsningen i form av dFI og dødelighet av alle årsaker. Vi bemerker også at dødelighetsretardasjonen i modellen oppstår fra den stokastiske karakteren til ordensparameterdynamikken og bør forventes selv i en kohort av genetisk identiske dyr (se diskusjonen i ref. 61).

Avvik fra Gompertz-loven i menneskelige kohorter forekommer også, men i aldre som overstiger gjennomsnittlig levetid når dødeligheten allerede er godt over den teoretiske grensen som tilsvarer at dødelighetsraten dobles med nesten en størrelsesorden60. Dette betyr at karakteren av organismens tilstandsdynamikk i løpet av menneskelig aldring er kvalitativt annerledes enn hos mus eller nematoder. I ref. 5, observerte vi at svingningene i fysiologiske indekser hos mennesker også domineres av en kollektiv variabel preget av en relativt lang, men begrenset autokorrelasjonstid (i området noen få uker) og assosiert med alder og dødelighet av alle årsaker. Antall individer som viser tegn på tap av dynamisk stabilitet (målt ved ekstremt lange autokorrelasjonstider) økte eksponentielt med alderen med en hastighet som matchet dødelighetsdoblingsraten fra Gompertz-dødelighetsloven61.

Den intime relasjonen mellom autokorrelasjonsegenskapene til fysiologiske tilstandsvariabler og kjennetegn ved aldring antyder at AR-analyse forsterket av dyp læring kan bidra til å oppdage signaturer på menneskelig aldring og kronisk sykdomsprogresjon. Fordelen kan være spesielt stor i studier som involverer store sett med longitudinelle målinger, men som ofte mangler oppfølgingsinformasjon om dødelighet og sykelighet. Mens kjennetegn på aldring hos mus er korrelerte og primært reversible, er en stor del av fysiologiske endringer assosiert med aldring hos mennesker stokastiske og kan være termodynamisk irreversible62. Derfor forventer vi at systematisk anvendelse av dynamiske systemteoretiske prinsipper på biomedisinsk dataanalyse vil bidra til å identifisere handlingsdyktige aldringsfenotyper og dermed lette oppdagelsen og utviklingen av antialdringsterapi som gir varige foryngende effekter.

Metoder

Datasett

Treningsdatasettet ble utarbeidet fra de ni datakildene som er tilgjengelige i MPD19. En liste over de inkluderte kildene er presentert i tilleggsdata 1 med referanser til inkluderte og manglende poster gruppert etter kjønn og alderskohorter. Vi brukte analysene som bare ga CBC-dataene, analyser med andre biomarkører ble ikke vurdert på grunn av det utilstrekkelige antallet prøver. Vår modell ble opplært ved å bruke den beste overlappingen av tilgjengelige CBC-funksjoner fra alle kilder. Den endelige listen inneholdt 12 CBC-funksjoner: granulocyttdifferensial (GR prosent ), granulocytttelling (GR), hemoglobin (HB), hematokrit (HCT prosent ), lymfocyttdifferensial (LY prosent ), lymfocytttelling (LY), gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobininnhold ( MCHC), gjennomsnittlig hemoglobinkonsentrasjon (MCH), gjennomsnittlig korpuskulært volum (MCV), antall blodplater (PLT), antall røde blodlegemer (RBC) og antall hvite blodlegemer (WBC). Se tilleggsdata 2 for listen over alle forkortelser. Hvis datakilden manglet granulocyttmålinger, ble den hentet ved hjelp av formler:

Alle dyr med en eller flere manglende parametere ble ekskludert fra treningen. Prosentandelen av de ekskluderte postene var<2% and should not have affected the results.

Dyr

Alle dyreforsøk ble godkjent av Institutional Animal Care and Use Committee ved Roswell Park Cancer Institute eller av Explora BioLabs, Inc Animal Use Committee.

Vi mottok 4–5-uker gamle NIH Swiss hann- og hunnmus fra Charles River Laboratories (Wilmington, MA). De fikk lov til å eldes i Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) dyreanlegg. I løpet av denne tiden ble mus plassert 1–3 per bur og ble matet ad-lib med standard chow (Tekland Global 18 prosent Protein Rodent Diet). Blodprøver ble tatt i forskjellige aldre som en del av å lage PFI3. Blodprøver ble samlet inn fra en enkelt submandibulær veneblødning i EDTA-behandlede Vacutainer-rør (totalt volum på 20 ul) og brukt til antall fullblodceller og glukosemålinger ved bruk av Hemavet 950 Analyzer (Drew Scientific). Ytterligere 75 ul blod ble samlet inn i Li-Heparin-behandlede plasmaseparatorrør; plasma ble renset ved sentrifugering ved 5000×g i 5 minutter og brukt for å måle konsentrasjonen av sirkulerende pro-inflammatoriske cytokiner og triglyserider.

