Uremi-indusert tarmbarrieredefekt hos fem sjettedeler nefrektomiserte mus forverres av Candida-administrasjon gjennom en synergi av uremisk toksin, lipopolysakkarid og (1→3)- -D-glukan, men er svekket av Lacticaseibacillus Rhamnosus L34

Abstrakt

Kronisk nyresykdom (CKD) forårsaker akkumulering av uremisk toksin og tarmdysbiose, som ytterligere induserer tarmlekkasje og forverring av CKD. Lipopolysakkarider (LPS) av gramnegative bakterier og (1→3)- -D-glukan (BG) fra sopp er de to mest tallrike mikrobielle molekylene i tarmen. På grunn av begrensede data om virkningen av tarmsopp i CKD-musemodeller, ble påvirkningen av tarmsopp og Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) på ​​CKD undersøkt ved bruk av orale C. albicans-administrerte 5/6 nefrektomi (5/6Nx) mus. 16 uker etter-5/6Nx viste Candida-5/6Nx-mus en økning i proteinuri, serum-BG, serumcytokiner (tumornekrotisk faktor-; TNF- og interleukin-6), alanin transaminase (ALT) og nivået av fekal dysbiose (Proteobacteria på fekalt mikrobiom) sammenlignet med ikke-Candida-5/6Nx. Serumkreatinin, nyrefibrose eller tarmbarrieredefekt (FITC-dekstrananalyse og endotoksemi) forble imidlertid sammenlignbare mellom Candida- versus ikke-Candida-5/6Nx. Probiotika L34 svekket flere parametere hos Candida-5/6Nx-mus, inkludert fekal dysbiose (Proteobacteria and Bacteroides), tarmlekkasje (fluorescein-isotiocyanat (FITC)-dekstran), tarm-avledet uremisk toksin (trimetylamin-N-oksid; TMAO) og indoksylsulfat; IS), cytokiner og ALT. In vitro forsterket IS kombinert med LPS med eller uten BG skaden på Caco-2 enterocytter (transepitelial elektrisk motstand og FITC-dekstranpermeabilitet) og benmargsavledede makrofager (supernatante cytokiner (TNF- og interleukin){{39} } ; IL-1) og inflammatoriske gener (TNF-, IL-1, arylhydrokarbonreseptor og nukleær faktor-κB)), sammenlignet med ikke-IS-aktivering. Probiotikatilstandsmediene svekket disse skadene. Som konklusjon kan Candida-administrasjon forverre nyreskade hos 5/6Nx-mus gjennom systemisk betennelse, delvis fra tarmdysbiose-induserte uremiske toksiner, som ble svekket av probiotika. De additive effektene på celleskade fra uremisk gift (IS) og mikrobielle molekyler (LPS og BG) på enterocytter og makrofager kan være en viktig underliggende mekanisme.

Nøkkelord

Lacticaseibacillus rhamnosus; Candida; tarm-avledede uremiske toksiner; tarmlekkasje; 5/6 nefrektomimus; Kronisk nyre sykdom.

Klikk her for å vitevirkningene av Cistanche

Introduksjon

Kronisk nyresykdom (CKD) har blitt anerkjent som en omfattende verdensomspennende byrde i flere tiår [1], som forårsaker en opphopning av ulike metabolske kjemikalier kjent som "uremiske toksiner". Slike giftstoffer som hovedsakelig stammer fra matkomponenter eller metabolske aktiviteter i kroppen, kan bidra til ulike komplikasjoner, som hjerte- og karsykdommer, lungeproblemer og CKD-progresjon [2]. Noen sirkulerende uremiske toksiner dannes i GI-kanalen, kjent som tarmavledede uremiske toksiner [3], inkludert trimetylamin-N-oksid (TMAO), indoksylsulfat, p-kresolsulfat, hippursyre og fenyleddiksyre [4]. På grunn av defekten med toksin-eliminering gjennom nyrene ved avansert CKD, skilles de akkumulerte giftstoffene kompenserende ut i tarmkanalen og fremmer selektivt overvekst av patogene tarmbakterier, såkalt gut dysbiose [5]. Dysbiose øker produksjonen av tarm-avledede uremiske toksiner. Giftstoffene (tarm- og ikke-tarmderivater) kan svekke intestinale epiteliale tight junctions, noe som fører til translokasjon av mikrobielle molekyler fra tarmen til blodsirkulasjonen, såkalt tarmlekkasje eller tarmtranslokasjon [6]. Selv om tarmen er en kilde til tarmavledede uremiske toksiner, induserer giftstoffene seg i hele kroppen (inkludert tarmen) skade på flere celler, inkludert enterocytter og nyretubuli [7–9]. Den onde syklusen ved at CKD forårsaker uremisk toksinakkumulering og tarmdysbiose, som ytterligere induserer tarmlekkasje og forverrer CKD, refereres til som tarm-nyreaksen [10]. Tarmtranslokasjon av mikrobielle molekyler og uremiske toksiner letter den inflammatoriske reaksjonen og akselererer CKD-progresjon [11].

