Ny fremgang i diagnose og behandling av diabetisk nefropati

Diabetisk nefropati, et klinisk syndrom preget av vedvarende proteinuri og progressiv nedgang i nyrefunksjonen, er den ledende årsaken til nyresykdom i sluttstadiet over hele verden. Multifaktorielle intervensjoner som renin-angiotensin-aldosteron-systemhemmere, kontroll av blodtrykk og blodsukker, passende trening og røykeslutt kan forbedre prognosen for pasienter med diabetisk nefropati betydelig. For tiden brukes mange nye legemidler for forebygging og behandling av diabetisk nefropati i klinisk praksis, som bedre kan beskytte nyrefunksjonen og forbedre prognosen til pasienter, men det er fortsatt behov for ytterligere forskning for å evaluere den langsiktige terapeutiske effekten av disse. nye medikamenter. Artikkelen fokuserer på den diagnostiske tilnærmingen til diabetisk nefropati og aktuelle terapeutiske intervensjoner.

Klikk for fordelene med cistanche for nyresykdom

Diabetisk nefropati (DN) er en vanlig og alvorlig komplikasjon av diabetes mellitus (DM) og en vanlig årsak til nyresykdommen i sluttstadiet (ESRD), som kan øke dødeligheten for DN-pasienter. I utviklede land er DN forårsaket av type 2 diabetes mellitus (T2DM) hovedårsaken til ESRD. I utviklingsland øker forekomsten av DN år for år, og det har blitt en av hovedårsakene til ESRD.

Selv om dagens behandlingsmetoder for DN kan lindre tilstanden til pasienter til en viss grad, kan de likevel ikke helt forhindre progresjon av DN til ESRD. Derfor er rettidig diagnose og standardisert behandling avgjørende.

1 diagnose

1.1 Diagnose av DN

DN er en av de viktigste mikrovaskulære lesjonene hos DM-pasienter. Tradisjonelt er DN et klinisk syndrom preget av vedvarende proteinuri og progressiv nedgang i nyrefunksjonen, med typiske glomerulære patologiske endringer. Men fant gradvis ut at de kliniske manifestasjonene og forløpet til DN er mangfoldige. Begrepet diabetisk nyresykdom (DKD) brukes nå ofte for å beskrive diabetespasienter med proteinuri eller nedsatt nyrefunksjon.

I 2007 foreslo Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) retningslinjer formulert av Kidney Foundation (NKF) at DKD ble brukt i stedet for DN. I 2014 nådde American Diabetes Association (ADA) og NKF en konsensus om at DKD refererer til kronisk nyresykdom forårsaket av DM. DKD er vanligvis en klinisk diagnose basert på proteinuri og redusert estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR), og det kan sies at diagnosen DKD vanligvis refererer til vedvarende proteinuri eller redusert eGFR i sammenheng med DM, som avviker fra spesifikk nyrepatologisk konnotasjon.

DN er sjelden innen 10 år etter at T1DM er diagnostisert, og 95 prosent av T1DM-pasienter med DN er også komplisert med diabetisk retinopati. 10 år etter diagnosen kan proteinuri og diabetisk retinopati diagnostiseres som DN, men den utvikler seg etter 25 til 30 år etter diagnosen. Muligheten for å være DN er lav [1].

Historien om T2DM er ikke nyttig for diagnosen DN. De fleste pasienter kan ikke nøyaktig definere starttidspunktet for DN, og bare 60 prosent -65 prosent av pasientene blir diagnostisert med diabetisk retinopati på samme tid[1]. De viktigste patologiske endringene av DN er glomerulære lesjoner, inkludert glomerulær basalmembranfortykkelse, mesangial utvidelse, nodulær sklerose (KW-knuter) og avansert diabetisk glomerulosklerose.

I tillegg er interstitiell fibrose og tubulær atrofi (IFTA), interstitiell fibrose, arteriolær hyalinose og arteriosklerose ofte til stede.

