Viral infeksjon modulerer mitokondriell funksjon

Abstrakt: Mitokondrier er viktige organeller involvert i metabolisme og programmert celledød i eukaryote celler. I tillegg er mitokondrier også nært knyttet til vertscellenes medfødte immunitet mot virus. Unormaliteten i mitokondriell morfologi og funksjon kan føre til en rekke sykdommer. Et stort antall studier har funnet at en rekke virusinfeksjoner kan endre mitokondriell dynamikk, mediere mitokondrie-indusert celledød og endre mitokondriell metabolsk status og cellulær medfødt immunrespons for å opprettholde intracellulær overlevelse. I mellomtiden kan mitokondrier også spille en antiviral rolle under virusinfeksjon, og dermed beskytte verten. Derfor spiller mitokondrier en viktig rolle i samspillet mellom verten og viruset. Her oppsummerer vi hvordan virusinfeksjoner påvirker mikrobiell patogenese ved å endre mitokondriell morfologi og funksjon og hvordan virus unnslipper vertens immunrespons.

Nøkkelord: mitokondriell fisjon og fusjon; virusinfeksjon; apoptose; verts medfødt immunitet

cistanche planteøkende immunsystem

1. Fysiologisk morfologi av mitokondrier

Mitokondrier stammer fra en eldgammel bakteriell endosymbiont, og er viktige organeller som finnes i nesten alle celler. I løpet av de nesten 130 årene siden mitokondrier ble først rapportert, har nye funksjoner blitt oppdaget. Mitokondrier opprettholder den dynamiske balansen i mitokondrienettverket gjennom fisjon og fusjon mediert av et dedikert sett med dynaminrelaterte GTPaser, gir energi til celler og regulerer prosesser som autofagi, kalsiumhomeostase, medfødt immunitet, signaltransduksjon og apoptose [1 ]. Mitokondrier er i en svært dynamisk prosess i cellen, og gjennomgår fisjons- og fusjonssykluser for å kontrollere mitokondrienes morfologi. Fuzzy onion (Fzo) er det første proteinet som er oppdaget for å mediere mitokondriell fusjon under Drosophila spermatogenese, og mutasjoner i Fzo-genet kan forårsake mitokondrielle fusjonsforstyrrelser og unormal akkumulering i Drosophila-spermceller [2]. Hos pattedyr inkluderer proteinene som medierer mitokondriell fusjon hovedsakelig Mfn1 (Mitofusin1), Mfn2 (Mitofusin2) og OPA1 (Optisk atrofi 1) [3–5]. Mfns inneholder heptad-repetisjonsregioner (HR2), og Mfn1 og Mfn2, lokalisert på den ytre mitokondriemembranen (OMM), samhandler for å danne Mfn1/Mfn2-homodimerer eller Mfn1/Mfn2-heterodimerer gjennom oligomerisering av HR2-strukturene, og fremmer derved fasetransplugging den tilstøtende OMM [6,7], og involverer GTP-hydrolyse, som til slutt fører til fusjon av OMM [8,9]. OPA1, en dynamisk relatert GTPase lokalisert til IMM, deltar i IMM-fusjon. OPA1-protein ble hydrolysert til forskjellige fragmenter i intermembranrommet: det ene er den lange subtypen L-OPA1 assosiert med mitokondriell fusjon, og den andre er den korte subtypen S-OPA1 [10,11]. L-OPA1 oppnår selektiv mitokondriell fusjon gjennom den heteromorfe interaksjonen mellom dets GTPase-domene og dets tilstøtende mitokondrielle membrankardiolipid (CL). Tap av fusjonsmedierende proteiner (MFN1, MFN2 og OPA1) kan forårsake endringer i mitokondriell morfologi, noe som fører til mitokondriell fragmentering. Mitokondriell fusjon er en nødvendig cellulær prosess som letter sammenslåingen av mitokondrielle fragmenter og formidler utveksling av mitokondriell DNA, proteiner og metabolitter. Mitokondrielle konsonansproteiner ble slettet ved genknockout og RNA-interferensteknikker, noe som førte til mitokondriell fragmentering [3,5]. Mitokondrier kan også bryte ned skadede mitokondrier gjennom "mitokondriell fisjon", og bryte dem ned i mindre fragmenter. I pattedyrceller er Drp1 et betydelig protein som medierer mitokondriell fisjon. Etter at Drp1 er aktivert, rekrutteres den fra cytosolen til OMM, hvor oligomerisering skjer. Drp1 danner ringer og spiraler innenfor diameteren til OMM og hydrolyserer GTP avhengig av dens GTP-enzymaktivitet, noe som resulterer i membraninnsnevring og spaltning [12,13]. Transporten og funksjonen til Drp1 reguleres raskt av de motsatte effektene av fosforylering ved to nøkkelserier. Generelt øker fosforylering av serin 616 Drp1-aktivitet og fremmer målrettingen av mitokondriell aggregering, mens fosforylering ved serin 637 reduserer aktiviteten til Drp1, og holder den i cytoplasmaet [14]. For eksempel fosforylerer RIP1 Ser616-resten av Drp1, og induserer derved mitokondriell fisjon og eliminerer skadede mitokondrier gjennom mitofagi, når celler er i en tilstand av energistress [15]. Fosforylering ved Ser637 av Drp1 hemmer interaksjonen av GTP-bindende/midtdomener med GED-domenet, og reduserer derved GTPase-aktivitet og endrer Drp1-funksjon og mitokondriell morfologi [16]. Drp1 krever proteiner av ulike tilbehør for å utføre sin funksjon. For tiden mitokondriell fisjonsfaktor (mitokondriell fisjonsfaktor, Mff), mitokondriell fisjonsprotein 1 (mitokondriell fisjonsprotein 1, Fis1), mitokondriell dynamin 49 (mitokondriell dynamikkproteiner på 49 kDa, Mi D49) og mitokondriell dynamin 51 (mitokondriell dynamikkprotein på 51 kDa, MiD51) lokalisert på mitokondriene har vist seg å fungere som ligander for Drp1, som rekrutterer Drp1 til mitokondriene og regulerer mitokondriell fisjon [17]. Fis1, den eneste Dnm1-reseptoren i gjærceller, er kontroversiell for å rekruttere Drp1 til mitokondrier i pattedyrceller. For eksempel samhandler Fis1 og Drp1 i pattedyrceller, og økende Fis1-nivåer vil fremme mitokondriell fisjon [18]. Fis1-sletting i tykktarmskreftceller tyder imidlertid på at det ikke er nødvendig for mitokondriell deling [19]. En fersk studie fant at menneskelig Fis1 blokkerer mitokondrielle fusjonsmekanismer ved å binde seg til Mfn1, Mfn2 og OPA1, noe som tyder på at Drp1 er unødvendig for menneskelig Fis1-funksjon [20]. Mff-protein er også et reseptormolekyl av Drp1, det interagerer med Drp1 gjennom den aminoterminale cytoplasmatiske regionen og er fordelt homogent på OMM, hovedsakelig på de samme stedene som Drp1 [19]. Overekspresjon av Mff kan fremme rekruttering av Drp1 til mitokondrier mens demping av Mff-uttrykk kan fremme mitokondriell fusjon. I tillegg er mitokondrielle dynamikkproteiner (MiDs) involvert i mitokondriell fisjon i fifis1- og Drp1-mangelfulle celler. Når MiDs er overuttrykt, rekrutterer de et stort antall inaktive S637-fosforylerte Drp1 til mitokondrier for å mediere mitokondriell forlengelse [21,22]. Mitokondrier er involvert i en rekke cellulære aktiviteter som cellemetabolisme, programmert celledød og medfødt immunitet, og vertens respons på virusinfeksjon. I tillegg, i den langsiktige evolusjonsprosessen, har virus utviklet en vei for å påvirke deres intracellulære overlevelse ved å målrette mot mitokondrier, og ved å formidle mitokondrie-indusert celledød, kan de spre eller unngå vertsimmunitet. I denne anmeldelsen utforsker vi hvordan virus manipulerer mitokondrier og hvordan denne manipulasjonen påvirker mikrobiell patogenese.