Blant mikrobielle molekyler i tarmen, er lipopolysakkarid (LPS) av gramnegative bakterier og (1→3)- -D-glukan (BG) fra sopp de to molekylene som finnes mest i tarmen [10]. Imidlertid er virkningen av tarmsopp i musemodeller undervurdert, da Candida albicans er mindre rikelig i musetarmen enn i den menneskelige tarmen [12]. Mengden Candida spp. i museavføring er utilstrekkelig til å kunne påvises i avføringskultur [12], som er forskjellig fra menneskelig avføring [13]. Selv om tarmsopp ikke direkte forårsaker sykdom, påvirker de tarmmikrobiotaen og tilfører BG i tarmen [14], noe som bidrar til forverring av systemisk betennelse etter tarmbarrieredefekt (tarmlekkasje). Candida-administrasjon ved bilateral nefrektomi (akutt nyreskade) mus induserer mer alvorlig tarmlekkasje og inflammatoriske responser [11]. Imidlertid er det fortsatt svært få undersøkelser om virkningen av tarmsopp på uremiske lidelser, og en CKD-modell med C. albicans-presentasjon har aldri blitt utforsket. Fordi tarmmikrobiota spiller en viktig rolle i å regulere produksjonen av tarm-avledede uremiske toksiner og toksinene samt endotoksemi forverrer CKD-progresjon [15,16], kan bruk av probiotika forhindre tarmdysbiose, redusere giften og forsinke CKD-progresjon [17–19]. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34), en stamme av tarmflora isolert fra den asiatiske befolkningen [20], forbedrer tarmens permeabilitetsintegritet i flere dyremodeller av akutte sykdommer [21]. På grunn av (i) forverret nyrefibrose og CKD-progresjon ved systemisk betennelse [22], (ii) systemisk betennelsesindusert tarmlekkasje i akutt uremimodell [11], og (iii) de antiinflammatoriske egenskapene til probiotika [21, 23,24], kan L34-administrasjon også bidra til å forsinke CKD-progresjonen hos Candida-administrerte CKD-mus.

Her undersøkte vi virkningen av C. albicans og L34 på nyrehistopatologi, CKD-progresjon, inflammatoriske markører og tarmlekkasje i Candida-administrert 5/6 nefrektomi (5/6Nx) musemodell. For å forstå de patofysiologiske effektene av sopp på CKD, ble BG (den viktigste soppcelleveggkomponenten) brukt in vitro med LPS (en hovedkomponent av gramnegativ bakteriecellevegg) og indoksylsulfat (et representativt uremisk toksin fra tarmen) på enterocytter (Caco-2-celler) og makrofager (benmargsavledede celler).

fordelene med Cistanche

Diskusjon

1. Gut Candida endret kronisk nyresykdom (CKD) hos 5/6Nx mus gjennom tarmdysbiose, tarmbarrieredefekt og systemisk betennelse

C. albicans i museavføring kan kun påvises ved PCR [52], ikke ved kultur [12], som skiller seg fra menneskelige forhold [13], Candida ble administrert oralt i 5/6Nx mus for å undersøke virkningen av tarmsopp i CKD. Candida-5/6Nx-mus hadde mer alvorlig tarmlekkasje (FITC-dekstran 8 uker etter operasjonen) med høyere serum-BG (glykemi) som muligens forverret proteinuri og leverskade (alanintransaminase (ALT)), og økt serum cytokiner sammenlignet med 5/6Nx mus. Selv om Candida ikke endret alvorlighetsgraden av CKD bestemt av serumkreatinin og nyrefibrose, økte høyere serum-BG hos Candida-5/6Nx-mus responsen mot endotoksemi [7,53] som induserte proteinuri og høy ALAT [26,27]. Selv om sopp ikke var detekterbare i avføringen til ikke-Candida 5/6Nx-mus (data ikke vist), støttet det påvisbare serum-BG i disse musene rollen til BG fra musemat i tarminnholdet [54]. Mens Candida gavage i akutt nyreskade (AKI) øker tarmlekkasjeindusert betennelse og dødelighet [11], er systemisk betennelse fra tarm-Candida ved CKD ikke alvorlig nok til å øke dødeligheten delvis på grunn av ulik kompensasjon ved akutt versus kronisk uremi [ 55]. Effekten av akutt uremi på enterocytter kan være mer potent enn kronisk uremi med en bedre tilpasning til cellemikromiljøene [55].

Uremi-indusert tarmdysbiose er et resultat av en økning i intestinal utskillelse av de akkumulerte uremiske toksinene som fremmer veksten av tarmpatogene bakterier, øker tarm-avledede uremiske toksiner og forsterker systemisk betennelse. Disse effektene utøver skade på renal vaskulær endotel [56,57] og parenkymceller [58,59] som forårsaker en ond sirkel av uremiske toksiner indusert tarmdysbiose, og dysbiosen forbedret CKD-progresjonen ytterligere gjennom høyere toksinakkumulering. Deretter blir denne onde syklusen muligens forenklet av tarmsopp på grunn av det forbedrede serum-BG med tilstedeværelsen av Candida i tarmen. Interessant nok støtter spontan glykemi og endotoksemi (uten systemisk infeksjon) hos pasienter med CKD den CKD-induserte tarmbarrieredefekten [60] som kan være korrelert med tarmdysbiose. Tarmsopp i 5/6Nx-mus muliggjorde faktisk patogene proteobakterier uten endring på Bacteroides og Firmicutes sammenlignet med ikke-Candida 5/6Nx. Sonden av Candida (levende eller varmedrept) i andre musemodeller letter fekale patogene bakterier [30,31,61], kanskje på grunn av BG-fermenteringsegenskapene til noen bakterier [62]. Her forsterket Candida også veksten av Helicobacter spp. og Allobaculum spp. som kan være assosiert med uremisk gastritt og slimnedbrytning [32,33]. Derfor er videre utforskning av tarmsopp i CKD interessant.