1.2 Diagnose av normal proteinurisk

DN (ikke-proteinurisk DN, NP-DN) Ved klassisk DN opptrer først proteinuri, etterfulgt av en progressiv nedgang i nyrefunksjonen. Imidlertid viser en undergruppe av DN-pasienter nedsatt nyrefunksjon og vaskulære komplikasjoner uten proteinuri, kalt NPDN [2]. I 1994 rapporterte Tsalamandris et al for første gang at DM-pasienter ikke hadde proteinuri, men progressiv nedsatt nyrefunksjon.

Nyere studier har vist at forekomsten av proteinuri ved DM og nedgangen i eGFR har en motsatt trend, det vil si at forekomsten av mikroalbuminuri har gått ned, men forekomsten av eGFR-nedgang har økt [3]. Dette tyder på at utbruddet og progresjonen av nyresvikt kan være uavhengig av utviklingen av proteinuri. I 2019 påpekte felleserklæringen fra Italian Society of Diabetes og Italian Society of Nephrology at i tillegg til den klassiske proteinuriske fenotypen, har DN også to nye proteinurisk-uavhengige fenotyper, nemlig "ikke-proteinurisk nyreskade" og "progressiv nyreskade". Decline", noe som tyder på at progresjonen av DN til ESRD kan skje gjennom to forskjellige veier, nemlig proteinuri og ikke-proteinuri [4].

2 behandling

2.1 Livsstilsintervensjon

Livsstilsintervensjon er en viktig strategi for å forbedre prognosen for DN, inkludert vekttap, passende økning i fysisk aktivitet, et kosthold med lite salt og lavt fettinnhold og røykeslutt. Pasienter oppfordres til å delta aktivt i selvledelse. KDIGO-retningslinjene anbefaler at dietten bør være rik på grønnsaker, frukt, fullkorn, fiber, belgfrukter, plantebasert protein, umettet fett og nøtter, med mindre inntak av bearbeidet kjøtt, raffinerte karbohydrater og sukkerholdige drikker; minst 150 minutter per uke moderat intensitet fysisk aktivitet, eller nå et nivå som er forenlig med sin egen kardiovaskulære og fysiske toleranse [5].

2.2 Kontroller blodsukkeret

Rimelig hypoglykemi kan ikke bare kontrollere blodsukkernivået godt, men også forsinke forekomsten og utviklingen av proteinuri til en viss grad og beskytte nyrefunksjonen. DCCT, UKPDS, ADVANCE og andre studier har funnet at intensiv hypoglykemi kan redusere urinprotein, forsinke eGFR-nedgang og redusere risikoen for mikrovaskulære komplikasjoner inkludert DN.

I motsetning til dette ble ACCORD-studien avsluttet fordi den antydet en signifikant høyere risiko for død i den intensive hypoglykemiske gruppen. Hypoglykemien bør senkes rimelig i henhold til pasientens individuelle tilstand for å unngå forekomst av hypoglykemi. 2019 ADA anbefaler at glykert hemoglobin (HbA1c) hos ikke-gravide voksne bør være<7%, and it can be used appropriately for patients with T2DM who have a short course of DM, only receive lifestyle intervention or metformin treatment, have a long life expectancy, or have no obvious cardiovascular disease A more stringent HbA1c target, such as 6.5%.

KDIGO-retningslinjene for 2020 anbefaler at det individualiserte HbA1c-målområdet for ikke-dialyse DM-pasienter med CKD er 6,5 prosent -8 prosent [5]. For DN med forhøyet kreatinin, ved bruk av orale hypoglykemiske legemidler, bør man være oppmerksom på å justere type og dose legemidler i henhold til eGFR. Det sene stadiet av DM er ofte ledsaget av skade på andre organer. Det bør utvises forsiktighet når du velger hypoglykemiske legemidler for å unngå å påvirke andre organfunksjoner. Tiazolidindioner er kontraindisert hos pasienter med eller med risiko for hjertesvikt. For tiden mer effektive nye hypoglykemiske legemidler inkluderer natriumglukosetransporter 2-hemmere (SGLT2i), glukagonlignende peptid-1 (glukagonlignende peptid-1, GLP-1) reseptoragonister, dipeptidylpeptidenzym -4 (dipeptidylpeptidase-4, DPP-4)-hemmere osv.