Effekter av Cistanche urt-antitumor

2. Viral infeksjon forstyrrer mitokondriell dynamikk

En rekke virusinfeksjoner kan indusere mitokondriell autofagi ved å ødelegge den dynamiske balansen i mitokondrier, noe som bidrar til viral selvinfeksjon. Siden den tidlige oppdagelsen av mitokondrielle morfologiske endringer hos pasienter med hepatitt C-virus (HCV), har flere og flere studier fokusert på endringene i mitokondriell funksjon forårsaket av HCV-infeksjon, som er et positivt-strengt RNA-virus [23]. HCV-kjerneproteinet kan målrettes og lokaliseres på OMM, noe som resulterer i en reduksjon i elektrontransportkompleks I, hemming av mitokondriell elektrontransport og en økning i produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) [24,25]. HCV induserer også ROS-produksjon gjennom Core-, E1- og NS3-proteiner, som utløser mitokondriell permeabilitetsovergang, noe som fører til DNA-skade og STAT3-aktivering [26]. Å redusere mitokondriell permeabilitetsterskel indusert av Ca2+ og ROS er et trekk ved hepatitt C-virusinfeksjon. Det er et direkte resultat av interaksjonen mellom HCV-kjerneproteiner og mitokondrier [27]. HCV-infeksjon forstyrrer også mitokondriell dynamikk ved å fremme mitokondriell fisjon og mitofagi for å fremme viral persistens. HCV induserer fosforyleringen av Drp1 (Ser616) og transporterer den til mitokondriene for å mediere mitokondriell fisjon, og forårsaker derved mitofagi [28]. Interferens av HCV-indusert mitokondriell fisjon og mitofagi kan redusere glykolyse og ATP-produksjon samt øke interferonsyntesen, og dermed hemme viral sekresjon [28]. En annen studie viste at HCV-indusert mitokondriell fisjon ikke bare er avhengig av DRP1-protein, men HCV NS5A-protein kan også samhandle med fosfatidylinositol 4-kinase III, som induserer mitokondriell fragmentering [29]. HCV induserer uttrykket av Parkin og PINK1 og utløser translokasjonen av Parkin til mitokondrier for å mediere mitofagi. Inhibering av mitofagi ved å dempe Parkin og PINK1 kan delvis redde mitokondriell kompleks I enzymaktivitet og hemme HCV-replikasjon [28]. Interessant nok interagerer HCV-kjerneproteinet med Parkin, og hemmer Parkin-translokasjon til mitokondrier, noe som fører til dannelse av mitokondrielle autofagosomer og svikt i autofagi-nedbrytning [30]. Klassisk svinepestvirus (CSFV) og Dengue-virus (DENV) tilhører samme familie av virus som HCV gjør, og infeksjon kan også lette selvreplikasjon ved å påvirke mitokondriers funksjon [31–35]. CSFV-infeksjon fører til at MNF2 blir ubiquitinert og degradert og stimulerer uttrykket av Parkin og PINK1 og mitokondriell translokasjon, noe som fører til mitokondriell fisjon og økt mitofagi. Demping av DRP1 og Parkin resulterte i en nedgang i CSFV-replikasjon [31]. DENV-proteinene NS4B og NS3 medierer en ubalanse i mitokondriell dynamikk ved å hemme Drp1-utløst mitokondriell fisjon, noe som bidrar til replikering av DENV. I tillegg kan NS4B-proteinet til DENV inaktivere DRP1 og mediere mitokondriell forlengelse [34]. Mitokondriell forlengelse bringer mitokondrier i kontakt med kronglete membraner (CM) og ødelegger integriteten til mitokondrie-endoplasmatisk retikulumbindingssted på den mitokondrieassosierte membranen (MAM), noe som resulterer i RLR-signaltransduksjonssvikt og redusert interferonproduksjon. En annen studie fant imidlertid at DENV også kan hemme mitokondriell fusjon gjennom NS2B3-proteinspalting av MFN1 og MFN2, blokkere RLR-signaltransduksjon og ødelegge mitokondriell membranpotensial, og dermed forbedre DENV-infeksjon [35]. Det er også rapportert at hepatitt B-virus (HBV), et delvis dobbelttrådet DNA-virus som tilhører Hepatoviridae-familien, kan formidle mitokondriell skade i leverceller ved å endre mitokondriell dynamikk, og dermed forårsake leversykdommer. Mange studier har rapportert at HBV HBx-protein kan målrette mot mitokondrier og være lokalisert i OMM, IMM eller matrisen. Studier har vist at 5. MARS, en mitokondriell E3 ubiquitinligase, kan bryte ned HBx akkumulert på mitokondrier gjennom polyubiquitinering og regulere mitokondriell dynamikk gjennom ubiquitinering av Drp1, Fis1 og Mfn1, og dermed negativt regulere HBV [36]. HBx rekrutterer Parkin for å ødelegge depolariserte/dysfunksjonelle mitokondrier ved å oppregulere PINK1-uttrykk [37]. Andre studier har vist at HBV- og HBx-protein fremmet mitokondriell fisjon ved å fremme uttrykket av DRP1. HBV- og HBx-protein fremmer også celleoverlevelse og vedvarende virusinfeksjon via stimulerende Parkin-mediert mitofagi [37]. PB1-F2 er en avgjørende virulensfaktor for influensavirusets patogenisitet, som er et innkapslet RNA-virus fra thomyxoviridae-familien. PB1-F2 retter seg mot mitokondrier og transporteres til IMM gjennom TOMM40-kanalen, noe som forårsaker tap av mitokondriell membranpotensial og forstyrrer mitokondriell funksjon [38–40]. I motsetning til dette, forårsaker ikke den lavpatogene subtypen influensa A PB1-F2, som mangler den c-terminale regionen, mitokondriell dysfunksjon [41]. PB1-F2 interagerer med TUFM (Tu translation elongation factor, mitokondriell) på mitokondrier induserer mitofagi, og hemmer type I interferonekspresjon [42]. En fersk studie viste imidlertid at H1N1-infeksjon kan fremme mitokondriell forlengelse og endre vertscellens endoplasmatiske retikulum-mitokondrielle kontaktsteder ved å øke OPA1-ekspresjonen og redusere DRP1-ekspresjonen, og dermed endre mitokondriell morfologidynamikk. I tillegg reduserte behandlingen av celler med Mito-C (en ny pro-fissjonsforbindelse) signifikant viral replikasjon ved å gjenopprette deler av mitokondriefunksjonen [43]. Alvorlig akutt respiratorisk syndrom Coronavirus (SARS-CoV) er et enkelttrådet positivt-trådet RNA-virus som tilhører slekten Coronavirus. Dens NSP2 interagerer med PHB1 og PHB2, implisert i flere cellulære funksjoner, og svekker derved intracellulær signalering og påvirker mitokondriell biogenese [44,45]. SARS-CoV virulensfaktor ORF-9B bryter også ned DRP1 gjennom proteasomet, noe som fører til mitokondriell fusjon som unngår vertens medfødte immunrespons [46]. Alvorlig akutt luftveissyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), et medlem av samme familie som SARS-CoV, har forårsaket globale sosiale og økonomiske forstyrrelser. Nyere studier har vist at SARS-CoV-2 kan manipulere immunrespons og cellemetabolisme for å fremme cellereplikasjon ved å regulere autofagi, øke ROS-prosesser og redusere mitokondriell funksjon [47]. I SARS-CoV-2 interagerer ORF9b med TOM70-underenheten til OMM-proteinimportmekanismen [48], som har en potensiell regulatorisk effekt på MAVS. SARS-CoV-2 Nsp4, som kreves for CM-dannelse i SARS-CoV, samhandler potensielt med TIM-kompleksene (mitokondrielle importmaskineri) [48]. SARS-CoV-2 Nsp8 samhandler også med mitokondrielle ribosomer [48]. Flere og flere studier har vist at virus opprettholder den virale replikasjonens økologiske steder ved å manipulere mitokondriell dynamikk (figur 1). Derfor kan studiet av virus- og mitokondriell dynamikk bli de kritiske medikamentmålene for behandling av virusinfeksjoner.

Figur 1. Viral infeksjon forstyrrer mitokondriell dynamikk. Ulike virus påvirker mitokondriell dynamikk gjennom mitokondrielle fusjonsproteiner (MFNs, OPA1) eller fisjonsproteiner (DRP1) og induserer mitofagi for å fjerne skadede mitokondrier for å forbedre celleoverlevelse og viral persistens.