Datasett MA0071 ble bygget i et tverrsnittseksperiment med hann- og kvinnelige NIH-sveitsiske mus. Blod ble samlet fra hannmus i en alder av 26 (n=20), 64 (n=18), 78 (n=17), 92 (n=14), og 132 (n=6) uker. Kvinnelige aldersgrupper var representert i alderen 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 (n=18), 108 (n=20) og 136 (n=7) uker. Datasett MA0072 ble hentet fra et langsgående eksperiment. Blodprøver ble tatt i en alder av 66 (n=27), 81 (n=22), 94 (n=21), 109 (n=16) og 130 (n=7) uker. Datasett MA0073 inkluderer blodprøver samlet fra 97 hann- og 127 hunnmus i forskjellige aldre når dyrene nådde godkjente eksperimentelle endepunkter og krevde human dødshjelp. Alle dyreprosedyrer ble utført i henhold til den godkjente protokollen for Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Mus ble overvåket daglig for utvikling av aldersrelaterte patologier. Hver gang det ble rapportert helseproblemer, tok forskningspersonell kontakt med veterinærpersonalet og fulgte anbefalingene deres for enten behandling eller eutanasi. Mus ble behandlet til tilstanden ble forbedret eller avlivet når endepunktet for hver helsetilstand beskrevet i protokollen ble nådd. Eutanasi ble utført ved CO2-kvelning etterfulgt av cervikal dislokasjon. Se tilleggsdata 3 for totalt antall dyr i disse datasettene.

p16/INK4a-LUC hunnmus (p16-Luc) i alderen 44 til 106 uker ble hentet fra N. Sharpless-laboratoriet ved University of North Carolina (Chapel Hill, NC). Alle dyrene ble holdt under 12:12 lys: mørke forhold (12 timer med lys etterfulgt av 12 timer med mørke) ved Laboratory Animal Shared Resource ved RPCCC. Alle dyreforsøk ble godkjent av IACUC ved Roswell Park Cancer Institute. Bioluminescensavbildning ble utført ved bruk av et IVIS Spectrum-bildesystem (Caliper LifeSciences, Inc, Waltham, MA). p16/Ink4a-Luc plus /- mus ble injisert intraperitonealt med D-Luciferin (150 mg/kg, Gold Biotechnology), 3 minutter senere bedøvet med isofluran og avbildet med en 20-sekunds integreringstid og middels binning. Bildene ble behandlet og kvantifisert som summen av fotonfluks registrert fra begge sider av hver mus ved bruk av Living Image-programvare (Perkin Elmer, Waltham, MA.).

For rapamycinbehandlingseksperimentet ble 60-ukegamle C57BL/6J hannmus hentet fra Jackson Laboratories (USA). Kohorten av 60 60-uke gamle C57BL/6 hannmus ble delt inn i behandlings- (n=12) ​​og kontroll- (n=48) grupper ved bruk av en stratifisert randomiseringsteknikk for å produsere utskillelige fordelinger av dFI verdier før eksperimentet. Blodprøvene (totalt volum på 120 μL) ble samlet inn i EDTA-rør via submandibulær eller ansiktsvene ved bruk av en lansett. Alle dyreprosedyrer ble godkjent av Explora BioLabs, Incs dyrebrukskomité (IACUC SP17-004-035B) og var av Explora BioLabs, Incs retningslinjer for stell, velferd og behandling av forsøksdyr. Rapamycin ble kjøpt fra LC Laboratories (MA, USA). Rapamycin ble administrert daglig med 12 mg/kg via oral sonde i 8 uker. Kontrollgruppen ble behandlet med bærer (5 prosent Tween-80, 5 prosent PEG-400, 3 prosent DMSO).

Dimensjonsreduksjon med PCA

Vi utførte PCA ved hjelp av Python og Scikit-learn package63. Først brukte vi PCA-transformasjon på hele treningsdatasettet. Imidlertid ble hovedkomponentene dominert av forskjellen i musestammer. Vi fjernet stammeforskjell ved å trekke gjennomsnittsverdier av CBC-funksjoner beregnet for den tidligste tilgjengelige alderen for den valgte stammen fra verdier av CBC-funksjoner for alle dyr for denne stammen:

hvor indeksene i og j oppregner henholdsvis CBC-trekkene og stammene, og er alderen til et dyr. For enkelhets skyld filtrerte vi ut musestammer, som ikke ble presentert i Peters4-datasettet64.