2.2.1 SGLT2i

SGLT2i er et nytt oralt hypoglykemisk medikament som hemmer SGLT2 i den proksimale nyretubuli, blokkerer reabsorpsjonen av natriumioner og glukose av den proksimale tubulen, øker utskillelsen av glukose i urinen og senker blodsukkeret. Glukosereabsorpsjon av proksimale tubuli er lineært relatert til blodsukkernivåer og glukose filtrert av nyrene, så SGLT2i forårsaker ikke hypoglykemi, men pasienter med lav eGFR kan oppleve utilstrekkelige hypoglykemiske effekter. Nyrebeskyttelsesmekanismen til SGLT2i er ikke avhengig av blodsukkerkontroll, og er uavhengig av kardiale fordeler; SGLT2i trekker sammen afferente arterioler gjennom tubuli-feedback, reduserer glomerulært internt trykk og lindrer hyperfiltrering; samtidig kan det også redusere vaskulær motstand. Vekttap og biomarkører for proksimal tubulær skade ble redusert, og dermed redusere proteinuri og forsinke utviklingen av nyresykdom.

EMPA-REG (empagliflozin) og DAPA-CKD (dapagliflozin) studier tyder på at SGLT2i kan forsinke progresjonen av nyresykdom, forbedre nyreresultatene og ha kardiale fordeler i både DM- og ikke-DM-populasjoner. DECLARE-TIMI 58-studien viste at dapagliflozin forsinket utviklingen av nyresykdom hos pasienter med T2DM, uavhengig av om det var komplisert med koronar aterosklerotisk hjertesykdom [6]; og reduserte urin-albumin-til-kreatinin-ratio (UACR) nivå og ESRD-risiko [7]. CREDENCE-studien viste også at canagliflozin-gruppen hadde 30 prosent lavere risiko for ESRD-sammensatte hendelser, dobling av kreatinin og død fra nyre- eller kardiovaskulære årsaker sammenlignet med placebogruppen [8].

2.2.2 GLP-1-reseptoragonister

GLP-1-reseptoragonister (som exenatid, liraglutid og lixisenatid) utøver sin effekt ved å stimulere GLP-1-reseptoren. GLP-1 er et endokrint hormon som skilles ut av L-celler i den nedre tarmkanalen, som fremmer utskillelsen av insulin fra cellene i bukspyttkjerteløyene, hemmer utskillelsen av glukagon, forsinker magetømmingen og induserer metthetsfølelse. GLP-1 kan hemme den inflammatoriske effekten av angiotensin Ⅱ, hemme oksidativt stress og proteinuri, og forbedre proteinuri, glomerulær hyperfiltrering, glomerulær hypertrofi og mesangial matriseutvidelse i dyremodeller [9]. LEADER-studien fant at liraglutid kan redusere risikoen for nyoppstått vedvarende massiv proteinuri, dobling av kreatinin, ESRD og død fra nyreårsaker samtidig som den drar nytte av kardiovaskulære sykdommer [10-11].

SUSTAIN{{0}}-studien bekreftet også at semaglutid reduserer risikoen for ny eller forverret nyresykdom hos pasienter med T2DM [12]. AWARD-7-studien fant at hos pasienter med T2DM og moderat til alvorlig CKD, har dulaglutid en gang i uken en lignende hypoglykemisk effekt som insulin glargin, men nedgangen i eGFR er mindre, noe som indikerer at dulaglutid er et trygt og effektivt pasienter med alvorlig CKD [13]. REWIND-studien bekreftet at dulaglutid kan redusere risikoen for sammensatte endepunkthendelser i nyrene (ny massiv proteinuri, vedvarende reduksjon i eGFR større enn eller lik 30 prosent og nyreerstatningsterapi), noe som tyder på at det har nyrefordeler mens senke blodsukkeret [14-15]. En fersk meta-analyse viste også at GLP-1-reseptoragonister kan redusere risikoen for nyresammensatt utfall med 17 prosent (HR 0,83, 95 prosent KI 0.78-0.89) [16].