3. Viral infeksjon regulerer mitokondrier-indusert celledød

Kinesisk urt cistanche plante-Antitumor

Apoptose er prosessen med celleautonomi og programmert død, kontrollert av gener, for å opprettholde stabiliteten til det indre miljøet. For tiden kan celleapoptose deles inn i tre veier. Mitokondrier påvirker celledød gjennom den iboende apoptotiske veien. Når apoptose induseres, utløser aktivering av mitokondriell membranprotein ved hjelp av Bcl-2-familiens proteinkanaler mitokondriell ytre membranpermeabilitet og frigjør apoptoseproteiner (som Cyt c, Smac, etc.) inn i cytoplasmaet. Cyt c og apoptotisk proteaseaktiverende faktor 1 (APAF1) samhandler, danner apoptosomer og aktiverer procaspase-9, som sprekker caspase-3 og caspase-7, og dermed induserer celleapoptose [49]. Mange virus fremmer virusspredning ved å indusere celledød eller opprettholde vedvarende infeksjon ved å hemme celledød. HCV hemmer celleapoptose ved å forstyrre mitokondriell dynamikk. HCV-infeksjon induserer fosforylering av DRP1Ser616, som utløser mitokondriell fisjon og mitofagi, og dermed hemmer celleapoptose, som til slutt fremmer viral persistens [28]. CSFV-infeksjon ligner på HCV-infeksjon. CSFV- og HCV-infeksjon utløser forekomsten av mitofagi via aktivering av PINK1- og Parkin-veiene for å fjerne svekkede mitokondrier og forhindre frigjøring av pro-apoptotiske proteiner, og dermed hemme celleapoptose og opprettholde virusinfeksjon [28,31]. Drp1-demping blokkerer mitokondriell fisjon, mitofagi og oppregulerte apoptosesignaler indusert av HCV og CSFV, og reduserer virionsekresjon [28,31]. Interessant nok spiller HCV virale proteiner en annen rolle i å indusere apoptose. For eksempel endrer NS4A-proteinet den intracellulære distribusjonen av mitokondrier, forårsaker mitokondriell skade og frigjøring av Cyt c i cytoplasmaet, og aktiverer derved Caspase-3-mediert apoptose [50]. E2-protein, transfektert i Huh-7-celler, nedregulerer Bcl-2 og oppregulerer Bax, som kan indusere apoptose gjennom en mitokondrieavhengig caspase-vei [51]. Interaksjon av kjerneproteinet med 14-3-3ε-protein frigjør Bax for å aktivere apoptose [52]. NS4B forårsaker en reduksjon i mitokondriell membranpotensial, aktiverer caspase 9 og frigjør Cyt c, induserer apoptose gjennom mitokondriell dødsvei [53]. NS4A og NS3-4A-proteiner oppregulerer Bax og translokerer til mitokondriene, nedregulerer uttrykket av anti-apoptotisk protein Bcl-xL og aktiverer caspase-9, og induserer derved mitokondrie-mediert død gjennom Bax og caspase kaskadereaksjon, som til slutt induserer celledød [54]. Videre forskning på funksjon og mekanisme til virale proteiner og stoffene som hemmer aktiviteten til virale proteiner kan gi nye ideer for behandling og medikamentutvikling av kronisk hepatitt. HBV-virus induserer også apoptose. HBx-protein kan samhandle sterkt med p53 i den aggregerte mitokondriestrukturen, noe som fører til celledød [55]. På samme måte induserer DENV p53-avhengig mitokondriemediert apoptose [56]. Ved å binde seg til Bax, forstyrrer HBx interaksjonen mellom Bax og 14-3-3epsilon, øker transmigrasjonen av Bax til mitokondrier, regulerer åpningen av overgangsporer for mitokondriell permeabilitet og frigjør Caspase-3 og cytokrom C, og deretter medierende endogen mitokondriell apoptose [57,58]. HBV hemmer også apoptose og opprettholder virusinfeksjon ved å endre mitokondriell dynamikk. HBx kan indusere ubiquitinering av Mfn2, fremme uttrykket av DRP1, føre til mitokondriell fisjon og indusere mitofagi gjennom PINK 1-Parkin-veien for å hemme celleapoptose og opprettholde celleoverlevelse og vedvarende infeksjon av viruset [37]. I tillegg kan SARS-CoV også indusere celleapoptose. SARS-CoV 3a-protein kan aktivere caspase-9 og cytokrom c-proteinfrigjøring fra mitokondriene eller aktivere caspase-8 gjennom ytre signal(er) og forårsake budaktivering til å modulere mitokondriell dødsvei [59]. SARS-CoV N-protein induserer reduksjon av mitokondriell membranpotensial og økning av ROS og cytokrom C-frigjøring, som medierer apoptose [59,60]. I tillegg induserer SARS-CoV M-protein mitokondriell cytokrom c-proteinfrigjøring, som medierer celleapoptose [61]. På samme måte kan SARS-CoV-2 3et protein indusere apoptose [48]. Dessuten kan virus fremme replikasjon og spredning ved å regulere celledød. For eksempel kan Rotavirus, et dobbelttrådet RNA-virus som tilhører Reoviridae-familien, indusere apoptose. Nyere studier har vist at NSP4 endrer mitokondriell membranpotensial og mitokondriell permeabilitet gjennom interaksjon med mitokondriell membranprotein adenin-nukleotidtranslokator og spenningsavhengig anionkanal (VDAC), frigjør cytokrom C, aktiverer caspase og oppregulerer apoptosesignalet for å mediere celleapoptose [62]. I tillegg kan Rotavirusinfeksjon oppregulere konsentrasjonen av Bax og mediere apoptose gjennom mitokondriebanen [63]. På den annen side, i det tidlige stadiet av Rotavirusinfeksjon, hemmer NSP1 celleapoptose ved å aktivere PI3K/Akt-signalveien eller hemme p53-regulering og sikre tidlig replikasjon av viruset i cellen [64]. Rotavirusinfeksjon medierer også apoptose ved å regulere mitokondriell dynamikk. I det sene stadiet av Rotavirusinfeksjon induserer NSP4 Ser616-fosforyleringen av Drp1 gjennom CDK1 og deltar i rekrutteringen av DRP1 til mitokondrier, medierer mitokondriell fragmentering, frigjør Cyt c og aktiverer caspase-9 og caspase-3 å indusere apoptose og lette spredningen av viruset [65]. Tilsvarende forårsaker influensa A virulensfaktor PB1-F2 mot IMM mitokondriell dysfunksjon, og induserer celledød gjennom den endogene mitokondrielle banen [38,66]. Zika-virus er et enkelttrådet positivt-trådet RNA-virus som tilhører slekten Flavivirus, og Zika-virusinfeksjon kan også redusere mitokondrielt transmembranpotensial, redusere uttrykket av Mfn2 og fremme mitokondriell fragmentering, og indusere celleapoptose. Mitokondriedelingsinhibitor 1 (Mdivi-1), et lite molekyl som hemmer mitokondriefisjon, blokkerer mitokondriell fisjon og forbedrer mitokondriell dynamikk etter Zika-virusinfeksjon, og øker dermed celleoverlevelsen [67]. Interessant nok har ulike strategier for å unngå cellulær immunitet utviklet seg i virus. For eksempel kan virusinfeksjon indusere celleapoptose for å lette utskillelse og dermed spredning. I tillegg kan virus hemme celleapoptose gjennom mitofagi, og dermed sikre deres replikasjon. For tiden er mekanismen mellom apoptose og autofagi ikke fullt ut forstått, men regulering av hver prosess holder cellene i en balansert tilstand [68,69]. Flere studier har vist at mange virus kan opprettholde virusinfeksjon ved å utløse mitofagi for å forhindre apoptose. HCV fjerner fisjonsmitokondrier gjennom mitofagi, og hemmer dermed celleapoptose. Demping av DRP61 eller Parkin kan øke utskillelsen av cytokrom C, og øke apoptosesignaleringen betydelig og øke aktiviteten til caspase3. Disse resultatene tyder på at HCV fremmer viral persistens ved å dempe apoptose gjennom mitofagi [28]. Porcint reproduktivt og respiratorisk syndrom (PRRSV), et enkelt positiv-tråd RNA-virus fra Arteriviridae-familien, kan fremme selvreplikasjon ved å forstyrre mitokondriell dynamikk, indusere mitofagi og hemme celleapoptose [70]. HBV induserer mitokondriell fisjon og mitofagimolekyler, som medierer mitokondriell fisjon og mitofagi og reduserer virusindusert celleapoptose. Å forstyrre produksjonen av mitofagi forbedrer apoptosesignalet og reduserer virusreplikasjon [37]. Tilsvarende kan Newcastle disease-virus (NDV), et enkeltstrenget negativt RNA-virus som tilhører Paramyxoviridae-familien, Porcint reproduktivt virus og CSFV hemme celleapoptose ved å indusere mitofagi, og derved fremme virusinfeksjon [31,71]. I sammenheng med viral infeksjon trenger hvordan apoptose regulerer mitofagi og den molekylære mekanismen for den gjensidige reguleringen mellom apoptose og mitofagi ytterligere studier. Avslutningsvis opprettholder virus som induserer apoptose gjennom mitokondriebanen nisjen for selvreplikasjon (figur 2). Derfor vil videre forskning på den spesifikke mekanismen for virusindusert celleapoptose legge til rette for nye antivirale legemidler for forskjellige virus.

