Sikkerhet og serokonversjon av immunterapier mot SARS-CoV-2-infeksjon: en systematisk gjennomgang og meta-analyse av kliniske studier, del 4

Aktiv immunitet kan også overføres etter at immunceller er opplært til å indusere immunitet mot spesifikke patogener ex vivo, og kan derfor betraktes som immunterapi. Immunterapi, som kan spores tilbake til slutten av 1800-tallet [69], har dukket opp som en lovende behandling av kreftceller samt infeksjonssykdommer [52,70].

Immunceller er en av kroppens hovedkrefter mot sykdom. De kan identifisere og angripe patogener som invaderer kroppen og beskytter kroppen mot sykdom. Men rollen til immunceller er ikke begrenset til dette. De er også nært knyttet til menneskelig hukommelse.

Forskning viser at immunceller spiller en viktig rolle i kroppens kognitive funksjoner og hukommelsesfunksjoner. Immunceller kan fremme nevronutvikling og vedlikehold gjennom deres effekter på nevroner eller deres stimulatorer, og dermed påvirke menneskelig hukommelse og atferd. Nyere forskning har også funnet at immunceller kan regulere hjernekretsløp og forbedre folks kognitive evne og tenkereaksjonshastighet ved å frigjøre ulike signalmolekyler og nevrotransmittere.

I tillegg kan immunceller også påvirke synaptiske forbindelser og nevronaktivitet i hjernen gjennom interaksjoner med nevroner. Immunceller gjenkjenner og ødelegger ikke bare fremmede patogener, men fjerner også nevronalt avfall og metabolske produkter fra hjernen. Utførelsen av disse funksjonene har en ekstremt viktig innvirkning på folks hukommelse og kognitive evner.

Derfor bør vi ta hensyn til viktigheten av immunceller, opprettholde god helse og styrke immuniteten for å forbedre våre kognitive evner og hukommelse. Samtidig bør vi også opprettholde den normale funksjonen til immuncellene gjennom gode levevaner, som å opprettholde et sunt kosthold, moderat trening og tilstrekkelig søvn, for å legge et godt grunnlag for kropps- og hjernehelsen vår. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen vår. Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, en av dem er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

For eksempel brukes cellulære terapier fra donorlymfocyttinfusjon for å behandle tilbakefall av kreft etter allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon for å få til graft-vs-leukemiareaction [71–73], der antigen-erfarne T-celler vil gjenkjenne patogener som ascytomegalovirus eller Epstein-Barr virus.

På samme måte har antigenspesifikke T-celler ervervet ved celleekspansjon eller genetisk konstruerte patogenspesifikke Tc-kloner blitt brukt på infeksjonssykdommer [74,75]. I begge scenariene har kunstige APC-er som uttrykker ligander for T-cellereseptorer så vel som CD28-ko-stimulerende molekyler blitt utviklet for å prime og utvide patogenspesifikke effektor-Tc-celler [76].

Dessuten har kimære antigenreseptorer (CARer) også blitt genetisk modifisert i effektorceller som T-celler og NK-celler, med en ekstracellulær reseptor som gjenkjenner spesifikke antigener koblet pluss et intracellulært signalmolekyl som vil aktivere signalkaskader [52].

I samsvar med prinsippene ovenfor, har kliniske studier på COVID-19-pasienter som bruker APC-er og effektorlymfocytter, inkludert TC- og NK-celler, blitt evaluert for sikkerhet og effekt.

4. Utfordringer og perspektiver

Selv om fremkalt aktiv immunitet etter vaksinasjon gir langvarig profylaktisk immunitet mot patogener, kan hvor lang tid det tar overskride tidsvinduet for behandling.

Tvert imot, passiv immunitet gir mulighet for umiddelbar beskyttende immunitet ved adoptiv overføring av hyperimmunoglobulin avledet fra rekonvalesentgivere.