Det meste av variansen i dataene som representerer hele datasettet var assosiert med dyrevekst og modning. Den første PC-poengsummen økte med alderen til dyrene, spesielt etter 25 uker (tilleggsfig. 1). Tvert imot, den andre og den tredje PC-poengsummen oppnår ikke-null midler ved samme alder på 25 uker. Dette antyder at aldring og tidlig utvikling hos mus er forskjellige fenotyper. Deretter utførte vi alle våre beregninger ved å bruke data fra dyr eldre enn 25 uker.

Statistisk analyse av dødelighetsdata

Dødspostene for dyr knyttet til MPD-datasettet Peters4 var også tilgjengelig i MPD som et eget datasett kalt Yuan223. Disse datasettene inneholder forskjellige kohorter av dyr med stor overlapping. Vi fant dødelighetsrekord for 487 dyr i Peters4-datasettet, mens 393 dyr var savnet. Årsaken til savnet er ukjent. For å lage sensureringsposter inkluderte vi alle dyr som hadde minst to sekvensielle CBC-målinger. Vi antok at dyrene forsynt med en enkelt CBC-måling sannsynligvis ble ofret etter blodinnsamlingen. Derfor, hvis et dyr har mer enn én CBC-måling, anser vi det som tapt ved siste måling. Til sammen fant vi 79 dyr som tilfredsstilte denne tilstanden. De resterende 314 dyrene med ukjente dødelighetsdato ble ekskludert fra analysen.

Spearmans rangkorrelasjonstest ble utført separat for de to kohortene av mus. Den første kohorten inkluderte alle dyr fra Peters4-datasettet med usensurerte dødelighetsposter. Den andre kohorten inkluderte dyr fra Peters4-datasettet med målingene av BW og IGF1-serumnivået tatt fra MPD-datasettet kalt Yuan1 24.

Vi utførte Cox PH-regresjonsanalysen ved hjelp av Python og Lifelines-pakke 65. Først produserte vi den overvåkede multivariate Cox-PH-modellen ved å bruke alder, kjønn og CBC-funksjoner som kovariater og utnyttet dataene fra alle dyrene fra Peters4 datasett, inkludert både sensurerte og usensurerte dødelighetshendelser. Utgangen til modellen, log-hazard ratio (HRCBC) er punktproduktet til vektoren som omfatter CBC-funksjonene og de respektive koeffisientene fra Cox-PH-modellen. Deretter testet vi assosiasjonen til HRCBC-funksjonen i en univariat Cox-PH-modell sammen med dFI-poengsummen i kohorter av dyr av samme alder og kjønn (se tilleggsdata 6) som et alternativ for Spearmans rangkorrelasjonstest. Begge testene stemte godt overens med hverandre.

Opplæring av AE/AR nevrale nettverk

Vi brukte en kombinasjon av en dyp AE og en enkel AR-modell for modal analyse (AE-AR-modell). Ved flaskehalsen produserte koderarmen til AE en komprimert 4-dimensjonal representasjon y av inngangen, den 12-dimensjonale fysiologiske tilstandsvektoren x bygget fra de tilgjengelige CBC-målingene. Dekoderarmen rekonstruerte den opprinnelige 12-dimensjonale tilstanden ~ x fra flaskehalsfunksjonene.

Samtidig med AE trente vi nettverket til å tilpasse den langsgående skiven av MPD (inkludert fullvoksne dyr i alderen 26 til 104 uker med et prøvetakingsintervall på Δt=26 uker) til løsningen av den lineariserte (g=0) versjon av Eq. (1),

der z er den best mulige lineære kombinasjonen av AE-flaskehalsfunksjoner, r=expð ΔtÞ ≈ 1, og z0 er de best passende verdiene for henholdsvis autoregresjonskoeffisienten og konstant skift. Her er ξ feilen for tilpasningen (kombinasjonen av systemets støy og målefeil).

Vi tok i bruk den nevrale nettverksarkitekturen foreslått i ref. 45. Implementeringen vår håndterte tverrsnitts- og longitudinelle målinger samtidig med en ubalanse til fordel for tverrsnittsdata, som er typisk for kliniske data fra den virkelige verden. Som innganger har nettverket tre 12-dimensjonale vektorer representert av CBC-parametere: en for tverrsnittsdatasettet (x), og to andre for det longitudinelle datasettet som tilsvarer nåtiden (xn) og fremtiden (xn pluss 1) ) tilstander til en prøve (fig. 7a).