4. Viral infeksjon regulerer mitokondrie-indusert medfødt immunitet

cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Når et virus infiserer celler, aktiverer verten det medfødte immunsystemet for å gjenkjenne viruset gjennom patogengjenkjenningsreseptorer (PRR), slik som TLR, RLR og NLR. Her fokuserer vi på viral infeksjon som regulerer den mitokondriemedierte RLR-signalveien. Mange virale patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs) gjenkjennes av det retinsyreinduserbare gen I (RIG-I) og melanomdifferensieringsassosiert gen 5 (MDA5); RIG-1 og MDA5 gjennomgår konformasjonsendringer som resulterer i eksponering av CARD-domenet for å danne en homolog oligomer. RIG-1 og MDA5 gjenkjenner og binder seg til hverandre gjennom det N-terminale CARD-domenet og det N-terminale CARD-domenet til MAVS, og danner MAVS prionlignende polymerer og aktiverer nedstrøms signalveier som NF-κB og IRF3/ 7, og induserer derved ekspresjonen av inflammatoriske cytokiner og interferoner involvert i den medfødte antivirale responsen. MAVS er lokalisert i OMM som det pivotale adapterproteinet til RLR-banen. MAVS 'funksjoner avhenger av dens mitokondrielle lokalisering, noe som bekrefter at mitokondrier spiller en viktig rolle i den medfødte immunsignalveien.

Figur 2. Viral infeksjon regulerer mitokondrie-indusert celledød. Ulike virus medierer B-celle lymfom 2 (Bcl-2) familieproteiner, frigjør Cyt c, aktiverer procaspase-9 og danner apoptosomer, og induserer derved celleapoptose.

Flere og flere studier har vist at virus utviklet en rekke strategier for å antagonisere RLR-signalveien i mitokondrier under utviklingen deres for å rømme fra vertens immunsystem (figur 3). SARS-CoV 3b-protein hemmer type I IFN-produksjon ved å blokkere MAVS-aktivitet [72]. I tillegg kan Nsp13-proteinet og 9C-proteinet til SARS-CoV-2 være involvert i reguleringen av MAVS-signaltransduksjon, og dermed mediere den medfødte immunresponsen [48]. En fersk studie viste at SARS-CoV-2-infeksjon i humane tykktarmsepitelkreftceller Caco-2 resulterte i redusert ekspresjon av MAVS [73]. HCV kan unngå vertsimmunitet og forårsake kronisk infeksjon. NS3/4A kan lokaliseres i mitokondrier og kombineres med MAVS. NS3/4A spalter MAVS ved Cys- 508, noe som får det N-terminale fragmentet til MAVS til å dislokere fra mitokondriene og bli et inaktivt fragment, noe som forhindrer produksjonen av IFN [74,75]. Tilsvarende er Bat Hepatovirus og Seneca Valley-virus RNA-virus, begge tilhørende Picornaviridae-familien, som også kan forstyrre medfødt immunsignaloverføring ved å interagere med MAV-protein, og dermed opprettholde virusinfeksjon [76,77]. Bat Hepatovirus 3ABC proteaser interagerer med human MAVS og spalter MAVS ved Glu463/Gly464 for å hemme aktiveringen av IRF3 og NF-KB, og blokkerer derved produksjonen av type I interferon i humane celler [76]. Seneca Valley virus 3C protease avhenger av dets proteaseaktivitet for å spalte MAVS ved Q148, og hemmer type I interferon [77]. I tillegg kan viruset også bryte ned MAVS gjennom proteasombanen og blokkere RLR-signalveien. For eksempel kan HBV HBx-protein samhandle med MAVS, fremme ubiquitinering og nedbrytning av MAVS, og hemme RIG-I-MDA5-veien, som sammen reduserer produksjonen av IFN- [78]. NDV V-protein rekrutterer E3 ubiquitin-ligase RNF5 for å mediere MAVS-nedbrytning gjennom den proteasomale veien for å forhindre IFN-produksjon [79]. Rotavirus VP3-protein retter seg mot mitokondrier og medierer fosforyleringen av SPLTSS-motivet i den prolinrike regionen av MAVS, noe som forårsaker at MAVS brytes ned gjennom proteasomveien, og blokkerer produksjonen av IFN- under Rotavirusinfeksjon av tarmepitelceller [80]. Virus hemmer også RLR-signalveien ved å blokkere bindingen av MAVS til RIG-1 og MDA5. Ved å binde seg til 14-3-3-bindingsmotivet forhindrer Zika-virus NS3 at RIG-1 og MDA5 blir transportert til mitokondrier, og blokkerer dermed interferonproduksjon mediert av RLR-signalveien [81]. DENV NS4A binder seg til det N-terminale CARD-lignende (CL) domenet og det C-terminale transmembrane (TM) domenet til MAVS, noe som hindrer MAVS i å binde seg til RIG-I og hemmer produksjonen av interferon [82]. Virus kan også unngå verts medfødt immunitet ved å manipulere mikroRNA, regulere en rekke vertsimmunsystemer gjennom post-transkripsjonell regulering for å blokkere RLR-signalveier. Vesikulært stomatittvirus (VSV), et enkeltstrenget negativt RNA (ssRNA)-virus fra familien Rhabviridae, infeksjon induserer miR-576-3p gjennom IRF3 og regulerer MAVS- og TRAF3-mRNA-er for å redusere type I-ekspresjonsinterferon og unngå overdreven betennelse [ 83]. Rhabdovirus infiserer mange croaker-makrofager, induserer miR-3570-ekspresjon og målretter og undertrykker MAVS-ekspresjon, og fremmer dermed viruset [84]. Studier har vist at miR-302b og miR-372 indusert av virusinfeksjon kan manipulere cellefunksjon og mitokondriell metabolisme gjennom aspartatglutamattransportør SLC25A12, og dermed svekke MAVS-mediert medfødt immunitet mot antivirale virus [85]. Interessant nok kan introduksjonen av etterligninger av miR-302b og miR-372 i celler redusere NADH-nivåer, noe som resulterer i en økning i NAD/NADH-forholdet med opptil 50 %, en reduksjon i mitokondrielt oksygenforbruk , og til slutt en endring i cellulære metabolske veier fra sitronsyresyklusen til sukkerfordøyelsen, samtidig som innholdet av laktat økes [85]. Den siste forskningen viser at hepatitt B-virusinfeksjon binder seg direkte til MAVS gjennom laktatdehydrogenaseavhengig melkesyre for å hindre MAVS fra mitokondriell aggregering og lokalisering, og blokkerer dermed RLR-signalveien [86]. Siden melkesyre spiller en negativ regulerende rolle i kalvemediert medfødt immunrespons [87], kan disse to miRNA-ene påvirke medfødt immunitet gjennom melkesyreregulering.

