Oppdater punkter og behandlingsfremgang for American Diabetes Associations retningslinjer for diabetisk nefropati

Diabetisk nyresykdom (DKD) er en vanlig kronisk komplikasjon av diabetes og en av de viktige årsakene til sluttstadium nyresykdom (ESRD), som medfører en stor belastning for pasienter og samfunnet. De siste årene, på grunn av fremveksten av en stor mengde evidensbasert medisinsk bevis, har retningslinjene for diagnostisering og behandling av DKD gjennomgått viktige oppdateringer. Forfatteren oppsummerer oppdateringen og forskningsfremgangen til DKD-diagnose- og behandlingsdelen av 2020 American Diabetes Association (ADA) retningslinjer for lesere.

1. Oppdatering av frekvens av DKD-screening og nyrefunksjonsvurdering

Når det gjelder screeningsanbefalinger, er retningslinjene for 2019 og 2020 de samme. Det anbefales at alle pasienter med type 2-diabetes og type 1-diabetes med en sykdomsvarighet på over eller lik 5 år bør testes for urinalbumin og estimert glomerulær filtrasjonshastighet (estimert glomerulær filtrasjonshastighet) minst én gang i året. filtreringshastighet, eGFR) (bevisnivå B) [1, 2]. I 2020-retningslinjene er anbefalinger for urinprotein og nyrefunksjonsovervåking nylig lagt til. For å veilede behandlingen, for urinalbumin/kreatinin-forhold (UACR) > 30 mg/g og/eller eGFR < 60 ml·min- 1·(1.732)-1 diabetikere bør overvåke urinprotein og eGFR to ganger et år (bevisnivå C) [1].

Klikk for helsemessige fordeler av cistanche for diabetisk nyresykdom

DKD-screening har alltid vært hovedinnholdet anbefalt av ADA-retningslinjene. I tillegg til å fokusere på screening, anbefaler 2020-retningslinjene at en gang en diabetespasient med DKD (eller komplisert av kronisk nyresykdom) er diagnostisert for å veilede behandling, urinalbumin og eGFR.

The clinical diagnosis of DKD is mainly based on increased urinary albumin and/or decreased eGFR in diabetic patients [3]. Although UACR has the disadvantage of high variability among different tests, UACR is still the most convenient indicator for diagnosing DKD. After excluding exercise, infection, fever, congestive heart failure, menstruation, significant hyperglycemia, and significant hypertension within 24 hours, 2 or more of the 3 UACR increases (>30 mg/g) ble målt innen 3 til 6 måneder, DKD kan diagnostiseres. Økt UACR er en vanlig manifestasjon av DKD, men de siste årene har det vært flere og flere rapporter om redusert eGFR uten økt UACR hos diabetespasienter [4] og redusert eGFR hos diabetespasienter uten retinopati og primær nyresykdom.<60 ml· min-1·(1.732)-1] is also an index for diagnosing DKD. In the new ADA guidelines, once UACR>30 mg/g og/eller eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 are diagnosed as DKD in diabetic patients, it is recommended to increase the frequency of monitoring to guide treatment and monitor changes in the condition. Moreover, the recommended annual surveillance frequency is higher than that recommended by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [5] guidelines.

2 . Kliniske anbefalinger for SGLT2i og glukagonlignende peptid 1-reseptoragonist (GLP-1RA) oppdatert

I retningslinjene for 2019, for pasienter med type 2 diabetes mellitus og CKD, for å redusere risikoen for DKD-progresjon og/eller kardiovaskulære hendelser, bør SGLT2i og/eller glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister (glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister) ansett. agonist, GLP-1RA) (bevisnivå C) [2].

I retningslinjene for 2020, for pasienter med type 2-diabetes kombinert med CKD-overvåking, eGFR større enn eller lik 30 ml min-1 (1.732)-1, UACR > 30 mg/g (spesielt UACR > 300 mg/g), for å redusere progresjonen av CKD og/eller risikoen for kardiovaskulære hendelser, anbefales det å bruke SGLT2i (evidensnivå A). For pasienter med type 2-diabetes og CKD som har høy risiko for kardiovaskulære hendelser, kan bruk av GLP-1RA redusere risikoen for progresjon av proteinuri og/eller kardiovaskulære hendelser (evidensnivå C) [1].

