Hva utgjør beskyttende immunitet etter gulfebervaksinasjon? Del 3

5. YF-forebygging

Det finnes en sikker og effektiv vaksine mot YF som først ble utviklet i 1937 ved bruk av en levende svekket YF-virusstamme (17D), med påfølgende produksjon av YF-vaksine ved bruk av understammer (17D-204, 17DD og 17D{{7 }}) av 17D [1,23].

I det siste har mange mennesker hatt noen bekymringer om den nye vaksinen mot koronaviruset, og det går til og med rykter om at vaksinasjon vil føre til hukommelsestap. Disse påstandene har imidlertid ikke noe vitenskapelig grunnlag. Tvert imot viser vitenskapelig forskning at vaksinasjon ikke påvirker hukommelsen negativt, men kan beskytte oss mot sykdom og til og med styrke kroppens immunitet.

Vaksiner er en svært effektiv måte å forebygge sykdom på ved å la kroppene våre lage antistoffer for å bekjempe sykdom. Ved å injisere vaksiner kan vi aktivere kroppens immunsystem og la kroppen produsere antistoffer mot visse sykdommer, og dermed redusere risikoen for sykdom kraftig. Spesielt under den nåværende epidemiske situasjonen spiller vaksinasjon mot COVID-19 en svært viktig rolle for å forhindre spredning av viruset, beskytte ens helse og opprettholde sosial stabilitet.

Samtidig skader ikke vaksinasjon hukommelsen. Hvis vi ikke blir vaksinert, kan vi lide av en sykdom som påvirker hukommelsen vår. Sykdom påvirker vår fysiske helse, samt vår tenkning og kognitive evner. Vaksinasjon kan effektivt forebygge sykdommer og holde kroppen og hjernen vår sunn.

Derfor bør vi aktivt vaksinere oss for å beskytte oss selv og de rundt oss. Samtidig bør vi også være oppmerksomme på å opprettholde gode levevaner, inkludert et godt kosthold, tilstrekkelig søvn, moderat trening osv., for å opprettholde vår fysiske og mentale helse. Gjennom denne innsatsen kan vi leve sunnere og lykkeligere liv uten å bekymre oss for at vaksiner påvirker hukommelsen negativt. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet måter å forbedre hjernefunksjonen på

17D ble utviklet ved å omgå den virulente stammen (Asibi) i rhesus macaques, mus og kyllingembryoer som forårsaker mutasjoner i gener som koder for både strukturelle og ikke-strukturelle proteiner som fører til tap av virulens [24].

E-proteinet til 17D inneholder de fleste av mutasjonene sammenlignet med andre virale proteiner, og gitt at E-proteinet er ansvarlig for viral binding og fusjon og regnes som et hovedmål for antistoffer, spiller mutasjoner i dette proteinet en betydelig rolle i dempningen av 17D. [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>ni måneders alder) gjennom rutinemessig barnevaksinering, hvor 80 % og 100 % av de vaksinerte utviklet nAbs henholdsvis 10 dager og en måned etter immunisering [21,25].

Det har ikke vært rapportert noen forskjell i sikkerhet og beskyttende immunitet når vaksinen administreres enten intradermalt eller subkutant [26].

Gitt bevis på at den enkle primærdosen av YF-vaksine kan gi livslang immunitet, er en boosterdose, som tidligere ble gitt med et intervall på 10 år fra primærdosen, ikke lenger nødvendig bortsett fra blant risikopopulasjoner som de som er immunsupprimerte eller immunsupprimerte [ 1].

Population YF vaccination coverage of >80 % er anbefalt av WHO for å forebygge og kontrollere utbrudd, men YF-vaksinedekningen er fortsatt for lav til å forhindre utbrudd, spesielt i svært urbaniserte områder [5].

Med de nylige utbruddene er det et økende behov for å utvide YF-vaksinelagrene siden dagens forsyning av YF-vaksine er utilstrekkelig til å gi effektiv dekning under utbrudd [1,4,21].

Som et svar har WHO anbefalt bruk av fraksjonerte doser som har blitt brukt til å kontrollere epidemier i Den demokratiske republikken Kongo og Sør-Amerika, og studier har rapportert tilsvarende immunogenisitet som standard full dose [1,27,28]. Imidlertid er immunresponser på fraksjonerte doser av YF-vaksinen ennå ikke fullt ut forstått.