Tverrsnittsprøvene fungerte som innganger i AE. De langsgående prøvene i den komprimerte representasjonen (yn, yn pluss 1) deltok også i treningsautoregresjonsdelen. Hovedfordelen med inkluderingen av AE i det nevrale nettverket er dens evne til effektiv ikke-lineær dimensjonalitetsreduksjon66, som er nødvendig for slike korrelerte mengder som CBC-komponenter (fig. 1a). Den reduserte størrelsen på latente dimensjoner fungerer som regularisering og hjelper til med å trene uten overfitting på et lite longitudinelt datasett ved å bruke flere prøver fra et større tverrsnittsdatasett.

AE-blokken koder for inngang (x) til den 4-dimensjonale vektoren y=ϕ(x) og rekonstruerer deretter tilbake det opprinnelige signalet e x=ϕ 1 ðyÞ. AE ble implementert som en stabel med fullt tilkoblede tette lag og gjenværende nettverksblokker (ResNet)67. De tette lagene har en trenbar vektmatrise W, forspenningsvektor b og en lineær aktiveringsfunksjon som standard. ResNet-blokken, vist i fig. 7b, er en stabel av to tette lag med en aktiveringsfunksjon av en lekk rettet lineær enhet (Leaky ReLU). Inngangen og utgangen kobles sammen ved å bruke elementvis addisjon. ResNet-blokkene legger til ikke-lineære rettingstransformasjoner til den opprinnelige inngangen, og hjelper til med å lære ikke-lineære transformasjoner. AE trenes samtidig på tverrsnitts- og longitudinelle datasett.

Projektorblokken tar en 4-dimensjonal vektor som en inngang og transformerer den til en skalar z=A ⋅ y, som vi refererer til som dFI. Under trening mates et par vektorer til inngangene: en inn for den nåværende tilstanden til systemet og en yn pluss 1 for den fremtidige tilstanden. Den lineære dynamikkblokken løser autoregresjonsproblemet (7) og forutsier den fremtidige tilstanden Zn pluss 1=ξ(rZn)=rzn pluss b. Hjelpedekoderblokken rekonstruerer den opprinnelige 12--dimensjonen CBC-vektoren fra utgangen fra den lineære dynamikkblokken ezn pluss 1 ved å bruke dekoderen ϕ−1 fra AE-blokken: e xn pluss 1=ϕ 1 ðB ezn pluss 1Þ.

Å tvinge matriser til A og B i projektoren og lineær dynamikkblokker til å være venstre og høyre egenvektorer i løsningen av lign. (7) vi la til følgende begrensninger:

Her er LAE AE-rekonstruksjonstapet, Lpred er det fremtidige tilstandsrekonstruksjonstapet, LAR er autoregresjonstapet, LC er tapet for å tvinge fram begrensningene fra Eq. (8), og begrepet k Wk2 2 er L2-regularisering av NN-vekter for å unngå overtilpasningsproblemet.

Vektene 1, 3 og 4 ble tildelt verdiene på henholdsvis 1, 100 og 0.01. Vekten 2 ble gradvis økt fra 0 til 1 under trening. Modellen ble trent i 600 epoker med en læringsrate på 0,001 og Adam optimizer 68. De siste 200 epoker ble trent med en læringsrate på 0,0001. AE/AR NN-arkitekturen ble implementert med Python og TensorFlow framework69.

Den ikke-lineære dynamikken til ordensparameteren er avgjørende for å forklare dødelighet. Samtidig kan effektene av ikke-lineariteten neglisjeres nesten alltid i løpet av livet til et dyr hvis den dimensjonsløse parameteren som uttrykker dyrenes levetid t i enheter av doblingstiden for dødeligheten er stor, t ≫ {{1} }. Gitt de observerte dFI-doblingsratene i mus, er t ~ 3 og dermed den lineære AR-modellen bare en rimelig tilnærming. Man bør få bedre dFI-varianter i fremtiden ved å øke rangeringen i AR-modeller, eventuelt inkludere effektene av moduskobling med dFI.

Modellvurdering

Modellen ble validert i testdatasett (se tilleggsdata 3), som ble fullstendig ekskludert fra opplæringen av AE-AR-modellen. Testdatasettene ble hentet fra uavhengige eksperimenter ved å samle inn CBC-prøver fra kohorter av NIH sveitsiske mus av forskjellige aldre og kjønn (datasett MA0071), en kohort av NIH sveitsiske hannmus observert i 15 måneder (datasett MA0072), og kohorter av naive hann- og sveitsiske NIH-hunnmus som ble avlivet humant etter å ha nådd godkjente eksperimentelle endepunkter (datasett MA0073).