Til sammenligning kan man finne at 2020-retningslinjene har gjennomgått viktige oppdateringer sammenlignet med 2019. 2019-retningslinjene anbefaler at pasienter med type 2 diabetes og CKD kan behandles med SGLT2i og GLP-1RA, men bevisnivået (C) er lav, og det er ingen forskjell i anbefalingene til de to legemidlene. 2020-retningslinjene påpekte at SGLT2i kan forsinke progresjonen av CKD og/eller redusere kardiovaskulære hendelser, og bevisene er pålitelige, som er nivå A-bevis. Anbefalingen for GLP-1RA har endret seg noe, som er den samme som anbefalingen fra 2019-retningslinjen, bortsett fra at bruk av GLP-1RA kan forsinke progresjonen av DKD til å redusere progresjonen av urinprotein . Bevisnivået er svakt, og det er fortsatt nivå C-bevis.

Den terapeutiske effekten av SGLT2i på DKD har tiltrukket seg mye oppmerksomhet. I den forrige storskala kardiovaskulære utfallsstudien av SGLT2i, ble det funnet at i tillegg til å redusere det primære endepunktet for kardiovaskulære hendelser, oppnådde SGLT2i også gode resultater i det sekundære endepunktet for nyrehendelser. For eksempel viste resultatene fra EMPA-REG-studien (empagliflozin cardiovascular outcome study) [6] og CANVAS-studien (canagliflozin cardiovascular outcome assessment study) [7] at sammenlignet med placebo, reduserte SGLT2i type 2 risiko for utvikling eller forverring av nefropati i diabetespasienter. Selv om studiene ovenfor har vist at pasienter med type 2 diabetes mellitus komplisert med CKD drar betydelig nytte av de renale endepunktene til SGLT2i, er hovedformålet med disse studiene å evaluere den kardiovaskulære sikkerheten til SGLT2i. Det primære endepunktet er kardiovaskulære hendelser, og nyrehendelser er bare sekundære endepunkter. Dessuten var populasjonen valgt for disse studiene hovedsakelig type 2-diabetespasienter med hjerte- og karsykdom eller høyrisikofaktorer for hjerte- og karsykdommer, og forskningspopulasjonen ble ikke hovedsakelig selektert for type 2 diabetes kombinert med CKD. Derfor er testeffektiviteten og påliteligheten av renale endepunkter lav, så ADA-retningslinjene for 2019 påpekte at bruk av SGLT2i hos pasienter med DKD kan forsinke utviklingen av nyresykdom, og bevisnivået er bare grad C.

I 2019 ble resultatene av den store kliniske studien CREDENCE (Canagliflozin in Diabetic Patients with Diagnosed Renal Disease) offentliggjort, noe som gir sterke bevis for bruk av SGLT2i i DKD. Denne studien inkluderte hovedsakelig pasienter med diabetes mellitus kombinert med CKD, og ​​det primære endepunktet var det renale kliniske endepunktet, som var i 4 401 tilfeller av type 2 diabetes med gjennomsnittlig UACR større enn eller lik 300 mg/g og gjennomsnittlig eGFR 56 ml·min-1·(1.732 )-1 studie med kanagliflozin og placebo hos pasienter. Det viktigste sammensatte endepunktet er en nyresykdom i sluttstadiet, dobling av serumkreatinin, eller nyre- og kardiovaskulær død[8, 9]. Resultatene viste at risikoen for sluttstadium nyresykdom i canagliflozin-gruppen var 32 prosent lavere enn i placebogruppen, og hazard ratio (hazard ratio, HR) var 0,68, 95 prosent konfidensintervall (konfidensintervall, CI) var 0.54-0.86, P=0.002. Spesielt bør det påpekes at kanagliflozin hadde fordel av behandlingen av de fleste pasienter med ACEI eller ARB. Derfor er det sterke bevis for at SGLT2i forsinker progresjonen av CKD hos pasienter med type 2 diabetes, og bevisnivået ble oppgradert til A i 2020-retningslinjene.

En sekundær analyse av CREDENCE-studien og SGLT2i kardiovaskulær utfallsstudie fant at SGLT2i kan redusere kardiovaskulære og renale hendelser hos pasienter med type 2-diabetes med en eGFR så lav som 30 ml min-1 (1,732)-1 , selv uavhengig av den hypoglykemiske effekten [10]. SGLT2i har funksjonene til å hemme reabsorpsjon av glukose, redusere kroppsvekt, senke blodtrykket og redusere nyreinterstitielt trykk. SGLT2i kan også redusere oksidativt stress i nyrene, redusere angiotensinogen og redusere aktiviteten til de hemoproteinholdige protein 3 inflammatoriske kompleksene [11], disse resultatene støtter den renobeskyttende effekten av SGLT2i uavhengig av hypoglykemi.