Når det er sagt, kan disse ikke-nøytraliserende eller sub-nøytraliserende antistoffene føre til enten viral infeksjon i målceller som uttrykker Fc-reseptorer, også kjent som antibody-dependentenhancement (ADE), eller immunopatologi som involverer immuncellemediert cytotoksisitet i infiserte celler som ytterligere kan indusere overdrevet immunforsvar. reaksjoner, også kjent som antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC), begge er foreslått i tidligere studier på SARS-CoV-2 [77].

Derfor krever det rensing og produksjon av nøytraliserende antistoffer for å forbedre prognosen til pasienter med alvorlig covid-19. Bortsett fra rekonvalesensdonasjon, kan direkte overføring av cellulær immunitet også oppnås gjennom overføring av ex vivo-trent aktiv immunitet, også kjent som immunterapi.

En studie brukte for eksempel konstruerte ACE2-CAR-NK-er for å målrette mot SARSCoV-2-infiserte celler som presenterer S-proteiner, og for å aktivere nedstrøms signaloverføring, som imiterer bruken av CAR-NK-er i kreftimmunterapi [78] .

I motsetning til CAR-T-terapi, der uregulerte betydelige toksiske effekter er klinisk observert, kan aktiverte ACE2-CAR-NK-er undertrykkes når de festes til uinfiserte/friske celler. Spesifikt kan MHC I-molekyler uttrykt av uinfiserte celler gjenkjennes av inhiberende reseptorer av NK-celler, etterfulgt av hemmende signaloverføring og lindring av cytotoksisitet i friske celler som tilrettelegges av drepende immunoglobulinlignende reseptorer som KIR2DL og KIR3DL, eller C-type CD94-reseptorer, inkludert /NKG2A og CD94/NKG2B [79].

Allogen ACE2-CAR-NK-transplantasjon kan dermed være et hylleprodukt for pasienter med alvorlig COVID-19, selv om det igjen tar mye tid og kostnader. Det er flere begrensninger ved denne metaanalysen.

For det første, siden antistoffrespons eller serokonverteringsrate for hver deltaker var tilgjengelig i fase 2, men ikke i fase 3 kliniske studier, kan ikke langsiktig effekt på risikoen for covid-19 og 28-dagers effektivitet av serumnivå oppnås samtidig gjennom rapporter om kliniske studier i samme fase.

Derfor diskuterte vår studie bare serokonversjonsnivå, men ikke populasjonseffektivitet. Videre, selv om vi gjennom de 27 rapportene fra kliniske studier, observerte serokonversjonen og risikoen for AE blant protein-, DNA-, RNA- og virale vektorvaksiner, mens leveringssystemer som liposom-innkapslede RNA-vaksiner kan forbedre både antistoffresponsen og sikkerheten til individuelle vaksiner [80 ].

Som sådan kan fremtidige vaksiner med optimalisert levering gi bedre sikkerhet enn det som er estimert i vår metaanalyse.

Til slutt, på grunn av det begrensede antallet kliniske studier som rapporterte om deltakere med allerede eksisterende kroniske sykdommer, inkludert diabetes mellitus, kronisk nyresykdom, revmatiske sykdommer eller deltakere som var barn, kunne vi ikke bestemme sikkerheten og serokonversjonseffekten til hver vaksine i disse undergruppene.

5. Konklusjoner

Oppsummert, uten effektive nye medisiner, har immunitetsmanipulasjon blitt ansett som et lovende alternativ for å forsvare seg mot infeksjon.

Siden profylaktisk og terapeutisk immunitet er avgjørende for å bekjempe SARS-CoV-2 i ulike stadier av sykdomsprogresjon, har det blitt lansert kliniske studier for å evaluere sikkerheten og serokonversjonen av strategier for å manipulere immunitet.

Disse forsøkene involverer hyllevare BCG-vaksiner for heterolog immunitet mot SARS-CoV-2 hos helsepersonell og direkte overføring av immunglobulin fra rekonvalesentgivere eller ex vivo-trente immunceller for å forhindre virusspredning eller eliminere infiserte celler i COVID{{ 4}} pasienter, så vel som konvensjonelle vaksiner som inneholder inaktivert virus eller underenhet av patogener som fremkaller Th-avhengig B-minnevei for spesifikk profylakse hos friske voksne (figur 4).