6. Kvantitet og kvalitet på YF-vaksineindusert immunrespons

YF-vaksine induserer flere effektorarmer av den medfødte og adaptive immunresponsen [29-34. Den tidlige medfødte immunresponsen til YF-vaksinen kan tilby beskyttelse mot virulente virus, og den bestemmer også styrken og kvaliteten på den adaptive immunresponsen [35]. Ved vaksinasjon infiserer 17D dendritiske celler (DC), hvor minimal forbigående viral replikasjon forekommer [35,36].

Flere Toll-lignende reseptorer (TLR2, TLR7, TLR8 og TLR9) på disse cellene og deres undergrupper (myeloid og plasmacytoid) blir aktivert, noe som fører til produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner (inkludert interferon-alfa) som induserer en antiviral respons, stimulerer en blandet T-hjelper 1- og 'T-hjelper 2-celleprofil, og regulerer B-celleresponser [35,36]. DC fungerer også som antigenpresenterende celler. De behandler og presenterer internaliserte 17D-epitoper til 'T-cellereseptorer [35].

En fersk studie rapporterte at YFV-spesifikke minne CD 4+ T-celler var tilstede blant uvaksinerte individer, men med eksponering for viruset/virale antigener, blir sjeldne og mer responsive T-celler rekruttert mot det nye patogenet, mens allerede eksisterende YFV-spesifikke T-cellepopulasjoner med lavt klonalt mangfold gjennomgår begrenset ekspansjon [14].

Andre studier har vist at YF-vaksinen fremkaller robuste tidlige effektor CD {{0}}} T-celleresponser med YFV-spesifikke minne T-celler som lett oppdages i forsøkspersoner som ble undersøkt år etter vaksinasjon, men med et bredt spekter av frekvenser (dvs. 0 –100 celler per million CD 4+ Tceller) [38,39,41–43].

Etter omtrent 14 dager etter vaksinering blir totale CD 8+ T-celler aktivert, gjennomgår klonal ekspansjon og differensieres til effektor CD 8+ T-celler som er distribuert gjennom hele kroppen for å kontrollere for infeksjon [38,44] .

Effektor CD 8+ T-celler differensierer deretter til sentralminne og effektorminne T-celler (dvs. innen fire uker etter vaksinasjon) og forblir detekterbare i flere tiår [38,44], bekreftet av en studie som rapporterte muligheten for tilstrekkelig lang- termimmunitet etter vaksinasjon gitt tilstedeværelsen av funksjonelt kompetent YF-spesifikk minne T-cellepool 18 år etter vaksinasjon [29].

Tilsvarende forble minne-T-celler påviselige åtte år etter vaksinasjon med fraksjonsdoser av YF-vaksine, og disse markørene for cellulær immunitet korrelerte positivt med nAb-nivåer.

Disse cellulære immunresponsene fremkalt av fraksjonsdosen var på sammenlignbare nivåer med de som ble fremkalt av standard full dose av YF-vaksinen [45]. Det har vært andre motstridende data om cellulær immunitet mot YF-vaksinen. For eksempel har studier rapportert nedgang i nivået av effektorminne CD4+, CD8+ T-celle og interferon- + CD8+ T-celler etter primærvaksinasjon, noe som tyder på behovet for boostervaksinasjon [30,46].

6.2. Humoral immunitet

IgM medierer den tidlige minne B-celleresponsen, som vises ~7–14 dager etter primærvaksinasjon og kan oppdages opptil 1–4 år etter vaksinasjon [47]. Vedvaren av IgM har vært knyttet til tidligere innsettende viremi eller høyere nAbs-titre [35,47]. På den annen side utvikler IgG sakte (dvs. i løpet av den første måneden etter vaksinasjon) og kan vare opptil 40–60 år etter vaksinasjon [15,35] (Figur 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90 % og varierte mellom 67 % og 97 %, innen fem år og Mer enn eller lik 10 år etter vaksinasjon, henholdsvis, mens hos barn varierte seropositivitetsratene mellom 87 % og 100 % og mellom 28 % og 76 % innen den første år og henholdsvis større enn eller lik 1–10 år etter vaksinasjon [29,32–34,48–53]. Sammenlignet med voksne, serokonverterer barn med en lavere hastighet og har en større nedgang i nAbs-titre over årene, noe som tyder på behovet for en boosterdose av YF-vaksinen i denne aldersgruppen. Ikke desto mindre er tilgjengelige data knappe, og disse funnene kan ikke generaliseres da studiene var begrensede og heterogene med hensyn til hvordan prøver og vaksiner ble håndtert, hvilken type vaksinestamme som ble brukt, og ulike seropositivitetsgrensepunkter som ble brukt [1,31].