5. Viral infeksjon regulerer mitokondriell metabolisme

Fenyletanolglykosid er den viktigste aktive komponenten i Cistanche deserticola

Mitokondrier er energimetabolismesentrene til cellene; de produserer ATP ved å regulere den makromolekylære metabolismen av karbohydrater, aminosyrer og fettsyrer. Cellens hovedenergikilde defosforyleres av ATP-molekylet til et adenosindifosfat (ADP)-molekyl. For at denne prosessen skal fortsette, må cellene bryte ned noen makromolekylære metabolitter gjennom veier som glykolyse, trikarboksylsyresyklusen og oksidativ fosforylering. Glukose er den primære energikilden for cellene. I cytoplasmaet produseres to molekyler av ATP ved glykolyse fra ett molekyl glukose, og genererer to pyruvatmolekyler. For å optimalisere ATP-produksjonen gjennomgår cellene oksidativ fosforylering (OXPHOS), som oksiderer pyruvat inn i mitokondriematrisen gjennom mitokondriell pyruvatbærer (MPC) med trikarboksylsyresyklusen. Til slutt genererer fullstendig oksidasjon av ett glukosemolekyl gjennom den mitokondrielle elektrontransportkjeden 36 ATP-molekyler. Selv om oksidativ fosforylering gir høy energieffektivitet, er det en langsom prosess og kan ikke oppfylle energikravene til raskt delende celler, som aktiverte immunceller eller kreftceller. Derfor må disse cellene sette i gang aerob glykolyse (også kalt Warburg-effekten) for å produsere energi raskt for å opprettholde aktiviteten. I tillegg, under sult og nød, bryter lipase ned lipider til frie fettsyrer, som kommer inn i mitokondrier for fettsyreoksidasjon, og opprettholder dermed balansen i cellulær energimetabolisme.

Figur 3. Viral infeksjon regulerer mitokondrie-indusert medfødt immunitet. Etter at viruset invaderer cellen, gjenkjenner RLR-er det virale RNA og samhandler med det mitokondrielle antivirale signalet (MAVS) for å aktivere den antivirale signalveien. Ulike virus unngår verts medfødt immunitet ved å blokkere RLR-signalveien.

Mange virus kan aktivt omforme vertscellemetabolismen for å forbedre intracellulær overlevelse. HCV-infeksjon forårsaker endringer i cellemetabolismen, noe som øker karbohydratutstrømningen under glykolyse og reduserer aktivitetene til aerob oksidativ fosforylering og sitronsyresyklusen, som kan lede cellen mot Warburg-effekten ganske raskt, innen noen få dager eller uker etter infeksjon av en celle [88–90]. I en fersk studie ble det funnet at noen kritiske komponenter i mitokondrielle respiratoriske kjedekomplekser var nedregulert seks dager etter HCV-infeksjon, inkludert MT-ND1, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L og MT-CO2 [91 ]. I tillegg ble nedreguleringen av MTND-, COX- og F0/F1ATP-syntase funnet i den HCV-infiserte CD-8+T-cellesyklusen [92,93]. Det er vist at HCV systematisk begrenser aktiviteten til oksidativ fosforylering ved å endre uttrykket av det mitokondrielle respiratoriske kjedekomplekset [94]. HIF-1 og proto-onkogenet c-myc uttrykkes signifikant i HCV-infiserte celler, og induserer ekspresjonen av flere glykolytiske nøkkelenzymer, inkludert glukokinase (GK), fosfoglukose-1 (PFK{{27} }), og pyruvatkinase (PK) [95–97]. I tillegg induserer HCV-infeksjon oppregulering av Hexokinase 2-ekspresjon og øker Hexokinase-aktivitet gjennom interaksjon med HCV-protein NS5a [98]. DENV-infeksjon induserer også oppregulering av glukosetransportør 1 og hekokinase 2 [99]. Hemming av den glykolytiske veien reduserte RNA-syntesen av DENV og produksjonen av smittsomme virioner betydelig, noe som avslører at DENV kan remodellere cellulær glykolyse for å opprettholde replikasjonen [99]. Interessant nok har DENV-proteiner forskjellige effekter på vertsmetabolismen. DENV NS1-protein interagerer med GAPDH for å forbedre den glykolytiske aktiviteten til GADPH [100]. Imidlertid resulterte interaksjonen av DENV NS3-protein med GAPDH i redusert GAPDH-glykolyseaktivitet [101]. HCV- og DENV-infeksjon kan omforme cellemetabolismen, forbedre mitokondriell fettsyreoksidasjon og gi energi [102–104]. I mellomtiden kan hemming av fettsyretransport til mitokondrier og regulering av -oksidasjon påvirke viral replikasjon [103]. Zika-viruset kan bruke vertsressurser og omprogrammere cellemetabolisme i forskjellige celler for å regulere cellens tilstand i forskjellige metabolske veier, og dermed lette selvreplikasjonen [105–108]. HIV replikerer i CD4+ T-celler og fører til metabolsk omprogrammering fra oksidativ fosforylering til aerob glykolyse [109]. HIV-infeksjon induserer økning av glukosetransportør-1, opptak av mer glukose og oppregulering av glykolytiske enzymer laktatdehydrogenase A (LDHA) heksokinase-1, og aktiverer dermed aerob glykolyse, som bidrar til HIV revers transkripsjon, integrasjon og virionproduksjon [110–113]. I tillegg til å øke aerob glykolyse, kan HIV-infiserte CD4+ T-celler forårsake glutaminmetabolisme og gjenbruke glutamin under produktiv HIV-infeksjon [114,115]. I tillegg til glukose og glutamin som primære energikilder, bruker HIV også fettsyreoksidasjon som energikilde for å infisere CD4+ T-celler [115]. En fersk studie viste at HIV-infeksjon induserer aerob glykolyse, som bidrar til å kontrollere kvaliteten på viruset ved å kontrollere faktorene pakket inn i partiklene for å opprettholde smitteevnen [116]. Selv om mitokondriell metabolisme er nært beslektet med virusinfeksjon, er mekanismen som virus målretter mot mitokondriell metabolisme og hvordan virus utnytter energien som produseres av cellemetabolismen fortsatt uklar.

6. Avsluttende merknader

I løpet av de siste tiårene har mitokondrier vist seg å spille en viktig rolle i virusinfeksjon og verts medfødt immunitet; rollen til mitokondrier i vert-virus-interaksjonen må imidlertid studeres videre. Virale infeksjoner kan skape en levedyktig økologisk nisje for seg selv ved å manipulere mitokondriell funksjon. Viruset induserer mitokondrie-indusert celledød og mitokondrie-mediert medfødt immunsystem for å lette replikasjonen og overføringen ved å regulere mitokondriell dynamikk. De siste årene har rollen til mitokondrier som det regulerende senteret for cellemetabolisme tiltrukket seg mer oppmerksomhet. Virus kan manipulere cellemetabolismen, omprogrammere metabolske veier og gjenbruke metabolitter for å opprettholde virale nisjer i cellene. Forskning på mitokondriene og deres metabolisme er imidlertid fortsatt i sin spede begynnelse. Å fordype seg i mekanismene som virus bruker mitokondrie-mediert cellemetabolisme for å opprettholde infeksjon er et spennende område for fremtidig forskning.