Trender mot vaksineindusert aktiv immunitet var fremtredende i kliniske studier inkludert i denne systemiske gjennomgangen og metaanalysen.

Effekten av humorale immunresponser mot SARS-CoV-2for disse vaksinene var lovende, selv om systemiske bivirkninger fortsatt var tydelige for RNA-baserte vaksiner og virale vektorbaserte vaksiner.

Ytterligere studier er berettiget for å undersøke de underliggende mekanismene for effektiv manipulering av immunresponser mot COVID-19 med minimale bivirkninger.

6. Materialer og metoder

Denne studien ble utført av Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyse of Diagnostic Test Accuracy Studies [81] og Metaanalyss Of Observational Studies in Epidemiology guidelines [82]. Pasienter eller publikum var ikke involvert i utformingen, oppførselen, rapporteringen eller spredningsplanene for denne forskningen. Inkluderings- og eksklusjonskriterier er vist i figur 5.

For den systematiske gjennomgangen inkluderte vi kliniske studier registrert i National Institutes of Health (NIH) Clinical Trial Database (https://clinicaltrials.gov/ tilgjengelig 25. mai 2021) som inkorporerte nøkkelord vaksinasjon og immunitet frem til 25. mai 2021. Disse søkstrategiene var enten «COVID-19» OG «Immun» eller «COVID-19» OG «Vaksine»(Figur 5).

For å sikre at disse studiene involverer immunforsterkende mekanismer for utvikling av COVID-19-terapier (figur 5), screenet fire forfattere (KSM, CCL, KJL og LTW) studiene og identifiserte 389 kvalifiserte studier som direkte manipulerte immunitet, inkludert 32 forsøk som induserte treningsimmunitet via vaksinasjon, 249 forsøk som induserte aktiv immunitet via vaksinasjon, 59 forsøk som overførte passiv immunitet, og 59 forsøk med immunmodulering eller forbedring av antiviral immunitet basert på immunterapier (tilleggstabell S2).

Når det gjelder epidemiologiske data om registrerte covid-19-tilfeller i land med eller uten Bacillus Calmette–Guérin (BCG)-vaksinasjonspolitikk, estimerte vi den respektive covid-19dødelighetsraten registrert 12. september ved Johns Hopkins Centers for Civic Impact [4]og følgelig evaluerte BCG-programmer blant høyinntektsland oppført i BCGWorld Atlas [9].

For å fastslå om det er noen forskjell i antistoffrespons og sikkerhet i populasjoner med risiko for covid-19 eller pasienter med covid-19 med de fire forskjellige vaksinene, inkludert proteinvaksiner, RNA-vaksiner, viral vektor vaksiner og inaktiverte vaksiner, utførte vi denne systematiske gjennomgangen og metaanalysen. Spesielt ble antistoffresponsen definert som post-vaksinasjonsserokonversjonsnivåer, og sikkerhet ble definert som post-vaksinasjonsbivirkninger (AE), inkludert anmodede systemiske reaksjoner, anmodede lokale reaksjoner og uønskede AE.

For metaanalysen av utgitte resultater av kliniske studier for å øke aktiv immunitet (figur 5), søkte vi i PubMed, Embase, Scopus og Cochrane Central Register of Controlled Trials etter artikler publisert til og med 25. mai 2021 som inkorporerte forsøksnumrene for inkluderte kliniske studier registrert på NIH Clinical Trial Database og identifiserte 27 originale artikler som demonstrerer sikkerhet og serokonvertering av testede studier.

De 27 publiserte artiklene inkluderte fem for proteinbaserte vaksiner [18–22], seks for RNA-baserte vaksiner [23–28], en for DNA-baserte vaksiner [29], åtte for virale vektorer [30–37], seks for inaktiverte virus [38–43], og ett for viruslignende partikler (VLP) [44]. Fire forfattere (KSM, CCL, KJL og LTW) hentet ut data om studiedemografi og både primære og sekundære utfall.