Vi estimerte rekonstruksjonsfeilen til AE ved å beregne rotmiddelkvadratfeilen (RMSE) og bestemmelseskoeffisienten R2 for hver CBC-funksjon i trenings- og testsett (tilleggsdata 4 og tilleggsdata 5). Gjennomsnittlig RMSE i testsettet var 229,6 med R2=0.55; i treningssettet var RMSE 106,4 og R2=0,77. Den beste rekonstruksjonen ble oppnådd for hematokrit (R2=0.95), røde blodceller (R2=0.92) og lymfocytter (R2=0.87); de dårligste resultatene var for gjennomsnittlig corpuskulær hemoglobinkonsentrasjon (R2=− 0.82) og blodplater (R2=− 0.14) i testsettet. Vi legger merke til at i henhold til definisjonen, −1 < R2 < 1 (se f.eks. 70), kan mengden være negativ i enten toget eller valideringssettet, noe som indikerer tilfeller av en spesielt dårlig tilpasning.

Bestemmelse av effekten av et legemiddel på dFI

Vi utførte undersøkelsen av effekten av rapamycin på dFI-baner hos individuelle dyr. Teknisk sammenlignet vi økningene av dFI-nivåer langs de individuelle livshistoriene i tidsintervaller avhengig av mengden behandling mellom de påfølgende tidspunktene. Slik analyse er eksplisitt avhengig av bevegelsesligningen (7) for ordensparameteren, som er tilnærmet av dFI. Legemidlets effekt manifesterer seg som "kraft"-begrepet som reduserer dFI-inkrementene mellom målingene når legemidlet gis og har ingen effekt (ingen kraft) når legemidlet ikke administreres, både i behandlings- og kontrollgruppen.

Bestemmelsen av et legemiddels effekt på aldringsprosessen er derfor ekvivalent med å bestemme "kraft"-begrepet i autoregresjonsproblemet i Eq. (4). Siden den naturlige variasjonen av dFI-nivåer mellom dyr ofte er høy, bør longitudinelle studier ha mer statistisk kraft enn standard gruppesammenlikninger. DFI ble trent med AR-modellen (7). Følgelig er den godt egnet til å maksimere signal-til-støy-forholdet i en longitudinell analyse av en antialdringsintervensjons effekter. Om nødvendig kan autoregresjonsmodellen imøtekomme et hvilket som helst antall forstyrrende faktorer, for eksempel den eksperimentelle batchen eller kjønnet til dyrene. Teknisk sett kan man oppnå målet ved å legge til de respektive kovariatene til Eqs høyre side (4).

Mortalitets- og overlevelsesanalyse

Dataene for musedødelighet ble hentet fra ref. 25. Kun kontrollgrupper ble valgt ut for analysen. Mus fjernet fra studien ble også fjernet fra den nåværende overlevelsesanalysen. Musene ble slått sammen fra alle tre studiesentre og kohorter og delt inn i to grupper etter kjønn. Totalt var det 3249 hannmus og 2978 hunnmus.

Dødelighetsanalysen gjøres ved hjelp av Nelson-Aalen-montøren fra lifelines python-pakke 65. For Gompertz-tilpasningen av overlevelsene og andre overlevelsesanalyser brukte vi den tilpassede koden publisert på GitHub.

Rapporteringssammendrag

Ytterligere informasjon om forskningsdesign er tilgjengelig i Nature Research Reporting Summary koblet til denne artikkelen.

Datatilgjengelighet

Dataene som støtter funnene i denne studien er tilgjengelige på MPD (RRID: SCR_003212). Rådatafiler og skript for å reprodusere alle funn er tilgjengelig på GitHub-nettstedet. Ytterligere data er tilgjengelig fra de tilsvarende forfatterne på rimelig forespørsel. Kildedata er gitt i denne artikkelen.

Kodetilgjengelighet

Koden vil være tilgjengelig på GitHub-nettstedet.

Referanser

1. Horvath, S. DNA-metyleringsalder for menneskelige vev og celletyper. Genom Biol. 14, R115 (2013).

2. Levine, ME et al. En epigenetisk biomarkør for aldring for levetid og helse. Aldring 10, 573 (2018).

3. Antoch, MP et al. Fysiologisk skrøpelighetsindeks (pdf): et kvantitativt estimat i livet av individuell biologisk alder hos mus. Aldring 9, 615 (2017).

4. Putin, E. et al. Dype biomarkører for menneskelig aldring: anvendelse av dype nevrale nettverk til utvikling av biomarkører. Alder 8, 1021 (2016).

5. Pyrkov, TV et al. Longitudinell analyse av blodmarkører avslører progressivt tap av motstandskraft og forutsier den endelige grensen for menneskelig levetid. Nat. Commun. 12, 2765 (2019).