I det sekundære endepunktet til LEADER-studien (liraglutid kardiovaskulær utfallsstudie), ble det funnet at liraglutid kan redusere risikoen for ny eller forverret nefropati hos pasienter med type 2 diabetes med 22 prosent, med en HR på 0.78 og en 95 prosent KI på 0.66~0.93, P=0.007[12], og SUSTAIN-6 (semaglutid kardiovaskulær sikkerhetsstudie) antydet at semaglutid reduserte risikoen for ny eller forverret DKD hos pasienter med type 2 diabetes med 36 prosent [13]. Det primære endepunktet for de ovennevnte studiene er imidlertid kardiovaskulære hendelser, og nyrehendelser er sekundære endepunkter, og bevisnivået er lavt. Derfor, i 2020 ADA-retningslinjene, har bevisnivået knyttet til GLP-1RA ikke endret seg, og fordelen med GLP-1RA på DKD er også mer vitenskapelig beskrevet som "muligens å redusere urinprotein" , bevisnivå C. For tiden pågår forskning på den definitive terapeutiske effekten av GLP-1RA på DKD, og ​​det forventes at FLOW-studien med semaglutid vil gi ny informasjon [14].

3. Bruk av ACEI eller ARB

Retningslinjene for 2019 anbefaler at for diabetikere med normalt blodtrykk, normal UACR (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of chronic kidney disease is not recommended (evidence level B) [2].

Anbefalingene i 2020 ADA-retningslinjene er de samme, men bevisnivået er oppgradert til A[1].

ACEI eller ARB er de foretrukne antihypertensiva for pasienter med diabetes mellitus og hypertensjon, eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 and/or UACR≥300 mg/g, and the above applications have been proven to delay the progression of CKD[ 15]. As for whether blood pressure, UACR (<30 mg/g), and eGFR are normal in diabetic patients, whether to use ACEI or ARB for the primary prevention of CKD, the 2020 ADA guidelines propose that it is not recommended, and the level of evidence has been upgraded from B to A. The update is based on the following studies. In a study of type 1 diabetic patients without albuminuria or hypertension, ACE inhibitors or ARBs failed to prevent the development of diabetic glomerular disease assessed by renal biopsy [16]. This conclusion was further confirmed in another similar study in patients with type 2 diabetes [17]. The results of the above two long-term double-blind studies showed that in patients with type 1 and type 2 diabetes with normal blood pressure, normal UACR (<30 mg/g) and normal eGFR, ACEI or ARB had no renoprotective effect.

4. Lagt til anbefalinger for å fokusere på akutt nyreskade

Retningslinjene for 2020 legger til en ny anbefaling: i fravær av volumdeplesjon, ikke avbryt bruken av renin-angiotensin-systemblokkere på grunn av mild økning i serumkreatinin (<30%) (evidence level B) [1].

Akutt nyreskade (AKI) diagnostiseres vanligvis ved en kortvarig vedvarende økning i serumkreatinin på 50 prosent eller mer, noe som reflekterer en rask reduksjon i eGFR [18]. Diabetespasienter har høyere risiko for AKI enn ikke-diabetikere [19]. Fordi AKI er assosiert med økt risiko for CKD-progresjon og andre uheldige helseutfall, er rettidig anerkjennelse og behandling av AKI viktig. Risikofaktorer for AKI inkluderer allerede eksisterende CKD, bruk av legemidler som forårsaker nyreskade (som ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler), og bruk av legemidler som endrer nyreblodstrømmen og intrarenal hemodynamikk. Spesielt kan mange antihypertensiva (f.eks. diuretika, ACE-hemmere og ARB) redusere blodvolumet, renal blodstrøm og/eller glomerulær filtrasjon. Noen forskere er bekymret for at SGLT2i kan fremme AKI ved å redusere blodvolumet, spesielt når det kombineres med diuretika eller andre legemidler som reduserer glomerulær filtrasjon.

I SGLT2i kardiovaskulær sikkerhetsstudie fant imidlertid ikke pasienter med normal eller dårlig nyrefunksjon [15] at bruk av SGLT2i økte forekomsten av AKI sammenlignet med placebogruppen. Analyse av ACCORD-BP-studien viste at pasienter randomisert til intensiv antihypertensiv behandling med 30 prosent økning i serumkreatinin ikke opplevde noen økning i dødelighet eller progresjon av nyresykdom [20, 21, 22]. Videre var ingen av de ulike biomarkørene for AKI signifikant økt hos pasienter med økt serumkreatinin [22]. Ved bruk av renin-angiotensin-systemblokkere bør derfor en liten økning i serumkreatinin (innen 30 prosent over baseline-nivå) ikke forveksles med AKI [23]. Derfor, i 2020 ADA-retningslinjene, er en spesiell ny anbefaling å ikke stoppe bruken av ACE-hemmere og ARB på grunn av mild økning i serumkreatinin (<30%) in the absence of volume depletion (evidence level B). This recommendation may also have certain reference significance for whether to continue using SGLT2i when encountering a slight increase in serum creatinine.