2.2.3 DPP-4-hemmere

DPP-4-hemmere (som sitagliptin, linagliptin, saksagliptin og alogliptin, etc.) øker nivået av GLP-1 ved å hemme DPP-4, og dermed senke blodsukkeret. Linagliptin skilles hovedsakelig ut gjennom den enterohepatiske sirkulasjonen og påvirkes ikke av nyrefunksjonen. Andre DPP-4-hemmere skilles hovedsakelig ut av nyrene, og dosen bør reduseres hos pasienter med moderat til alvorlig nyreinsuffisiens[4]. DPP-4-hemmere hemmet også høy glukose-indusert transformerende vekstfaktor (TGF) 1 i proksimale tubulære celler, noe som førte til en reduksjon i nedstrøms Smad2-fosforylering, og derved forbedret nyrefibrose [17].

SAVOR-TIMI 53-studien fant at saksagliptin kan redusere proteinuri betydelig hos pasienter med T2DM, og dens effekt på å redusere proteinuri er uavhengig av hypoglykemisk effekt, og endringene i eGFR, tid for å starte dialyse, nyretransplantasjon og andre nyreutfall er forskjellige. enn de i placebogruppen Ingen statistisk signifikans [18-19]. MARLINA-studien delte T2DM-pasienter med høy kardiovaskulær risiko og nyrerisiko inn i linagliptin- eller placebobehandling og fant at linagliptin ikke hadde noen signifikant forskjell i kardiovaskulære og renale utfall sammenlignet med placebogruppen[20]. Det er fortsatt utilstrekkelig evidensbasert medisinsk evidens for den renobeskyttende effekten av disse legemidlene.

2.3 Kontroll av blodtrykk

Effektiv kontroll av blodtrykket kan redusere proteinurinivået hos pasienter med DN, forsinke forverringen av nyrefunksjonen og redusere risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner[1]. I 2019 foreslo ADA at for pasienter med diabetes mellitus og hypertensjon med høy kardiovaskulær risiko, bør blodtrykkskontrollmålet være 130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa). "Kinesiske retningslinjer for klinisk diagnose og behandling av diabetiske nyresykdommer" fra 2021 anbefaler at blodtrykket<140/90 mmHg for patients over 65 years old, and <130/80 mmHg for patients under 65 years old, and blood pressure should be controlled at ≤130 when 24-hour urine albumin is ≥30 mg /80mmHg.

Legemidler for angiotensinkonverterende enzymhemmer (ACEI) eller angiotensinreseptorblokker (ARB) anbefales for ikke-gravide kvinner for å redusere blodtrykket, redusere proteinuri hos pasienter med DN og forsinke nyrefunksjonsprogresjonen. IRMA-2 (Irbesa Tan), INNOVASJON (telmisartan), IDNT (irbesartan), RENAAL (losartan) og andre klassiske studier kan bekreftes. Samtidig kan det redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser hos pasienter med DN. ACEI- og ARB-medisiner er de samme når det gjelder å redusere proteinuri, og forsinker utviklingen av nyrefunksjon og pris. Nyrefunksjon, kaliumioner og blodtrykk bør overvåkes innen 2 til 4 uker etter oppstart eller justering [5]. Kombinert bruk av ACEI og ARB er ikke assosiert med forbedret prognose, men bivirkninger som hypotensjon, synkope og nyreskade øker, så samtidig bruk anbefales ikke.

På samme måte anbefales ikke samtidig bruk av direkte reninhemmere med ACE-hemmere og ARB på grunn av høy risiko for kardiovaskulære og renale hendelser. Graden av proteinuri i DN-populasjonen er assosiert med risiko for nyresvikt, og ACEI- og ARB-medisiner kan redusere graden av proteinuri, så KDIGO-retningslinjene mener at ACEI- og ARB-behandling kan være gunstig for DN-pasienter uten hypertensjon. Imidlertid viser eksisterende data at for pasienter med verken proteinuri eller hypertensjon, har ACEI- og ARB-behandling ingen signifikant fordel [5].

Kalsiumkanalblokkere er en klasse antihypertensiva som ikke har absolutte nyrekontraindikasjoner. ACEI og ARB kan brukes i kombinasjon med pasienter med ukontrollert hypertensjon. Basert på resultatene fra eksperimentelle studier og småskala kliniske studier, kan diltiazem, en ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokker, redusere proteinuri og bremse progresjonen av DN[1].