6. Schultz, MB et al. Alder og forventet levealder-klokker basert på maskinlæringsanalyse av museskjørhet. Nat. Commun. 11, 1 (2020).

7. Cohen, AA et al. En ny statistisk tilnærming viser bevis for multi-system fysiologisk dysregulering under aldring. Mekanismer Aldring Dev. 134, 110 (2013).

8. Mitnitski, AB, Mogilner, AJ & Rockwood, K. Akkumulering av underskudd som et proxy-mål på aldring. ScientificWorldJournal 1, 323–336 (2001).

9. Mitnitski, A. et al. Aldersrelatert skrøpelighet og dens assosiasjon med biologiske markører for aldring. BMC Med. 13, 161 (2015).

10. Blodgett, JM, Theou, O., Mitnitski, A., Howlett, SE & Rockwood, K. Assosiasjoner mellom en laboratorieskjørhetsindeks og ugunstige helseutfall på tvers av alder og kjønn. Aldring Med. 2, 11 (2019).

11. Justice, J. et al. Senolytika ved idiopatisk lungefibrose: resultater fra en første-i-menneske, åpen pilotstudie. ebiomedisin 40, 554–563 (2019).

12. Fahy, GM et al. Reversering av epigenetisk aldring og immunosenserende trender hos mennesker. Aldringscelle 18, e13028 (2019).

13. Hermann Haken. Phys. Astron. online Libr.

14. Scheffer, M. et al. Tidlige varselsignaler for kritiske overganger. Nature 461, 53 (2009).

15. Scheffer, M. et al. Kvantifisere motstandskraften til mennesker og andre dyr. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 11883 (2018).

16. Krotov, D., Dubuis, JO, Gregor, T. & Bialek, W. Morfogenese ved kritikalitet. Proc. Natl Acad. Sci. 111, 3683 (2014).

17. Kogan, V., Molodtsov, I., Menshikov, LI, Reis, RJS & Fedichev, P. Stabilitetsanalyse av et modellgennettverk kobler aldringsstressresistens og ubetydelig alderdom. Sci. Rep. 5, 13589 (2015).

18. Podolskiy, D. Kritisk dynamikk i gennettverk er en mekanisme bak aldring og Gompertz-loven.

19. Bogue, MA et al. Tilgang til dataressurser i musefenomdatabasen for genetisk analyse av murin levetid og helsespenn. J. Gerontologi. Ser. A 71, 170 (2016).

20. Fiedler, BE Handbook of Dynamical Systems, Vol. 2 (Gulf Professional Publishing, 2002).

21. Seydel, R. Practical Bifurcation and Stability Analysis, vol. 1, s. 477 (Springer Science & Business Media, 2009).

22. Hughes, BG & Hekimi, S. Ulike mekanismer for lang levetid i langlivede mus og Caenorhabditis elegans mutanter avslørt ved statistisk analyse av dødelighet. Genetics 204, 905 (2016).

23. Yuan, R. et al. Genetisk samregulering av alderen for kvinnelig seksuell modning og levetid gjennom sirkulerende igf1 blant innavlede musestammer. Proc. Natl Acad. Sci. 109, 8224 (2012).

24. Yuan, R. et al. Aldrende innavlede musestammer: studiedesign og foreløpig rapport om median levetid og sirkulerende igf1-nivåer. Aging Cell 8, 277 (2009).

25. Harrison, DE et al. Rapamycin matet sent i livet forlenger levetiden hos genetisk heterogene mus. Nature 460, 392 (2009).

26. O'Connell, KE et al. Praktisk murin hematopatologi: en komparativ gjennomgang og implikasjoner for forskning. Comp. Med. 65, 96 (2015).

27. Patel, KV et al. Røde cellefordelingsbredde og dødelighet hos eldre voksne: en metaanalyse. J. Gerontol. 65 A, 258 (2010).

28. Baggiolini, M. Chemokines og leukocytttrafikk.

29. Harris, TB et al. Assosiasjoner av forhøyet interleukin-6 og C-reaktivt proteinnivå med dødelighet hos eldre. Er. J. Med. 106, 506 (1999).

30. Mahmoudi, S., Xu, L. & Brunet, A. Skru tilbake tiden med nye foryngelsesstrategier. Nat. Cell Biol. 21, 32 (2019).

31. Kuilman, T., Michaloglou, C., Mooi, WJ & Peeper, DS Essensen av senescence. Genes Dev. 24, 2463 (2010).

32. van Deursen, JM Rollen til senescent celler i aldring. Nature 509, 439 (2014).

33. Hall, BM et al. Aldring av mus er assosiert med p16(Ink4a)- og -galaktosidasepositiv makrofagakkumulering som kan induseres hos unge mus av senescerende celler. Aldring 8, 1294 (2016).