6. Ernæring

I 2020-retningslinjene, for ikke-dialyseavhengige pasienter med diabetes mellitus og CKD, anbefales ikke en diett med lavt proteininnhold for å forsinke utviklingen av DKD. Anbefalt proteininntak i kosten er ca. 0,8 g/kg kroppsvekt per dag, og bevisnivået er hevet fra B til A[1]. Dette er fordi studier har bekreftet at proteininntak under 0,8 g/kg per dag ikke påvirker glykemisk kontroll, kardiovaskulær risiko eller progresjon av nyresykdom [24]. For dialysepasienter er underernæring hovedproblemet [25], så i 2020-retningslinjene ble grunnene til at dialysepasienter bør vurdere et høyere nivå av proteininntak i kosten supplert.

7. Forskningsfremgang av DKD-terapeutiske legemidler

For tiden pågår mange studier på behandling av DKD, som mineralokortikoidreseptorantagonister, transformerende vekstfaktorhemmere, glykasjonssluttproduktreseptorantagonister, fosfodiesterasehemmere, serotonin 2a-reseptorantagonister, tradisjonell kinesisk medisin og stamceller er også i klinisk forskning. scene. Følgende er en kort introduksjon til den nylig publiserte DKD kliniske forskningen.

SONAR is a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the endothelin A receptor antagonist atrasentan. The results of the study were published in The Lancet in 2019 [26]. The inclusion criteria of the study were type 2 diabetic patients with persistent massive proteinuria despite the use of renin-angiotensin system inhibitors. Responder status was determined based on changes in proteinuria during open-label treatment. All subjects included in the SONAR study were divided into a response group (reduction of proteinuria >30 prosent innen 6 uker etter påføring av atrasentan) og en ikke-responsgruppe, og responsgruppen ble tilfeldig fordelt til atrasentangruppen (1 325 tilfeller, 0,75 mg/d ) eller placebogruppe (1 323 tilfeller), median oppfølging var 2,2 år (interkvartilt område, 1.4-2.9), og det viktigste sammensatte endepunktet var dobling av serumkreatinin, sluttstadium nyresykdom eller nyredød. Resultatene av studien viste at forekomsten av de to primære endepunktene var 79 tilfeller (6,{{20}} prosent) i atrasentangruppen og 105 tilfeller (7,9 prosent) i placebogruppen, HR var 0,65, 95 prosent KI var 0.49-0.88, P=0.004 7. Sammenlignet med placebo var imidlertid atrasentan mer utsatt for væskeretensjon, men antallet sykehusinnleggelser for hjertesvikt var ikke signifikant økt i atrasentangruppen, noe som tyder på at endotelinreseptorantagonister har en rolle i å forsinke utviklingen av nyresykdom hos pasienter med DKD .

PERL-studien er en studie utført på T1DM-pasienter for å evaluere om allopurinol kan redusere serumurinsyre (SUA) for å bremse progresjonen av DKD [27], som ble utgitt ved testresultatene fra American Nephrology Annual Meeting i 2019. Denne dobbeltblindede, placebokontrollerte, multisenterstudien inkluderte 530 pasienter med T1DM, hvis eGFR var 40.0-99.9 ml min-1 (1.732)-1, serumurinsyre høyere enn eller lik 4,5 mg/dl, og spor til massiv proteinuri (79,1 prosent) eller normal proteinuri med årlig eGFR-nedgang Større enn eller lik 3 ml·min-1·(1,732)-1, tilfeldig delt inn i allopurinolgruppen (n=267) eller placebogruppen (n=263). Det primære endepunktet var en endring i baseline-justert GFR-nivå. Etter 3 års behandling viste resultatene at selv om allopurinol effektivt senket serumurinsyre, var det ingen statistisk signifikant forskjell i nedgangen i glomerulær filtrasjonshastighet mellom de to gruppene. PERL er den største CKD-studien på allopurinolbehandling så langt. Hos T1DM-pasienter med mild til moderat GFR-nedgang og serumurinsyre høyere enn mediannivået, ble det ikke funnet noen signifikant fordel med serumurinsyrereduksjon på progresjon av nyresykdom.

VITAL-DKD-studien er en studie publisert i JAMA i 2019 [28]. Forsøkspersonene i studien var 1 312 pasienter med type 2 diabetes med en gjennomsnittlig eGFR på 85 ml min-1 (1,732)-1. og omega{10}}-fettsyrer kan forsinke eGFR-nedgangen. Etter 5 års forskning er konklusjonen at hos pasienter med type 2-diabetes, reduserer ikke rutinemessig tilskudd av vitamin D eller omega{13}}-fettsyrer forekomsten av kronisk nyresykdom eller forsinker nedgangen i eGFR.

for mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com