Det primære resultatet var generell sikkerhet fremvist av bivirkninger etter vaksinasjon i form av (1) systemiske bivirkninger som feber og tretthet, (2) lokal reaktogenisitet eller lokale bivirkninger som smerte og ømhet, og (3) uventede eller uønskede bivirkninger kategorisert etter verden Helseorganisasjonsveiledning [11,83,84]. Det sekundære resultatet var immunogenisitet, som manifestert av data onserokonversjon.

Statistisk analyse

Studentens t-test ble brukt til å sammenligne forskjellene (gjennomsnitt ± SD) mellom intervensjonen og kontrollgruppen ved å bruke GraphPad Prism-programvaren (CA, USA). En verdi på p < 0.05 ble ansett som statistisk signifikant. Metaanalyse av protein-, RNA-, viralvektor- og inaktiverte virusbaserte vaksiner ble utført for pooled odds ratio (OR) med 95 % konfidensintervall (CI) med en tilfeldig effektmodell ved bruk av RevMan5-programvare (Cochrane Collaboration) [85 ].

Tilleggsmateriale: Følgende er tilgjengelig på nettet på https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabell S1: Epidemiologiske data om COVID-19-tilfeller og CG-programmer blant høyinntektsland, Tabell S2 : Kliniske studier for immunforsterkning mot SARSCoV-2 virusinfeksjon; Figur S1: Epidemiologiske analyser avdekket relativt lav dødelighet for covid-19 i høyinntektsland med retningslinjer for BCG-vaksinering; Figur S2: Skogplotter og sammendragsestimater for sikkerheten til vaksiner, definert som den inverse av lokale uønskede hendelser (AE); Figur S3: Skogplotter og sammendragsestimater for sikkerheten til vaksiner, definert som den inverse av uønskede AE.

Forfatterbidrag: Konseptualisering, KS-KM og L.-TW; metodikk, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW og L.-TW; skrive-original utkast utarbeidelse, KS-KM, og L.-TW; skrive-gjennomgang og redigering, KS-KM, Y.-TL og L.-TW; finansieringsanskaffelse, KS-KM, Y.-TL og L.-TWAlle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Dette arbeidet ble delvis støttet av finansiering fra Taiwan Ministry of Science and Technology (MEST: 108-2813-C-040-040-B til KSM og 109-2326-B-002-016-MY3 til LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Taiwan (CSH-2020-C-011 til YTL), og et forskningsstipend fra International Team for Implantology (fondnr. 1577_2021 til KSM).

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Datatilgjengelighetserklæring: Ikke relevant.

Anerkjennelser: Forfatterne takker Rafi Ahmed (Emory University) og MichaelKarin (University of California, San Diego, CA, USA) for konstruktiv diskusjon og kommentarer til presentasjonsdataene.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

Referanser

1. Ma, KS; Tsai, SY Big Data-drevet lagringsramme for personlig verneutstyr under Universal Healthcare for DiseaseControl and Prevention in the COVID-19 Era. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. Ma, KS Integrering av reisehistorikk via big data-analyse under universell helsevesen for sykdomskontroll og forebygging i COVID-19-pandemien. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Thailand, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Genomisk karakterisering av en ny SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Et interaktivt nettbasert instrumentbord for å spore COVID-19 i sanntid. Lancet Infect. Dis. 2020, 20 533–534. [CrossRef]

5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Adjunct Immunotherapys for Management of Severely IllCOVID-19 Pasienter. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latz, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Trenet immunitet: Et program for medfødt immunminne i helse og sykdom. Science 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [Grunnleggende prinsipper for aktive og passive immuniseringer]. Internist 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Kreftimmunterapi: Utnytte immunsystemet for å bekjempe kreft. J. Clin. Investere. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zwerling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Brewer, TF; Menzies, D.; Pai, M. The BCG World Atlas: En database med globale BCG-vaksinasjonspolitikk og praksis. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. De immunmodulerende effektene av vaksinasjon mot meslinger-kusma-røde hunder på vedvarende heterologe vaksineresponser. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com