Cistanche kosttilskudd og Cistanche piller

2. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) svekkede Candida-administrerte 5/6Nx-mus gjennom den antiinflammatoriske effekten på enterocytter og makrofager

Dempningen av uremisk enteropati (tarmdysbiose og tarmlekkasje) og tarmavledede uremiske toksiner av L34 er påvist [11]. Effekten av L34 på CKD-modellen med Candida-administrasjon har imidlertid aldri blitt utforsket. Til tross for en mer dyp betennelse i Candida-5/6Nx enn ikke-Candida 5/6Nx, svekket L34 sykdomsgraden hos disse musene, som indikert av nyreskade (forbedrer nyrefibrose og proteinuri, men ikke serumkreatinin), tarmbarriere defekt (FITC-dekstran, men ikke LPS og BG), tarmavledede uremiske toksiner (TMAO og IS), systemisk betennelse (serumcytokiner) og leverskade (ALT). Spesielt serumkreatinin har en begrensning som en CKD-biomarkør [63] og har en høyere molekylvekt (MW) enn 4,4 kDa av FITC-dekstran. MW til patogenmolekyler (LPS og BG) [10] varierer også. Derfor, etter probiotisk behandling, kan serumkreatinin, LPS og BG være uendret. Parallelt forbedret L34 tarmdysbiose som vist ved en reduksjon av mulige patogene bakterier (Bacteroides, Proteobacteria og Helicobacter spp.) [11,32] med en økning i Clostridium spp. (de mulige fordelaktige fermentatorene) [64]. Imidlertid økte L34 Cyanobacteria (toksinproduserende bakterier) [41] og Allobaculum spp. (bakterier med både fordelaktige og uheldige egenskaper [32,33]). Selv om L34 ikke endret Firmicutes (de svært rikelige bakteriene under friske forhold) i mikrobiomanalysen, indikerte LEfSe flere bakterier i Firmicutes-gruppen i L34-behandlede mus. Ettersom tarmdysbiose [5], tarmlekkasje [6,7], tarmavledede uremiske toksiner [6,65] og inflammatoriske cytokiner forsterkes ved avansert CKD, kan svekkelse av disse mekanismene forsinke CKD-progresjonen [11]. Våre funn støtter slike effekter av probiotika på retardering av CKD-progresjon.

I tillegg ble virkningen av indoksylsulfat (IS), et representativt tarm-avledet uremisk toksin, på enterocytter og makrofager evaluert in vitro ved å bruke ekstraktet av L34 i kulturmedier. Indoksylsulfat er en vannløselig form av indoksyl, et molekyl omdannet fra tryptofanaminosyre av tarmbakterier i den luminale siden av tarmene [47] og metaboliseres til IS av leveren og kommer i kontakt med den basolaterale delen av enterocyttene gjennom blodsirkulasjonen [9]. IS fremmer produksjonen av reaktive oksygenarter som direkte induserer celleskade og celledød i flere organer [66,67]. Til tross for motstanden til Caco-2 mot IS (redusert cellelevedyktighet ved 10 mM IS), kan IS en lav konsentrasjon på 0.5–1 mM indusere intestinal celledød [9 ] og enterocyttpermeabilitet (TEER og FITC-dekstrananalyse) når de kombineres med LPS eller BG. Disse resultatene antyder en påvirkning av IS på enterocytter under CKD-indusert uremisk tarm [68]. Parallelt var makrofager mer mottakelige for IS da cellelevedyktigheten ble redusert i IS ved 2 mM, men kombinasjonen av IS med LPS eller BG reduserte ikke IS-konsentrasjonen. Uten IS induserte ikke BG alene makrofagresponser, og BG med LPS demonstrerte tendensen til den additive proinflammatoriske effekten, men var ikke forskjellig fra LPS-aktivering alene. Med IS ble den additive proinflammatoriske effekten økt ettersom IS pluss LPS pluss BG induserte et høyere nivå av inflammatoriske cytokiner enn IS pluss LPS. Den additive effekten skyldes muligens lignende nedstrømssignalering gjennom NFκB-transkripsjonsfaktoren til TLR-4 og Dectin-1, mønstergjenkjenningsreseptorene til henholdsvis LPS og BG, og arylhydrokarbonreseptoren (den cytosoliske reseptoren) av IS) [69] som vist i arbeidshypotesen (figur 8). Til tross for den dype betennelsen fra kombinert IS med LPS og BG, svekket LCM både enterocyttpermeabilitetsdefekt og makrofagbetennelse. Disse funnene støtter fordelene med probiotika på CKD [70], muligens gjennom antiinflammatoriske eksopolysakkarider [71]. Selv om MW av IS, ved 0,23 kDa, er liten nok til å passere gjennom den normale intestinale tight junction (MW lavere enn 0,6 kDa) [10,72], reduserer flere probiotika serum IS [73,74], noe som innebærer en reduksjon i bakterier med IS produksjonseiendom under avansert CKD. Probiotiske tester på andre CKD-modeller kan være interessante på grunn av den mulige forskjellen i interferens av tarmdysbiose og inflammatoriske responser i individuelle CKD-modeller. For eksempel kan tarmdysbiose være mer fremtredende i den orale adenin-induserte CKD-modellen på grunn av dens direkte effekt på tarmmikrobiota med inflammasomrelaterte inflammatoriske mekanismer (krystallmediert betennelse) [75–78]. Med svekkelse av tarmdysbiose og de antiinflammatoriske egenskapene til probiotika, er ytterligere utforskning i andre CKD-modeller og kliniske studier for en potensiell anvendelse ved CKD berettiget.