Referanser

1. Kiriyama, Y.; Nochi, H. Intra- og intercellulære kvalitetskontrollmekanismer for mitokondrier. Cells 2017, 7, 1. [CrossRef] [PubMed]

2. Hales, KG; Fuller, MT Utviklingsregulert mitokondriell fusjon mediert av en konservert, ny, forutsagt GTPase. Cell 1997, 90, 121–129. [CrossRef]

3. Chen, H.; Detmer, SA; Ewald, AJ; Griffin, EE; Fraser, SE; Chan, DC Mitofusins ​​Mfn1 og Mfn2 koordinerer mitokondriell fusjon og er avgjørende for embryonal utvikling. J. Cell Biol. 2003, 160, 189–200. [CrossRef]

4. Chen, H.; Chomyn, A.; Chan, DC Forstyrrelse av fusjon resulterer i mitokondriell heterogenitet og dysfunksjon. J. Biol. Chem. 2005, 280, 26185–26192. [CrossRef]

5. Cipolat, S.; Martins de Brito, O.; Dal Zilio, B.; Scorrano, L. OPA1 krever mitofusin 1 for å fremme mitokondriell fusjon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15927–15932. [CrossRef] [PubMed]

6. Koshiba, T.; Detmer, SA; Kaiser, JT; Chen, H.; McCaffery, JM; Chan, DC Strukturelt grunnlag for mitokondriell binding av mitofusinkomplekser. Science 2004, 305, 858–862. [CrossRef]

7. Cao, YL; Meng, S.; Chen, Y.; Feng, JX; Gu, DD; Yu, B.; Li, YJ; Yang, JY; Liao, S.; Chan, DC; et al. Mfn1-strukturer avslører nukleotid-utløst dimerisering som er kritisk for mitokondriell fusjon. Natur 2017, 542, 372–376. [CrossRef]

8. Otera, H.; Mihara, K. Molekulære mekanismer og fysiologiske funksjoner av mitokondriell dynamikk. J. Biochem. 2011, 149, 241–251. [CrossRef]

9. Rojo, M.; Legros, F.; Chateau, D.; Lombès, A. Membrantopologi og mitokondriell målretting av mitofusiner, allestedsnærværende pattedyrhomologer av transmembranen. J. Cell Sci. GTPase Fzo. 2002, 115, 1663–1674.

10. Anand, R.; Vente.; Baker, MJ; Kladt, N.; Schauss, AC; Rugarli, E.; Langer, T. i-AAA-proteasen YME1L og OMA1 spalter OPA1 for å balansere mitokondriell fusjon og fisjon. J. Cell Biol. 2014, 204, 919–929. [CrossRef] [PubMed]

11. Tondera, D.; Grandemange, S.; Jourdain, A.; Karbowski, M.; Mattenberger, Y.; Herzig, S.; Da Cruz, S.; Clerc, P.; Raschke, I.; Merkwirth, C.; et al. SLP-2 er nødvendig for stressindusert mitokondriell hyperfusjon. EMBO J. 2009, 28, 1589–1600. [CrossRef] [PubMed]

12. Ingerman, E.; Perkins, EM; Marino, M.; Mears, JA; McCaffery, JM; Hinshaw, JE; Nunnari, J. Dnm1 danner spiraler som er strukturelt skreddersydd for å tilpasse mitokondrier. J. Cell Biol. 2005, 170, 1021–1027. [CrossRef]

13. Ji, WK; Hatch, AL; Merrill, RA; Strack, S.; Higgs, HN Actin-filamenter retter seg mot den oligomere modningen av dynamin GTPase Drp1 til mitokondrielle fisjonssteder. Elife 2015, 4, e11553. [CrossRef] [PubMed]

14. Taguchi, N.; Ishihara, N.; Jofuku, A.; Ok, T.; Mihara, K. Mitotisk fosforylering av dynamin-relatert GTPase Drp1 deltar i mitokondriell fifissjon. J. Biol. Chem. 2007, 282, 11521–11529. [CrossRef] [PubMed]

15. Saito, T.; Nei, J.; Ok, SI; Mukai, R.; Monden, Y.; Maejima, Y.; Ikeda, Y.; Sciarretta, S.; Liu, T.; Li, H.; et al. En alternativ mitofagivei formidlet av Rab9 beskytter hjertet mot iskemi. J. Clin. Undersøk. 2019, 129, 802–819. [CrossRef]

16. Chang, CR; Blackstone, C. Syklisk AMP-avhengig proteinkinase-fosforylering av Drp1 regulerer dens GTPase-aktivitet og mitokondrielle morfologi. J. Biol. Chem. 2007, 282, 21583–21587. [CrossRef] [PubMed]

17. Richter, V.; Singh, AP; Kvansakul, M.; Ryan, MT; Osellame, LD Å dele opp kraftsenteret: Strukturell innsikt i mekanismen for mitokondriell fisjon. Cell Mol. Life Sci. 2015, 72, 3695–3707. [CrossRef]

18. Yoon, Y.; Krueger, EW; Oswald, BJ; McNiven, MA Det mitokondrielle proteinet hFis1 regulerer mitokondriell fisjon i pattedyrceller gjennom en interaksjon med det dynaminlignende proteinet DLP1. Mol. Cell Biol. 2003, 23, 5409–5420. [CrossRef]

19. Otera, H.; Wang, C.; Cleland, MM; Setoguchi, K.; Yokota, S.; Youle, RJ; Mihara, K. Mff er en essensiell faktor for mitokondriell rekruttering av Drp1 under mitokondriell fisjon i pattedyrceller. J. Cell Biol. 2010, 191, 1141–1158. [CrossRef]

20. Yu, R.; Jin, SB; Lendahl, U.; Nistér, M.; Zhao, J. Human Fis1 regulerer mitokondriell dynamikk gjennom inhibering av fusjonsmaskineriet. EMBO J. 2019, 38, e99748. [CrossRef]

21. Palmer, CS; Osellame, LD; Laine, D.; Koutsopoulos, OS; Frazier, AE; Ryan, MT MiD49 og MiD51, nye komponenter i mitokondriell fissjonsmaskineri. EMBO Rep. 2011, 12, 565–573. [CrossRef]

22. Zhao, J.; Liu, T.; Jin, S.; Wang, X.; Qu, M.; Uhlén, P.; Tomilin, N.; Shupliakov, O.; Lendahl, U.; Nistér, M. Human MIEF1 rekrutterer Drp1 til mitokondrielle ytre membraner og fremmer mitokondriell fusjon i stedet for fisjon. EMBO J. 2011, 30, 2762–2778. [CrossRef]

23. Barbaro, G.; Di Lorenzo, G.; Asti, A.; Ribersani, M.; Belloni, G.; Gregorio, B.; Filice, G.; Barbarini, G. Hepatocellulære mitokondrielle endringer hos pasienter med kronisk hepatitt C: Ultrastrukturelle og biokjemiske funn. Er. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2198–2205. [CrossRef]

24. Schwer, B.; Ren, S.; Pietschmann, T.; Kartenbeck, J.; Kaehlcke, K.; Bartenschlager, R.; Yen, TS; Ott, M. Målretting av hepatitt C-viruskjerneprotein til mitokondrier gjennom et nytt C-terminal lokaliseringsmotiv. J. Virol. 2004, 78, 7958–7968. [CrossRef] [PubMed]

25. Korenaga, M.; Wang, T.; Li, Y.; Showalter, LA; Chan, T.; Sun, J.; Weinman, SA Hepatitt C-viruskjerneprotein hemmer mitokondriell elektrontransport og øker produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS). J. Biol. Chem. 2005, 280, 37481–37488. [CrossRef] [PubMed]

26. Machida, K.; Cheng, KT; Lai, CK; Jeng, KS; Sung, VM; Lai, MM Hepatitt C-virus utløser mitokondriell permeabilitetsovergang med produksjon av reaktive oksygenarter, noe som fører til DNA-skade og STAT3-aktivering. J. Virol. 2006, 80, 7199–7207. [CrossRef] [PubMed]

27. Wang, T.; Campbell, RV; Yi, MK; Sitron, SM; Weinman, SA Rollen til hepatitt C-viruskjerneprotein i viral-indusert mitokondriell dysfunksjon. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 784–793. [CrossRef]

28. Kim, SJ; Syed, GH; Khan, M.; Chiu, WW; Sohail, MA; Gish, RG; Siddiqui, A. Hepatitt C-virus utløser mitokondriell fisjon og demper apoptose for å fremme viral persistens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 6413–6418. [CrossRef]

29. Siu, GK; Zhou, F.; Yu, MK; Zhang, L.; Wang, T.; Liang, Y.; Chen, Y.; Chan, HC; Yu, S. Hepatitt C-virus NS5A-protein samarbeider med fosfatidylinositol 4-kinase III for å indusere mitokondriell fragmentering. Sci. Rep. 2016, 6, 23464. [CrossRef]

30. Hara, Y.; Yanatori, I.; Ikeda, M.; Kiyokage, E.; Nishina, S.; Tomiyama, Y.; Toida, K.; Kishi, F.; Kato, N.; Imamura, M.; et al. Hepatitt C-virusets kjerneprotein undertrykker mitofagi ved å samhandle med Parkin i sammenheng med mitokondriell depolarisering. Er. J. Pathol. 2014, 184, 3026–3039. [CrossRef]