34. Kim, WY & Sharpless, NE Reguleringen av INK4/ARF ved kreft og aldring. Cell 127, 265 (2006).

35. Burd, CE et al. Overvåking av tumorigenese og senescens in vivo med en p16 INK4a-luciferasemodell. Cell 152, 340 (2013).

36. Wilkinson, JE et al. Rapamycin bremser aldring hos mus. Aging Cell 11, 675 (2012).

37. Bitto, A. et al. Forbigående behandling med rapamycin kan øke levetiden og helsen hos middelaldrende mus. elife 5, e16351 (2016).

38. Miller, RA et al. Rapamycin-mediert levetidsøkning hos mus er dose- og kjønnsavhengig og metabolsk forskjellig fra diettbegrensninger. Aging Cell 13, 468 (2014).

39. Balleza, E. et al. Kritisk dynamikk i genetiske regulatoriske nettverk: eksempler fra fire riker. PLoS One 3, e2456 (2008).

40. Nakamura, E., Miyao, K. & Ozeki, T. Vurdering av biologisk alder ved hovedkomponentanalyse. Mech. Aging Dev. 46, 1 (1988).

41. Park, J., Cho, B., Kwon, H. & Lee, C. Utvikling av en biologisk aldersvurderingsligning ved bruk av hovedkomponentanalyse og kliniske biomarkører for aldring hos koreanske menn. Arch. Gerontol. geriatri 49, 7 (2009).

42. Tarkhov, AE et al. En universell transkriptomisk signatur av alder avslører den tidsmessige skaleringen av Caenorhabditis elegans aldringsbaner. Sci. Rep. 9, 1 (2019).

43. Johnstone, IM & Lu, AY Om konsistens og sparsomhet for hovedkomponentanalyse i høye dimensjoner. J. Am. Stat. Assoc. 104, 682 (2009).

44. Mardt, A., Pasquali, L., Wu, H. & Noé, F. VAMPnett for dyp læring av molekylær kinetikk. Nat. Commun. 9, 5 (2018).

45. Lusch, B., Kutz, JN & Brunton, SL Dyplæring for universell lineær innbygging av ikke-lineær dynamikk. Nat. Commun. 9, 4950 (2018).

46. ​​Wu, T. & Tegmark, M. Mot en kunstig intelligensfysiker for uovervåket læring. Phys. Rev. E 100, 033311 (2019).

47. Liu, Z. & Tegmark, M. Ai poincar\'e: bevaringslover for maskinlæring fra baner. Phys. Rev. Lett. 126, 180604 (2020).

48. Hofmann, B. Youngblood forynger gamle kropper: en oppfordring til refleksjon når du flytter fra mus til menn. Karger 1, 45 (2018).

49. Beerman, I. et al. Spredningsavhengige endringer av DNA-metyleringslandskapet ligger til grunn for hematopoetisk stamcellealdring. Cell Stamcelle 12, 413 (2013).

50. Franceschi, C. et al. Betennelsesaldring: et evolusjonært perspektiv på immunosenescens. Ann. NY Acad. Sci. 908, 244 (2006).

51. Pawelec, G. Immunosenescens og kreft. Biogerontology 18, 717 (2017).

52. Crooke, SN, Ovsyannikova, IG, Polen, GA & Kennedy, RB Immunosenescens og humane vaksineimmunresponser. Immun. Alder 16, 25 (2019).

53. Pang, WW et al. Humane benmargshematopoietiske stamceller øker i frekvens og myeloid-forspente med alderen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 20012 (2011).

54. López-Otín, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Kjennetegnene på aldring. Cell 153, 1194 (2013).

55. Partridge, L., Fuentealba, M. & Kennedy, BK Jakten på å bremse aldring gjennom oppdagelse av narkotika. Nat. Rev. Drug Discov. 19, 513–532 (2020).

56. Wang, Y. et al. Prediksjon av kjemoterapibivirkninger og dødelighet hos eldre pasienter med primær lungekreft gjennom skrøpelighetsindeks basert på rutinemessige laboratoriedata. Clin. Interv. Alder 14, 1187 (2019).

57. Kane, AE, Keller, KM, Heinze-Milne, S., Grandy, SA & Howlett, SE En murin skrøpelighetsindeks basert på kliniske og laboratoriemålinger: koblinger mellom skrøpelighet og pro-inflammatoriske cytokiner er forskjellige på en kjønnsspesifikk måte . J. Gerontol. Ser. A 74, 275 (2019).