Standardisert Cistanche

Konklusjoner

Candida-administrasjon forbedret lekk tarm og inflammatoriske responser hos 5/6Nx CKD-mus gjennom den additive inflammatoriske aktiveringen av IS med LPS og BG. L. rhamnosus L34 svekket alvorlighetsgraden til Candida-5/6Nx-mus, delvis gjennom den forbedrede enterocyttintegriteten og de induserte antiinflammatoriske makrofagene. Noen probiotika vil være en viktig adjuvant terapi hos pasienter med CKD snart.

Referanser

1. GBD kronisk nyresykdom samarbeid. Global, regional og nasjonal byrde av kronisk nyresykdom, 1990–2017: En systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020, 395, 709–733.

2. Tang, WH; Wang, Z.; Levison, BS; Koeth, RA; Britt, EB; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, SL Intestinal mikrobiell metabolisme av fosfatidylkolin og kardiovaskulær risiko. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584.

3. Aronov, PA; Luo, FJ; Plummer, NS; Quan, Z.; Holmes, S.; Hostetter, TH; Meyer, TW Kolonbidrag til uremiske stoffer. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1769–1776.

4. Graboski, AL; Redinbo, MR Tarmavledede proteinbundne uremiske toksiner. Giftstoffer 2020, 12, 590.

5. Vaziri, ND; Wong, J.; Pahl, M.; Piceno, YM; Yuan, J.; DeSantis, TZ; Ni, Z; Nguyen, TH; Andersen, GL Kronisk nyresykdom endrer tarmmikrobielle flora. Nyre Int. 2013, 83, 308–315.

6. Meijers, B.; Farre, R.; Dejongh, S.; Vicario, M.; Evenepoel, P. Tarmbarrierefunksjon ved kronisk nyresykdom. Giftstoffer 2018, 10, 298.

7. McIntyre, CW; Harrison, LE; Eldehni, MT; Jefferies, HJ; Szeto, CC; John, SG; Sigrist, MK; Burton, JO; Hothi, D.; Korsheed, S.; et al. Sirkulerende endotoksemi: En ny faktor i systemisk betennelse og kardiovaskulær sykdom ved kronisk nyresykdom. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 6, 133–141.

8. Ellis, RJ; Liten, DM; Ng, KL; Vesey, DA; Vitetta, L.; Francis, RS; Gobe, GC; Morais, C. Indoksylsulfat induserer apoptose og hypertrofi i proksimale tubulære celler fra menneskelige nyrer. Toxicol. Pathol. 2018, 46, 449–459.

9. Huang, Y.; Zhou, J.; Wang, S.; Xiong, J.; Chen, Y.; Liu, Y.; Xiao, T.; Li, Y.; Han, T.; Li, Y.; et al. Indoksylsulfat induserer tarmbarriereskade gjennom IRF1-DRP1-aksemediert mitofagi-svekkelse. Theranostics 2020, 10, 7384–7400.

10. Amornphimoltham, P.; Yuen, PST; Star, RA; Leelahavanichkul, A. Tarmlekkasje av soppavledede inflammatoriske mediatorer: En del av en tarm-lever-nyreakse i bakteriell sepsis. Grave. Dis. Sci. 2019, 64, 2416–2428.

11. Panpetch, W.; Kullapanich, C.; Dang, CP; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Wongphoom, J.; Wannigama, DL; Thim-Uam, A.; Patarakul, K.; Somboonna, N.; et al. Candida-administrasjon forverrer uremi-indusert tarmlekkasje i bilateral nefrektomimus, en påvirkning av tarmsopp og organiske molekyler i uremi. mSystems 2021, 6, e01187-20.

12. Koh, AY Murine modeller av Candida gastrointestinal kolonisering og spredning. Eukaryot. Cell 2013, 12, 1416–1422.

13. Borges, FM; de Paula, TO; Sarmiento, MRA; de Oliveira, MG; Pereira, MLM; Toledo, IV; Nascimento, TC; Ferreira-Machado, AB; Silva, VL; Diniz, CG Soppmangfold av menneskelig tarmmikrobiota blant eutrofe, overvektige og overvektige individer basert på aerobisk kulturavhengig tilnærming. Curr. Microbiol. 2018, 75, 726–735.

14. Iliev, ID; Leonardi, I. Fungal dysbiose: Immunitet og interaksjoner ved slimhinnebarrierer. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 635–646.

15. Vanholder, R.; Schepers, E.; Pletinck, A.; Nagler, EV; Glorieux, G. Den uremiske toksisiteten til indoksylsulfat og p-kresylsulfat: En systematisk gjennomgang. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 25, 1897–1907.

16. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; Sun, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Wu, MS p-Cresylsulfat og indoksylsulfat forutsier progresjon av kronisk nyresykdom. Nephrol. Slå. Transplantasjon. 2011, 26, 938–947.