Mineralokortikoidreseptorantagonister (mineralokortikoidreseptorantagonister, MRA) inkluderer spironolakton, eplerenon og finerenon (tredje generasjon). Under fysiologiske forhold binder mineralokortikoider seg til reseptorer for å regulere blodtrykket og opprettholde balansen mellom vann og elektrolytter i menneskekroppen. Under unormalt forhøyede plasmaaldosteronnivåer eller andre patologiske tilstander blir mineralokortikoidreseptorer imidlertid overaktivert, noe som får uttrykket av pro-inflammatorisk og pro-fibrotisk gentranskripsjon til å øke i forskjellige celler, og dermed forårsake betennelse og fibrose.

Mange studier har vist at kombinasjonen av MRA og ACEI eller ARB effektivt kan kontrollere blodtrykket, og redusere proteinuri og forekomsten av kardiovaskulære hendelser, men hyperkalemi bør unngås under påføring. Sammenlignet med spironolakton og eplerenon er risikoen for hyperkalemi i tredjegenerasjons MRA finerenon betydelig lavere, og fordelingen i hjerte og nyre er balansert, noe som kan redusere risikoen for nyresykdomsprogresjon og kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2 DM. og CKD [21].

2.4 Vitamin D (vitamin D, VD)

VD kan hemme skade på podocytter, opprettholde normal form på podocytter og ha en negativ regulatorisk effekt på renin-angiotensin (RAS) systemet. VD har sterk anti-proteinuri og podocytt-beskyttende effekt. Den biologiske effekten av VD oppnås ved å binde seg til VD-reseptoren (vitamin D-reseptor, VDR). VDR uttrykkes i podocytter, og VD/VDR-signalveien har ulike nyrebeskyttende effekter som anti-proteinuri, anti-fibrose, anti-inflammasjon, regulering av nyreimmunitet og forebygging av podocyttskade hos DN-pasienter. Paricalcitol er en vitamin D-analog. En systematisk gjennomgang av paricalcitol i behandlingen av DN antydet at det kan redusere proteinnivået i urinen, men det er ingen overbevisende bevis for at det kan beskytte nyrefunksjonen [22].

2.5 Sulodexide

Sulodexide er en høyt renset dekstranblanding som kan redusere TGF 1 og proteinurinivåer i dyremodeller av DM glomerulosclerosis [23]. Imidlertid viste resultatene av en storstilt randomisert klinisk studie (Sun-MACRO studie) at sulodexid ikke klarte å vise forbedring i proteinuri og nyrefunksjon [24]. En fersk meta-analyse viste at sulodexid reduserte proteinutskillelsen i urinen signifikant og hadde renobeskyttende effekter hos pasienter med DM, mikroalbuminuri og makroalbuminuri [25].

2.6 Pentoksifyllin (PTF)

PTF forsinker progresjonen av nyrefibrose ved å hemme celleproliferasjon, redusere nyrebetennelse og redusere akkumulering av ekstracellulær matrise. Studier har vist at ACEI og ARB kombinert med PTF kan lindre reduksjonen av eGFR og redusere utskillelsen av albumin i urin [26].

2.7 Endotelinreseptorantagonister

Endotelinreseptorantagonister kan redusere proteinuri og blodtrykk, men kan også forårsake natriumionretensjon. Avosentan, en ikke-selektiv endotelinreseptorantagonist, kan redusere urinprotein, men høydosebruken i behandlingen av DM med CKD ble avbrutt på grunn av økt forekomst av hjertesvikt [27]. Imidlertid kan lavdosepåføring av den selektive endotelinreseptorantagonisten atrasentan redusere urinprotein uten å forårsake betydelig væskeretensjon [28]. SONAR-studien fant at atrasentan kan redusere risikoen for nyrehendelser hos pasienter med DM og CKD, noe som indikerer at selektive endotelinreseptorantagonister har en potensiell rolle i å beskytte nyrefunksjonen til T2DM-pasienter med høy ESRD-risiko[29].