58. Sacher, G. & Trucco, E. Den stokastiske teorien om dødelighet. Ann. NY Acad. Sci. 96, 985 (1962).

59. Yashin, AI, Manton, KG & Vaupel, JW Dødelighet og aldring i en heterogen populasjon: en stokastisk prosessmodell med observerte og uobserverte variabler. Theor. Popul. Biol. 27, 154 (1985).

60. Vaupel, JW et al. Biodemografiske baner for lang levetid. Science 280, 855 (1998).

61. Pyrkov, TV, Sokolov, IS & Fedichev, PO Dyp longitudinell fenotyping av bærbare sensordata avslører uavhengige markører for lang levetid, stress og spenst. Alder 13, 7900 (2021).

62. Tarkhov, AE, Denisov, KA, & Fedichev, PO Aldrende klokker, entropi og grensene for aldersreversering. bioRxiv (McGraw-Hill, 2022).

63. Pedregosa, F. et al. Scikit-learn: maskinlæring i {P}ython. J. Mach. Lære. Res. 12, 2825 (2011).

64. Peterset, LL al. Storskala screening med høy gjennomstrømning for koagulasjon og hematologiske fenotyper hos mus. Physiol. Genomics.11, 185–193 (2002).

65. Davidson-Pilon, C. Lifelines.

66. Hinton, GE & Salakhutdinov, RR Redusere dimensjonaliteten til data med nevrale nettverk. Science 313, 504 (2006).

67. He, K., Zhang, X., Ren, S. & Sun, J. Dyp gjenværende læring for bildegjenkjenning. i 2016 IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR), 2016, s. 770–778 (IEEE Computer Society, 2016).

68. Kingma, DP & Ba, JL Adam: en metode for stokastisk optimalisering.

69. Abadi, M. TensorFlow: storskala maskinlæring på heterogene systemer.

70. Steel, RGD & Torrie, JH Prinsipper og prosedyrer for statistikk: med spesiell referanse til biologiske vitenskaper. (McGraw Hill, 1960). 71. Avchaciov, K. AI for uovervåket læring av aldringsprinsipper fra longitudinelle data.

Anerkjennelser

Vi takker Norman Sharpless for sjenerøst å gi p16-Luc reportermus. Dette arbeidet ble delvis støttet av National Cancer Institute (NCI) bevilgning P30 CA016056 for bruk av Roswell Park Comprehensive Cancer Centers Laboratory Animal and Translational Imaging Shared Resources (MPA og AVG) og av en kontrakt fra Genome Protection, Inc. (MPA og AVG). Forfatterne er takknemlige til M. Kholin fra Gero for nyttige kommentarer og diskusjoner.

Forfatterbidrag

MPA og EIA designet og utførte eksperimenter, analyserte og tolket data og gjennomgikk manuskriptet. KA og AET utførte beregninger og dataanalyse og skrev manuskriptet. OG, LIM, AVG og POF diskuterte resultatene og skrev og gjennomgikk manuskriptet.

Konkurrerende interesser

POF er aksjonær i Gero PTE. LTD. AVG er medlem av Gero PTE. LTD. Advisory Board. KA, AET, LIM, OB og POF er ansatte i Gero PTE. LTD. AVG er medgründer og aksjonær i Genome Protection. EIA er ansatt i Genombeskyttelse. MPA har ingen konkurrerende interesser. Studien ble finansiert av Gero PTE. LTD.

Ytterligere informasjon

TilleggsinformasjonNettversjonen inneholder tilleggsmateriell tilgjengelig.

Korrespondanse og forespørslerfor materialer skal adresseres til Peter O. Fedichev.

Informasjon om fagfellevurderingNature Communications takker Konstantin Arbeev, Arnold Mitnitski og de anonyme anmelderne for deres bidrag til fagfellevurderingen av dette arbeidet.

Utgivers notatSpringer Nature forblir nøytral om jurisdiksjonskrav i publiserte kart og institusjonelle tilknytninger.

Åpen tilgangDenne artikkelen er lisensiert under en Creative Commons Attribution 4.0 internasjonal lisens, som tillater bruk, deling, tilpasning, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium eller format, så lenge du gir passende kreditt til den(e) originale forfatteren(e) ) og kilden, oppgi en lenke til Creative Commons-lisensen, og angi om endringer ble gjort. Bildene eller annet tredjepartsmateriale i denne artikkelen er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens med mindre annet er angitt i en kredittgrense til materialet. Hvis materiale ikke er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens og din tiltenkte bruk ikke er tillatt av lovbestemt regulering eller overskrider tillatt bruk, må du innhente tillatelse direkte fra opphavsrettsinnehaveren.

For mer informasjon: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501