17. Rossi, M.; Johnson, DW; Morrison, M.; Pascoe, EM; Coombes, JS; Forbes, JM; Szeto, CC; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Campbell, KL Synbiotika som letter nyresvikt ved å forbedre tarmmikrobiologi (SYNERGY): En randomisert studie. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 223–231.

18. Guida, B.; Germano, R.; Trio, R.; Russo, D.; Memoli, B.; Grumetto, L.; Barbato, F.; Cataldi, M. Effekt av kortsiktig synbiotisk behandling på plasma-p-kresolnivåer hos pasienter med kronisk nyresvikt: En randomisert klinisk studie. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 1043–1049.

19. Pavan, M. Påvirkning av prebiotisk og probiotisk tilskudd på utviklingen av kronisk nyresykdom. Minerva Urol. Nefrol. 2016, 68, 222–226.

20. Boonma, P.; Spinler, JK; Qin, X.; Jittaprasatsin, C.; Muzny, DM; Doddapaneni, H.; Gibbs, R.; Petrosino, J.; Tumwasorn, S.; Versalovic, J. Utkast til genomsekvenser og beskrivelse av Lactobacillus rhamnosus-stammer L31, L34 og L35. Stå. Genom. Sci. 2014, 9, 744–754.

21. Panpetch, W.; Chancharoenthana, W.; Bootdee, K.; Nilgate, S.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Lactobacillus rhamnosus L34 demper tarmtranslokasjonsindusert bakteriell sepsis i murine modeller av lekk tarm. Infisere. Immun. 2018, 86, e00700-17.

22. Chancharoenthana, W.; Leelahavanichkul, A.; Taratummarat, S.; Wongphom, J.; Tiranathanagul, K.; Eiam-Ong, S. Cilostazol demper intimal hyperplasi i en musemodell av kronisk nyresykdom. PLoS ONE 2017, 12, e0187872.

23. Panpetch, W.; Sawaswong, V.; Chanchaem, P.; Ondee, T.; Dang, CP; Payungporn, S.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Corrigendum: Candida-administrasjon forverrer Cecal Ligation og punkteringsindusert sepsis hos overvektige mus gjennom tarmdysbiose Forbedret systemisk betennelse, påvirkning av patogenassosierte molekyler fra tarmtranslokasjon og mettet fettsyre. Front. Immunol. 2020, 11, 613095.

24. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Palasuk, M.; Heinrich, P.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Oral Candida-administrasjon i en Clostridium difficile-musemodell forverrer sykdommens alvorlighetsgrad, men svekkes av Bifidobacterium. PLoS ONE 2019, 14, e0210798.

25. Leelahavanichkul, A.; Yan, Q.; Hu, X.; Eisner, C.; Huang, Y.; Chen, R.; Mizel, D.; Zhou, H.; Wright, EC; Kopp, JB; et al. Angiotensin II overvinner belastningsavhengig motstand for rask CKD-progresjon i en ny musemodell med rester. Nyre Int. 2010, 78, 1136–1153.

26. Effenberger, M.; Grander, C.; Grabherr, F.; Griesmacher, A.; Ploner, T.; Hartig, F.; Bellmann-Weiler, R.; Joannidis, M.; Zoller, H.; Weiss, G.; et al. Systemisk betennelse som drivstoff for akutt leverskade ved COVID-19. Grave. Lever Dis. 2021, 53, 158–165.

27. Trimarchi, H.; Muryan, A.; Dicugno, M.; Young, P.; Forrester, M.; Lombi, F.; Pomeranz, V.; Iriarte, R.; Rana, MS; Alonso, M. Proteinuria: En ignorert markør for betennelse og kardiovaskulær sykdom i kronisk hemodialyse. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 2012, 5, 1–7.

28. Issara-Amphorn, J.; Dang, CP; Saisorn, W.; Limbutara, K.; Leelahavanichkul, A. Candida-administrasjon i bilateral nefrektomi-mus øker serum (1→3)-beta-D-glukan som forsterker systemisk betennelse gjennom energiøkning i makrofager. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5031.

29. Panpetch, W.; Hiengrach, P.; Nilgate, S.; Tumwasorn, S.; Somboonna, N.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Prueksapanich, P.; Leelahavanichkul, A. Ytterligere administrering av Candida albicans øker alvorlighetsgraden av kolitt-musemodellen indusert av dekstransulfatløsning gjennom lekk tarmforsterket systemisk betennelse og tarmdysbiose, men svekket av Lactobacillus rhamnosus L34. Gut Microbes 2020, 11, 465–480.

30. Hiengrach, P.; Panpetch, W.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Tumwasorn, S.; Jaroonwitchawan, T.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A. Administrering av Candida albicans til dextransulfatløsningsbehandlede mus forårsaker intestinal dysbiose, fremvekst og spredning av intestinal Pseudomonas Aeruginosa og dødelig sepsis. Sjokk 2020, 53, 189–198.

31. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amphorn, J.; Finkelman, M.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Oral administrering av livs- eller varmedrepte Candida albicans forverret cecal ligering og punkteringssepsis i en murin modell, muligens på grunn av økt serum (1→3)-beta-D-glukan. PLoS ONE 2017, 12, e0181439.