Når det gjelder immunogenisitet etter vaksinasjon med fraksjonerte doser av YF-vaksinen, hadde deltakere som fikk 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 og 1/3 av YF-vaksinedoser serokonversjonsrater på større enn eller lik 87 % , Større enn eller lik 92 %, henholdsvis Større enn eller lik 97 %, Større enn eller lik 95 % og Større enn eller lik 98 %, som varte mellom åtte og 10 år etter vaksinasjon. Disse serokonversjonsratene var relativt like de for deltakere som fikk standard full dose som var større enn eller lik 95 % [54]. nAbs regnes som den primære beskyttelseskorrelaten etter YF-vaksinasjon.

Publiserte data om immunresponser etter YF-vaksinasjon har kun kvantifisert YFvirus-spesifikke nAbs ved bruk av enhemikronøytraliseringstest for påvisning av antistoffer eller PRNT, rapporterer enten 90 % PRNT, 80 % PRNT eller 50 % PRNT-titre, med titere på 1 av 10 eller høyere betraktet som et surrogat av beskyttelse [1,31]. Mens PRNT anmikroneutraliseringsanalyser er essensielle for å evaluere antibodtiterre anneutralisering på aktivitet etter vaksinering, vurderer de bare begrensede humorale egenskaper [55]. Videre har det blitt vist at noen vaksinerte individer som ikke utvikler nAbs kan utvikle p sekundær immunrespons med re-vaksinering eller eksponering for infeksjon [56,57].

Den samtidige bindingen av fragmentantigenbindende (Fab)-regioner av antistoffer til fremmede antigener uttrykt på overflaten av patogener eller infiserte celler, og av den krystalliserbare (Fc) delen av antistoffet til Fc-gammareseptorer (Fc Rs) som uttrykkes av immunsystemet celler, utløser antistoffeffektorfunksjoner som eliminerer patogener, slik antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) antistoffavhengig cellulær fagocytose (ADCP), en antistoffavhengig komplementavsetning (ADCD) [58] (tabell 1).

Antistoffer med disse funksjonene kan ha eller ikke ha nøytraliserende aktivitet og kan gjenkjenne andre patogenproteiner som ikke er involvert i vertscelleinngang [55]. En studie som vurderte immunresponsen hos mus vaksinert med en kimær japansk encefalittvaksine (JE-CVax) og utfordret med dødelig YFV, viste at JE-Cvax kunne indusere YFV-spesifikke antistoffer som medierer ADCC på en doseavhengig måte [59]. Likevel er det ingen studier som har karakterisert YF-vaksineindusert antistoffeffektorfunksjon hos mennesker.

Kapasiteten til antistoffer til å indusere effektorfunksjoner er også avhengig av antistoffisotype, underklasse og glykosylering [55]. Noen av de vaksineinduserte polyklonale antistoffene kan enten fungere sammen og resultere i en mer funksjonell Fc-effektorprofil eller konkurrere mot hverandre og dermed hindre Fc-effektorfunksjoner. Dette er beskrevet i HIV-vaksineforsøk der VAX003-vaksinasjon resulterte i forhøyede nivåer av IgG4-underklasseantistoffer, som har svake immunresponser, som konkurrerer om antigenbelegg og blokkerer dermed Fc-effektorfunksjoner, mens RV144-vaksinasjon resulterte i forhøyede nivåer av IgG3-underklasseantistoffer, som utløste og utløste sterke immunresponser. kan også indusere ADCC, ADCP og antistoffmediert aktivering av NK-celler [55].

Antistoffglykosylering bestemmer spesifikke antistoffeffektorfunksjoner ved å endre strukturen til antistoff-Fc-regionen (ved tilsetning av N-glykan ved spesifikke asparaginrester på Fc-delen) [60,61] De fleste infeksjonsassosierte immunprofiler har fokusert på IgG Fc-glykosylering og der er bevis for å vise at IgG Fc-glykosylering kan endres etter influensa- og stivkrampevaksinasjon, og spiller derfor en kritisk rolle i utformingen av beskyttende immunitet [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 år), eksponering for andre barnevaksiner som meslinger, kusma og røde hunder (MMR), og geografiske regioner, spesielt YF endemiske land [1,66,67]. En studie viste at etter vaksinasjon med YF17D hadde individer som bodde i endemiske områder svekket immunrespons med redusert utholdenhet sammenlignet med de som bodde i ikke-endemiske områder [67].