31. Gou, H.; Zhao, M.; Xu, H.; Yuan, J.; Han, W.; Zhu, M.; Ding, H.; Yi, L.; Chen, J. CSFV induserte mitokondriell fisjon og mitofagi for å hemme apoptose. Oncotarget 2017, 8, 39382–39400. [CrossRef]

32. Fan, S.; Wu, K.; Zhao, M.; Yuan, J.; Ma, S.; Zhu, E.; Chen, Y.; Ding, H.; Yi, L.; Chen, J. LDHB-hemming induserer mitofagi og letter progresjonen av CSFV-infeksjon. Autophagy 2020, 16, 1–20. [CrossRef] [PubMed]

33. Xie, B.; Zhao, M.; Song, D.; Wu, K.; Yi, L.; Li, W.; Li, X.; Wang, K.; Chen, J. Induksjon av autofagi og undertrykkelse av type I IFN-sekresjon av CSFV. Autophagy 2020, 16, 1–23. [CrossRef]

34. Barbier, V.; Lang, D.; Valois, S.; Rothman, AL; Medin, CL Dengue-virus induserer mitokondriell forlengelse gjennom svekkelse av Drp1-utløst mitokondriell fisjon. Virology 2017, 500, 149–160. [CrossRef]

35. Yu, CY; Liang, JJ; Li, JK; Lee, YL; Chang, BL; Su, CI; Huang, WJ; Lai, MM; Lin, YL Denguevirus svekker mitokondriell fusjon ved å spalte mitofusiner. PLoS Pathog. 2015, 11, e1005350. [CrossRef]

36. Yoo, YS; Park, YJ; Lee, HS; Oanh, NTK; Cho, MIN; Heo, J.; Lee, ES; Cho, H.; Park, YY; Cho, H. Mitochondria ubiquitin ligase, 5. MARS løser hepatitt B-virus X-proteinaggregater i leverpatogenesen. Celledød Dis. 2019, 10, 938. [CrossRef] [PubMed]

37. Kim, SJ; Khan, M.; Quan, J.; Till, A.; Subramani, S.; Siddiqui, A. Hepatitt B-virus forstyrrer mitokondriell dynamikk: Induserer fisjon og mitofagi for å dempe apoptose. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003722. [CrossRef] [PubMed]

38. Chen, W.; Calvo, PA; Malide, D.; Gibbs, J.; Schubert, U.; Bacik, I.; Basta, S.; O'Neill, R.; Schickli, J.; Palese, P.; et al. Et nytt influensa A-virus mitokondrielt protein som induserer celledød. Nat. Med. 2001, 7, 1306–1312. [CrossRef]

39. Gibbs, JS; Malide, D.; Hornung, F.; Bennink, JR; Yewdell, JW Influensa A-virus PB1-F2-proteinet retter seg mot den indre mitokondriemembranen via en antatt grunnleggende amfipatisk helix som forstyrrer mitokondriell funksjon. J. Virol. 2003, 77, 7214–7224. [CrossRef]

40. Yamada, H.; Chounan, R.; Higashi, Y.; Kurihara, N.; Kido, H. Mitokondriell målrettingssekvens for influensa A-virus PB1-F2-protein og dets funksjon i mitokondrier. FEBS Lett. 2004, 578, 331–336. [CrossRef] [PubMed]

41. Yoshizumi, T.; Ichinohe, T.; Sasaki, O.; Otera, H.; Kawabata, S.; Mihara, K.; Koshiba, T. Inflfluenza A-virusprotein PB1-F2 translokerer til mitokondrier via Tom40-kanaler og svekker medfødt immunitet. Nat. Commun. 2014, 5, 4713. [CrossRef]

42. Wang, R.; Zhu, Y.; Ren, C.; Yang, S.; Tian, ​​S.; Chen, H.; Jin, M.; Zhou, H. Inflfluenza A-virusprotein PB1-F2 svekker medfødt immunitet ved å indusere mitofagi. Autophagy 2021, 17, 496–511. [CrossRef]

43. Pila-Castellanos, I.; Molino, D.; McKellar, J.; Lines, L.; Da Graca, J.; Tauziet, M.; Chanteloup, L.; Mikaelian, I.; Meyniel-Schicklin, L.; Codogno, P.; et al. Mitokondriell morfodynamikkendring indusert av influensavirusinfeksjon som en ny antiviral strategi. PLoS Pathog. 2021, 17, e1009340.

44. Cornillez-Ty, CT; Liao, L.; Yates, JR, 3.; Kuhn, P.; Buchmeier, MJ Alvorlig akutt respiratorisk syndrom koronavirus ikke-strukturelt protein 2 interagerer med et vertsproteinkompleks involvert i mitokondriell biogenese og intracellulær signalering. J. Virol. 2009, 83, 10314–10318. [CrossRef]

45. Merkwirth, C.; Langer, T. Prohibitinfunksjon i mitokondrier: essensielle roller for celleproliferasjon og cristae-morfogenese. Biochim. Biofys. Acta 2009, 1793, 27–32. [CrossRef]

46. ​​Shi, CS; Qi, HY; Boularan, C.; Huang, NN; Abu-Asab, M.; Shelhamer, JH; Kehrl, JH SARS-koronavirus åpen leseramme-9b undertrykker medfødt immunitet ved å målrette mot mitokondrier og MAVS/TRAF3/TRAF6-signalosomet. J. Immunol. 2014, 193, 3080–3089. [CrossRef] [PubMed]

47. Singh, M.; Bansal, V.; Feschotte, C. Et encellet RNA-ekspresjonskart over faktorer for inngang av mennesker til koronavirus. Cell Rep. 2020, 32, 108175. [CrossRef] [PubMed]

48. Gordon, DE; Jang, GM; Bouhaddou, M.; Xu, J.; Obernier, K.; Hvit, KM; O'Meara, MJ; Rezelj, VV; Guo, JZ; Swaney, DL; et al. Et SARS-CoV-2 proteininteraksjonskart avslører mål for gjenbruk av medikamenter. Nature 2020, 583, 459–468. [CrossRef] [PubMed]

49. Acehan, D.; Jiang, X.; Morgan, DG; Heuser, JE; Wang, X.; Akey, CW Tredimensjonal struktur av apoptosomet: Implikasjoner for montering, procaspase-9-binding og aktivering. Mol. Cell 2002, 9, 423–432. [CrossRef]

50. Nomura-Takigawa, Y.; Nagano-Fujii, M.; Deng, L.; Kitazawa, S.; Ishido, S.; Sada, K.; Hotta, H. Ikke-strukturelt protein 4A av hepatitt C-virus akkumuleres på mitokondrier og gjør cellene utsatt for å gjennomgå mitokondrie-mediert apoptose. J. Gen. Virol. 2006, 87, 1935–1945. [CrossRef] [PubMed]

51. Chiou, HL; Hsieh, YS; Hsieh, MR; Chen, TY HCV E2 kan indusere apoptose av Huh-7-celler via en mitokondrie-relatert caspase-vei. Biochem. Biofys. Res. Commun. 2006, 345, 453–458. [CrossRef]

52. Lee, SK; Park, SO; Joe, CO; Kim, YS Interaksjon av HCV-kjerneprotein med 14-3-3epsilon-protein frigjør Bax for å aktivere apoptose. Biochem. Biofys. Res. Commun. 2007, 352, 756–762. [CrossRef] [PubMed]

53. Zhao, P.; Han, T.; Guo, JJ; Zhu, SL; Wang, J.; Ao, F.; Jing, MZ; Hun, YL; Wu, ZH; Ja, LB HCV NS4B induserer apoptose gjennom mitokondriell dødsvei. Virus Res. 2012, 169, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

54. Javed, F.; Manzoor, S. HCV ikke-strukturelt NS4A-protein av genotype 3a induserer mitokondrie-mediert død ved å aktivere Bax og caspase-kaskaden. Microb. Pathog. 2018, 124, 346–355. [CrossRef] [PubMed]

55. Takada, S.; Shirakata, Y.; Kaneniwa, N.; Koike, K. Sammenslutning av hepatitt B-virus X-protein med mitokondrier forårsaker mitokondriell aggregering ved kjerneperiferien, noe som fører til celledød. Onkogen 1999, 18, 6965–6973. [CrossRef] [PubMed]