32. Moustafa, FE; Khalil, A.; Abdel Wahab, M.; Sobh, MA Helicobacter pylori og uremisk gastritt: En histopatologisk studie og en korrelasjon med endoskopiske og bakteriologiske funn. Er. J. Nephrol. 1997, 17, 165–171.

33. van Muijlwijk, GH; van Mierlo, G.; Jansen, P.; Vermeulen, M.; Bleumink-Pluym, NMC; Palm, NW; van Putten, JPM; de Zoete, MR Identifikasjon av Allobaculum mucolytic som en ny human intestinal mucin-nedbryter. Gut Microbes 2021, 13, 1966278.

34. Zhou, L.; Xiao, X.; Zhang, Q.; Zheng, J.; Li, M.; Wang, X.; Deng, M.; Zhai, X.; Liu, J. Gut-mikrobiota kan være en avgjørende faktor for å dechiffrere de metabolske fordelene ved perinatalt genisteinforbruk hos damer og voksne kvinnelige avkom. Matfunksjon. 2019, 10, 4505–4521.

35. Segata, N.; Izard, J.; Waldron, L.; Gevers, D.; Miropolsky, L.; Garrett, WS; Huttenhower, C. Metagenomisk biomarkørfunn og forklaring. Genom Biol. 2011, 12, R60.

36. Vitetta, L.; Llewellyn, H.; Oldfield, D. Gut Dysbiosis and the Intestinal Microbiome: Streptococcus thermophilus et nøkkelprobiotikum for å redusere uremi. Mikroorganismer 2019, 7, 228.

37. Lau, SKP; Teng, JLL; Chiu, TH; Chan, E.; Tsang, AKL; Panagiotou, G.; Zhai, SL; Woo, PCY Differensielle mikrobielle samfunn av altetende og planteetende storfe i Sør-Kina. Comput. Struktur. Bioteknologi. J. 2018, 16, 54–60.

38. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Janchot, K.; Kanacharoen, S.; Lertmongkolaksorn, T.; Wongsaroj, L.; Somboonna, N.; Ngamwongsatit, N.; Leelahavanichkul, A. Lactiplantibacillus plantarum dfa1 overgår Enterococcus faecium dfa1 på anti-fedme hos høyfettindusert fedmemus muligens gjennom forskjellene i tarmdysbiosedemping, til tross for lignende antiinflammatoriske egenskaper. Næringsstoffer 2021, 14, 80.

39. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Kanacharoen, S.; Wongsaroj, L.; Kullapanich, C.; Ngamwongsatit, N.; Settachaimongkon, S.; Somboonna, N.; et al. Lactobacillus acidophilus LA5 forbedrer musemodellen for mettet fett-indusert fedme gjennom den forbedrede intestinale Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 2021, 11, 6367.

40. Panpetch, W.; Phuengmaung, P.; Cheibchalard, T.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A.; Tumwasorn, S. Lacticaseibacillus casei Stamme T21 Demper Clostridioides difficile-infeksjon i en murin modell gjennom reduksjon av inflammasjon og tarmdysbiose med redusert toksindødelighet og forbedret mucinproduksjon. Front. Microbiol. 2021, 12, 745299.

41. McDougall, RJ; Tandy, MW Kokcidiske/cyanobakterielignende kropper som en årsak til diaré i Australia. Patologi 1993, 25, 375–378.

42. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, GAD; Gasbarrini, A.; Mele, MC Hva er sammensetningen av sunn tarmmikrobiota? Et økosystem i endring på tvers av alder, miljø, kosthold og sykdommer. Mikroorganismer 2019, 7, 14.

43. Yang, JY; Lee, YS; Kim, Y.; Lee, SH; Ryu, S.; Fukuda, S.; Hase, K.; Yang, CS; Lim, HS; Kim, MS; et al. Gut commensal Bacteroides forsurer forhindrer fedme og forbedrer insulinfølsomheten hos mus. Slimhinneimmunol. 2017, 10, 104–116.

44. Hu, Y.; Le Leu, RK; Christophersen, CT; Somashekar, R.; Conlon, MA; Meng, XQ; Winter, JM; Woodman, RJ; McKinnon, R.; Young, GP Manipulering av tarmmikrobiota ved bruk av resistent stivelse er assosiert med beskyttelse mot kolitt-assosiert kolorektal kreft hos rotter. Karsinogenese 2016, 37, 366–375.

45. Gomez-Arango, LF; Barrett, HL; McIntyre, HD; Callaway, LK; Morrison, M.; Dekker Nitert, M.; Gruppe, ST Økt systolisk og diastolisk blodtrykk er assosiert med endret tarmmikrobiotasammensetning og butyratproduksjon i tidlig graviditet. Hypertensjon 2016, 68, 974–981.

46. ​​Jia, L.; Jia, Q.; Yang, J.; Jia, R.; Zhang, H. Effekten av probiotikatilskudd på kronisk nyresykdom: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Nyre blodtrykk. Res. 2018, 43, 1623–1635.

47. Leong, SC; Sirich, TL Indoxyl Sulfate-gjennomgang av toksisitet og terapeutiske strategier. Toxins 2016, 8, 358.

48. Glorieux, G.; Gryp, T.; Perna, A. Gut-deriverte metabolitter og deres rolle i immundysfunksjon ved kronisk nyresykdom. Giftstoffer 2020, 12, 245.

49. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Camara, NOS Betennelse i nyresykdommer: nye og gamle spillere. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1192.