7. Forskningshull

Det er ingen studier som har gitt en detaljert karakterisering av YF-vaksineindusert beskyttende immunitet i fravær eller nærvær av nAbs. Som vist i studier som evaluerer malaria-, HIV- og SARS-CoV-2-vaksinkandidater eller immunresponser etter infeksjon, kan antistoffer, bortsett fra nøytralisering, også engasjere Fc R-er eller komplementsystemet for å indusere en rekke Fc-effektorfunksjoner som har robuste predikert beskyttelse mot infeksjon [55,68,69]. Systemserologi for evaluering av vaksineinduserte immunresponser er ikke rutinemessig til tross for dens evne til å gi en omfattende tilnærming for å vurdere mangfoldet av humorale immunresponser, som kan bidra til å informere vaksineutvikling, levering , og dosering.

Vurderingen av biofysiske antistoffkarakteristikker etter YF-vaksinasjon og assosierte risikofaktorer, inkludert alder, vertsgenetikk, geografiske omgivelser (dvs. endemiske vs. ikke-endemiske områder), og koinfeksjoner, kan bidra til å gi et omfattende landskap av den humorale immunresponsen og en bedre forståelse av korrelater av beskyttende immunitet. Videre, med den nåværende mangelen på YF-vaksine og driften mot å bruke fraksjonert dosering - hvis bevis har vært basert utelukkende på kvantifiserte titere av YFvirus-spesifikke nøytraliserende antistoffer [54] - data som evaluerer YF-vaksineindusert cellulær immunitet ved å bruke dette doseregimet er nødvendig. T-celle- og minne B-celleresponser er prediktive for kvaliteten og kvantiteten av den humorale immunresponsen.

Det er imidlertid fortsatt uklart om og hvordan cellulær immunogenisitet er beskyttende mot YFvirusinfeksjon. Data som beskriver omfanget og varigheten av cellulær immunrespons, spesielt med fraksjonerte vaksinedoser, samt korrelasjonen mellom cellulær og humoral immunrespons etter dette vaksinasjonsregimet er nødvendig. I tillegg kan bedre forståelse av både humoral og cellulær immunitet etter vaksinasjon også bidra til å forutsi langsiktige immunresponser uten å måtte innhente data over en lang varighet av oppfølging.

Forfatterbidrag: JM, skrive-original utkast utarbeidelse; JM, DK, TL og GMW, skrive-gjennomgang og redigering. Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: JM, TL og GMW støttes av et Wellcome Trust-stipend [grant number 220991/Z/20/Z].DK og GMW støttes også av et Oak Foundation-stipend og et Wellcome Trust-stipend[grant number {{2} }Z_16_Z]. TL er en Jenner-etterforsker.

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Datatilgjengelighetserklæring: Ingen nye data ble opprettet eller analysert i denne studien. Datadeling gjelder ikke for denne artikkelen.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter. Finansierne hadde ingen rolle i skrivingen av anmeldelsen.

Referanser

1. Staples, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Gjennomgang av data og kunnskapshull angående gulfebervaksinindusert immunitet og beskyttelsesvarighet. NPJ Vaccines 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Gul feber: En trussel på nytt. Clin. Lab. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Verdens helseorganisasjon. Vaksiner og vaksinasjon mot gul feber: WHO Position Paper, juni 2013-Recommendations.Vaccine 2015, 33, 76–77. [CrossRef]

4. Chen, LH; Wilson, ME Gul feberkontroll: Gjeldende epidemiologi og vaksinasjonsstrategier. Trop. Dis. Travel Med. Vaksiner 2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Verdens helseorganisasjon. Eliminer gulfeberepidemier (EYE)-strategi 2017–2026. Wkly. Epidemiol. Rec. 2017, 92, 193–204.Tilgjengelig online: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (åpnet 2. februar 2021).

6. Gould, E.; Solomon, T. Patogene flavivirus. Lancet 2008, 371, 500–509. [CrossRef]

7. Ris, CM; Lenches, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Ark, RL; Strauss, JH Nukleotidsekvens av gulfebervirus: Implikasjoner for flavivirusgenuttrykk og evolusjon. Science 1985, 229, 726–733. [CrossRef]

8. Davis, EH; Barrett, ADT Struktur-funksjonen til gulfebervirusets konvoluttprotein: Analyse av antistoffepitoper. ViralImmunol. 2020, 33, 12–21. [CrossRef]

9. Fernandez-Garcia, MD; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Patogenese av flavivirusinfeksjoner: bruk og misbruk av vertscellen. Cell Host Microbe 2009, 5, 318–328. [CrossRef]

10. Bressanelli, S.; Stiasny, K.; Allison, SL; Stura, EA; Duquerroy, S.; Lescar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Struktur av et flaviviruskappe-glykoprotein i dets lav-pH-induserte membranfusjonskonformasjon. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [CrossRef]

For more information:19504776478nn@gmail.com