56. Nasirudeen, AM; Wang, L.; Liu, DX Induksjon av p53-avhengig og mitokondriemediert celledødsvei ved dengue-virusinfeksjon av menneske- og dyreceller. Mikrober infiserer. 2008, 10, 1124–1132. [CrossRef]

57. Gao, WY; Li, D.; Cai, DE; Huang, XY; Zheng, BY; Huang, YH; Chen, ZX; Wang, XZ Hepatitt B-virus X-protein sensibiliserer HL-7702-celler for oksidativt stressindusert apoptose gjennom modulering av den mitokondrielle permeabilitetsovergangsporen. Oncol. Rep. 2017, 37, 48–56. [CrossRef] [PubMed]

58. Kim, HJ; Kim, SY; Kim, J.; Lee, H.; Choi, M.; Kim, JK; Ahn, JK Hepatitt B-virus X-protein induserer apoptose ved å øke translokasjonen av Bax til mitokondrier. IUBMB Life 2008, 60, 473–480. [CrossRef]

59. Padhan, K.; Minakshi, R.; Towheed, MAB; Jameel, S. Alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 3a-protein aktiverer mitokondriell dødsvei gjennom p38 MAP-kinaseaktivering. J. Gen. Virol. 2008, 89, 1960–1969. [CrossRef] [PubMed]

60. Zhang, L.; Wei, L.; Jiang, D.; Wang, J.; Cong, X.; Fei, R. SARS-CoV nukleokapsidprotein indusert apoptose av COS-1 mediert av mitokondriell vei. Artif. Celler Bloderstatning. Immobile. Bioteknologi. 2007, 35, 237–253. [CrossRef]

61. Chan, CM; Ma, CW; Chan, WY; Chan, HY SARS-Coronavirus Membrane-proteinet induserer apoptose ved å modulere Akt-overlevelsesveien. Arch Biochem. Biofys. 2007, 459, 197–207.

62. Guerrero, R.; Guerrero, C.; Acosta, O. Induksjon av celledød i den humane akutte lymfoblastiske leukemicellelinjen Reh ved infeksjon med rotavirusisolat Wt1-5. Biomedicines 2020, 8, 242. [CrossRef] [PubMed]

63. Martin-Latil, S.; Mousson, L.; Autret, A.; Colbère-Garapin, F.; Blondel, B. Bax aktiveres under rotavirus-indusert apoptose gjennom mitokondriebanen. J. Virol. 2007, 81, 4457–4464. [CrossRef] [PubMed]

64. Bhowmick, R.; Halder, UC; Chattopadhyay, S.; Nayak, MK; Chawla-Sarkar, M. Rotavirus-kodet ikke-strukturelt protein 1 modulerer cellulært apoptotisk maskineri ved å målrette tumorsuppressorprotein p53. J. Virol. 2013, 87, 6840–6850. [CrossRef]

65. Mukherjee, A.; Patra, U.; Bhowmick, R.; Chawla-Sarkar, M. Rotaviralt ikke-strukturelt protein 4 utløser dynamin-relatert protein 1-avhengig mitokondriell fragmentering under infeksjon. Cellemikrobiol. 2018, 20, e12831. [CrossRef] [PubMed]

66. Zamarin, D.; García-Sastre, A.; Xiao, X.; Wang, R.; Palese, P. Inflfluenzavirus PB1-F2-protein induserer celledød gjennom mitochondrial ANT3 og VDAC1. PLoS Pathog. 2005, 1, e4. [CrossRef]

67. Yang, S.; Gorshkov, K.; Lee, EM; Xu, M.; Cheng, YS; Sun, N.; Soheilian, F.; de Val, N.; Ming, G.; Song, H.; et al. Zika-virus-indusert nevronal apoptose via økt mitokondriell fragmentering. Front. Microbiol. 2020, 11, 598203. [CrossRef]

68. Neumann, S.; El Maadidi, S.; Faletti, L.; Haun, F.; Labib, S.; Schejtman, A.; Maurer, U.; Borner, C. Hvordan kontrollerer virus mitokondriemediert apoptose? Virus Res. 2015, 209, 45–55. [CrossRef] [PubMed]

69. Maiuri, MC; Zalckvar, E.; Kimchi, A.; Kroemer, G. Selvspising og selvdrap: Krysstale mellom autofagi og apoptose. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 741–752. [CrossRef]

70. Li, S.; Wang, J.; Zhou, A.; Khan, FA; Hu, L.; Zhang, S. Porcint reproduktivt og respiratorisk syndromvirus utløser mitokondriell fisjon og mitofagi for å dempe apoptose. Oncotarget 2016, 7, 56002–56012.

71. Meng, G.; Xia, M.; Wang, D.; Chen, A.; Wang, Y.; Wang, H.; Yu, D.; Wei, J. Mitophagy fremmer replikasjon av onkolytisk Newcastle disease-virus ved å blokkere iboende apoptose i lungekreftceller. Oncotarget 2014, 5, 6365–6374.

72. Freundt, EC; Yu, L.; Park, E.; Lenardo, MJ; Xu, XN Molekylære determinanter for subcellulær lokalisering av det alvorlige akutte respiratoriske syndromet koronavirus åpen leseramme 3b-protein. J. Virol. 2009, 83, 6631–6640. [CrossRef]

73. Bojkova, D.; Klann, K.; Koch, B.; Krause, D.; Ciesek, S.; Cinatl, J.; Münch, C. Proteomics av ​​SARS-CoV-2-infiserte vertsceller avslører terapimål. Natur 2020, 583, 469–472. [CrossRef] [PubMed]

74. Meylan, E.; Curran, J.; Hofmann, K.; Moradpour, D.; Binder, M.; Bartenschlager, R.; Tschopp, J. Cardif er et adapterprotein i den antivirale RIG-I-veien og er målrettet mot hepatitt C-virus. Nature 2005, 437, 1167–1172. [CrossRef] [PubMed]

75. Li, XD; Sun, L.; Seth, RB; Pineda, G.; Chen, ZJ Hepatitt C-virusprotease NS3/4A spalter mitokondrielt antiviralt signalprotein fra mitokondriene for å unngå medfødt immunitet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 17717–17722. [CrossRef] [PubMed]

76. Feng, H.; Sander, AL; Moreira-Soto, A.; Yamane, D.; Drexler, JF; Sitron, SM Hepatovirus 3ABC-proteaser og utvikling av mitokondrielt antiviralt signalprotein (MAVS). J. Hepatol. 2019, 71, 25–34. [CrossRef] [PubMed]

77. Qian, S.; Fan, W.; Liu, T.; Wu, M.; Zhang, H.; Cui, X.; Zhou, Y.; Hu, J.; Vi er.; Chen, H.; et al. Seneca Valley Virus undertrykker vertstype I interferonproduksjon ved å målrette adapterproteinene MAVS, TRIF og TANK for Cleavage. J. Virol. 2017, 91, e00823-17. [CrossRef] [PubMed]

78. Wei, C.; Ni, C.; Song, T.; Liu, Y.; Yang, X.; Zheng, Z.; Jia, Y.; Yuan, Y.; Guan, K.; Xu, Y.; et al. Hepatitt B-virus X-proteinet forstyrrer medfødt immunitet ved å nedregulere mitokondrielt antiviralt signalprotein. J. Immunol. 2010, 185, 1158–1168. [CrossRef]

79. Sun, Y.; Zheng, H.; Yu, S.; Ding, Y.; Wu, W.; Mao, X.; Liao, Y.; Meng, C.; Ur Rehman, Z.; Tan, L.; et al. Newcastle Disease Virus V Protein bryter ned mitokondrielt antiviralt signalprotein for å hemme vertstype I interferonproduksjon via E3 Ubiquitin Ligase RNF5. J. Virol. 2019, 93, e00322-19. [CrossRef]

80. Ding, S.; Zhu, S.; Ren, L.; Feng, N.; Song, Y.; Ge, X.; Li, B.; Flavell, RA; Greenberg, HB Rotavirus VP3 retter seg mot MAVS for nedbrytning for å hemme type III interferonekspresjon i tarmepitelceller. Elife 2018, 7, e39494. [CrossRef] [PubMed]