50. Visitchanakun, P.; Kaewduangduen, W.; Chareonsappakit, A.; Susantitaphong, P.; Pisitkun, P.; Ritprajak, P.; Townamchai, N.; Leelahavanichkul, A. Interferens på cytosolisk DNA-aktivering svekker alvorlighetsgraden av sepsis: Eksperimenter på mus som mangler syklisk GMP-AMP-syntase (cGAS). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11450.

51. Phuengmaung, P.; Panpetch, W.; Singkham-In, U.; Chatsuwan, T.; Chirathaworn, C.; Leelahavanichkul, A. Tilstedeværelse av Candida tropicalis på Staphylococcus epidermidis Biofilmer tilrettelagt biofilmproduksjon og Candida-spredning: En innvirkning av sopp på bakteriell biofilm. Front. Celle. Infisere. Microbiol. 2021, 11, 763239.

52. Heisel, T.; Montassier, E.; Johnson, A.; Al-Ghalith, G.; Lin, YW; Wei, LN; Knights, D.; Gale, CA Høyfettdiett endrer soppmikrobiomer og relasjoner mellom rike i murine tarm. mSphere 2017, 2, e00351-17.

53. Szeto, CC; Kwan, BC; Chow, KM; Lai, KB; Chung, KY; Leung, CB; Li, PKT Endotoksemi er relatert til systemisk betennelse og aterosklerose hos pasienter med peritonealdialyse. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 431–436.

54. Leelahavanichkul, A.; Worasilchai, N.; Wannalerdsakun, S.; Jutivorakool, K.; Somparn, P.; Issara-Amphorn, J.; Tachaboon, S.; Srisawat, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A. Gastrointestinal lekkasje oppdaget av serum (1→3)-beta-D-glukan i musemodeller og en pilotstudie hos pasienter med sepsis. Sjokk 2016, 46, 506–518.

55. Sukkummee, W.; Jittisak, P.; Wonganan, P.; Wittayalertpanya, S.; Chariyavilaskul, P.; Leelahavanichkul, A. Den fremtredende svekkelsen av lever/tarm cytokrom P450 og intestinale medikamenttransportører i sepsis-indusert akutt nyreskade over akutt og kronisk nyreiskemi, en sammenligning av musemodeller. Ren. Mislykket. 2019, 41, 314–325.

56. Jovanovich, A.; Isakova, T.; Stubbs, J. Microbiome and Cardiovascular Disease in CKD. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018, 13, 1598–1604.

57. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. De uremiske oppløste stoffene p-kresol og indoksylsulfat hemmer endotelproliferasjon og sårreparasjon. Nyre Int. 2004, 65, 442–451.

58. Sun, CY; Chang, SC; Wu, MS Uremiske toksiner induserer nyrefibrose ved å aktivere intrarenal renin-angiotensin-aldosteronsystem assosiert epitel-til-mesenkymal overgang. PLoS ONE 2012, 7, e34026.

59. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-Cresylsulfat forårsaker skade på nyrenes tubulær celle ved å indusere oksidativt stress ved aktivering av NADPH-oksidase. Nyre Int. 2013, 83, 582–592.

60. Wong, J.; Zhang, Y.; Swift, O.; Finkelman, M.; Patidar, A.; Ramanarayanan, S.; Vilar, E.; Farrington, K. Beta-glukaner ved avansert CKD: Rolle i endotoksemi og betennelse. BMC Nephrol. 2020, 21, 118.

61. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amphorn, J.; Worasilchai, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Gastrointestinal kolonisering av Candida albicans øker serum (1→3)-beta-D-glukan, uten Candidemia, og forverrer Cecal Ligation og Puncture Sepsis i Murine Model. Sjokk 2018, 49, 62–70.

62. Honma, K.; Ruscitto, A.; Sharma, A. -Glukanaseaktivitet av den orale bakterien Tannerella forsythia Bidrar til veksten av en partnerart, Fusobacterium nucleatum, i Cobiofilms. Appl. Environ. Microbiol. 2018, 84, e01759-17.

63. Delanaye, P.; Cavalier, E.; Pottel, H. Serum kreatinin: Ikke så enkelt! Nephron 2017, 136, 302–308. [CrossRef] [PubMed]

64. Du, JMA; Lorenz, N.; Beitle, RR; Clausen, EC; Hestekin, JA Kontinuerlig fermentering av Clostridium tyrobutyricum med delvis celleresirkulering som en langsiktig strategi for smørsyreproduksjon. Energies 2012, 5, 2835–2848.

65. Tang, WH; Wang, Z.; Kennedy, DJ; Wu, Y.; Buffa, JA; Agatisa-Boyle, B.; Li, XS; Levison, BS; Hazen, SL Tarmmikrobiotaavhengig trimetylamin-N-oksid (TMAO)-vei bidrar til både utvikling av nyreinsuffisiens og dødelighetsrisiko ved kronisk nyresykdom. Circ. Res. 2015, 116, 448–455.

66. Mutsaers, HA; Stribos, EG; Glorieux, G.; Vanholder, R.; Olinga, P. Kronisk nyresykdom og fibrose: rollen til uremiske retensjonsoppløsninger. Front. Med. 2015, 2, 60.