2.8 Bardoksolon-metyl

Bardoksolonmetyl reduserer oksidativt stressprodukter ved å aktivere Nrf2 og hemme NF-KB-banen. Korttidsstudier har vist at det kan øke eGFR hos pasienter med T2DM, men påvirker ikke proteinuri[30]. Imidlertid fant BEACON-studien at bardoksolonmetyl ikke kunne redusere forekomsten av ESRD eller risikoen for kardiovaskulær død, men økte kardiovaskulære hendelser betydelig, så studien ble avsluttet på grunn av sikkerhetshensyn [31]. Ytterligere analyse fant at bardoksolonmetyl kan øke eGFR og UACR på samme tid. Sammenlignet med placebogruppen økte bardoksolonmetylgruppen UACR signifikant; etter 6 måneder ble økningen av UACR svekket; Regresjonsanalyse av variabler identifiserte baseline eGFR og eGFR over tid som hovedfaktorene assosiert med endringer i UACR, i motsetning til det tradisjonelle synet om at økt proteinuri vanligvis reflekterer nyreskade [32].

2.9 Pyridoksamin

Pyridoksamin tilhører vitamin B6-familien. Det kan rense frie radikaler og karbonylprodukter, og blokkere syntesen av glykosyleringsprodukter. En randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie inkludert 238 pasienter med DN bekreftet at eGFR var signifikant lavere hos pasienter som tok vitamin B (P=0.02) [33]. Dens beskyttende effekt på DN må fortsatt bekreftes av større randomiserte kontrollerte studier.

2.10 Hypoksi-induserbar faktor-prolin hydroksylase-hemmer (hypoksi-induserbar faktor-prolin hydroksylase-hemmer, HIF-PHI)

DM-vev på grunn av hypoksi-induserbar faktor-1 (hypoksi-induserbar faktor-1, HIF-1) Hypoksi på grunn av utilstrekkelig aktivering og nedsatt adaptiv respons på hypoksi er viktig patogenes av DM og dets komplikasjoner . Derfor kan økende HIF-1-signalering være en lovende behandling for DM og dens komplikasjoner. Nyere DM-dyrestudier har vist at HIF-PHI kan forebygge og behandle DN [34].

På den annen side, sammenlignet med nyreanemi forårsaket av andre etiologier, oppstår DN-anemi tidligere, har høyere forekomst, er mer alvorlig og er vanskeligere å korrigere. Utilstrekkelig EPO ved DN-anemi er mer fremtredende i resistens, jernmangel og mikrobetennelse, og er også relatert til bruk av hypoglykemiske legemidler og autoimmun dysfunksjon. HIF-PHI-medisiner representert ved roxadustat er praktiske, trygge og effektive å ta oralt, og kan forbedre jernmetabolismen, og den helbredende effekten påvirkes ikke av den mikroinflammatoriske tilstanden. Derfor anbefales det at HIF-PHI-legemidler er førstevalg ved behandling av DN-anemi[35].

3 Konklusjon

DN er en vanlig og alvorlig komplikasjon av DM, som gir store utfordringer til klinisk behandling og er også hovedårsaken til ESRD. DN er også nært knyttet til kardiovaskulære hendelser og øker kardiovaskulær dødelighet og dødelighet av alle årsaker hos pasienter. Dens kliniske presentasjon og prognose kan variere, for eksempel NPDN. Alvorlighetsgraden av proteinuri er imidlertid fortsatt en viktig markør for høyere risiko for progresjon. Helhetlig styring blir tatt til orde for DN, som kombinerer faktorene som reduserer kardiovaskulær risiko og bremser utviklingen av nyresykdom, nemlig kontroll av blodsukker og blodtrykk, hemming av renin-angiotensin-aldosteron-systemet, riktig trening og røykeslutt. En effektiv kombinasjon av disse intervensjonene kan redusere risikoen for DN-progresjon og andre mikrovaskulære komplikasjoner, kardiovaskulære hendelser og dødelighet. En individuell behandlingsplan bør utarbeides basert på pasientens faktiske situasjon.

for mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com