67. Lin, YT; Wu, PH; Tsai, YC; Hsu, YL; Wang, HY; Kuo, MC; Kuo, PL; Hwang, SJ Indoksylsulfat induserer apoptose gjennom oksidativt stress og mitogenaktivert proteinkinase-signaleringsveihemming i menneskelige astrocytter. J. Clin. Med. 2019, 8, 191.

68. Rysz, J.; Franczyk, B.; Lawinski, J.; Olszewski, R.; Cialkowska-Rysz, A.; Gluba-Brzozka, A. Effekten av CKD på uremiske toksiner og tarmmikrobiota. Giftstoffer 2021, 13, 252.

69. Schroeder, JC; Dinatale, BC; Murray, IA; Flaveny, CA; Liu, Q.; Laurenzana, EM; Lin, JM; Strøm, SC; Omiecinski, CJ; Amin, S.; et al. Det uremiske toksinet 3-indoksylsulfat er en potent endogen agonist for den humane arylhydrokarbonreseptoren. Biokjemi 2010, 49, 393–400.

70. Tao, S.; Tao, S.; Cheng, Y.; Liu, J.; Ma, L.; Fu, P. Effekter av pr. probiotiske kosttilskudd om progresjon av kronisk nyresykdom: En metaanalyse. Nefrologi 2019, 24, 1122–1130.

71. Kwon, M.; Lee, J.; Park, S.; Kwon, OH; Seo, J.; Roh, S. Eksopolysakkarid isolert fra Lactobacillus plantarum L-14 har antiinflammatoriske effekter via den tolllignende reseptor 4-banen i LPS-induserte RAW 264.7-celler. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9283.

72. Watson, CJ; Rowland, M.; Warhurst, G. Funksjonell modellering av tight junctions i tarmcellemonolag ved bruk av polyetylenglykololigomerer. Er. J. Physiol. Cell Physiol. 2001, 281, C388–C397.

73. Jerez-Morales, A.; Merino, JS; Diaz-Castillo, ST; Smith, CT; Fuentealba, J.; Bernasconi, H.; Echeverria, G.; Garcia-Cancino, A. Administrasjonen av den synbiotiske Lactobacillus Bulgaricus 6c3-stammen, inulin og fruktooligosakkarid reduserer konsentrasjonen av indoksylsulfat og nyreskade i en rottemodell. Giftstoffer 2021, 13, 192.

74. Wang, IK; Yen, TH; Hsieh, PS; Ho, HH; Kuo, YW; Huang, YY; Kuo, YL; Li, CY; Lin, HC; Wang, JY Effekt av en probiotisk kombinasjon i en eksperimentell musemodell og kliniske pasienter med kronisk nyresykdom: en pilotstudie. Front. Nutr. 2021, 8, 661794.

75. Aranda-Rivera, AK; Srivastava, A.; Cruz-Gregorio, A.; Pedraza-Chaverri, J.; Mulay, SR; Scholze, A. Involvering av inflammasomkomponenter i nyresykdom. Antioksidanter 2022, 11, 246.

76. Vilaysane, A.; Chun, J.; Seamone, ME; Wang, W.; Chin, R.; Hirota, S.; Li, Y.; Clark, SA; Tschopp, J.; Trpkov, K.; et al. NLRP3-inflammasomet fremmer nyrebetennelse og bidrar til CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1732–1744.

77. Hutton, HL; Ooi, JD; Holdsworth, SR; Kitching, AR NLRP3-inflammasomet ved nyresykdom og autoimmunitet. Nephrology 2016, 21, 736–744.

78. Rahman, A.; Yamazaki, D.; Sufiun, A.; Kitada, K.; Hitomi, H.; Nakano, D.; Nishiyama, A. En ny tilnærming til adenin-indusert kronisk nyresykdom assosiert anemi hos gnagere. PLoS ONE 2018, 13, e0192531.

Somkanya Tungsanga 1,2 , Wimonrat Panpetch 3 , Thansita Bhunyakarnjanarat 3 , Kanyarat Udompornpitak 3 , Pisut Katavetin 1 , Wiwat Chancharoenthana 4,5 , Piraya Chatthanathon 6 , Naraporn , Somboonna , Tungsang 6 , Somboonna 3 og Asada Leelahavanichkul 1, 3,

1. Institutt for medisin, avdeling for nefrologi, Det medisinske fakultet, Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand; s.tungsanga@gmail.com (ST); pkatavetin@yahoo.com (PK); kriangtungsanga@hotmail.com (KT)

2. Institutt for medisin, avdeling for generell indremedisin-nefrologi, Det medisinske fakultet, Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand

3. Institutt for mikrobiologi, Det medisinske fakultet, Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand; man-med@hotmail.com (WP); thansitadew@gmail.com (TB); jubjiibb@hotmail.com (KU); somying.tumwasorn@gmail.com (ST)

4. Tropical Nephrology Research Unit, Institutt for klinisk tropisk medisin, Fakultet for tropemedisin, Mahidol University, Bangkok 10400, Thailand; wiwat.cha@mahidol.ac.th

5. Tropical Immunology and Translational Research Unit, Institutt for klinisk tropisk medisin, Fakultet for tropemedisin, Mahidol University, Bangkok 10400, Thailand

6. Institutt for mikrobiologi, Det naturvitenskapelige fakultet, Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand; memind01@gmail.com (PC); naraporn.s@chula.ac.th (NS)

7. Mikrobiomforskningsenhet for probiotika i mat og kosmetikk, Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand