Hva driver utviklingen av akutt nyreskade til kronisk nyresykdom?

Akutt nyreskade (AKI) er et komplekst klinisk syndrom forårsaket av en rask nedgang i nyrefunksjonen forårsaket av ulike etiologier, vanlige årsaker inkluderer renal iskemi-reperfusjon (IR), nefrotoksinskade og nyre- og ureterobstruksjon [1]. De siste årene, med økningen av kroniske sykdommer som hjerte- og karsykdommer og diabetes forårsaket av den aldrende befolkningen, og den brede bruken av kontrastmidler og nefrotoksiske medisiner, har forekomsten økt betydelig, og påvirker 13,3 millioner pasienter over hele verden hvert år, og kan føre til at 1,7 millioner mennesker dør Døden er en nødsituasjon og kritisk sykdom ved nyresykdom [2].

Klikk for å cistanche herba for nyresykdom

Tidligere ble det antatt at langtidsprognosen for pasienter med restitusjon av nyrefunksjonen etter AKI var god, og muligheten for å utvikle kronisk nyresykdom (CKD) og end-stage renal disease (ERSD) var svært lav. For tiden har AKI blitt ansett som en viktig risikofaktor for utvikling av CKD. CKD er en av de raskest voksende dødsårsakene i verden og forventes å bli den femte ledende dødsårsaken innen 2040. CKD er vanligvis irreversibel. Når CKD utvikler seg til ERSD, krever pasienter vanligvis dialyse eller nyretransplantasjon for å erstatte nyrefunksjonen [2]. Derfor er det avgjørende å få en grundig forståelse av de underliggende patofysiologiske mekanismene og transformasjonsmekanismene for maladaptiv reparasjon etter AKI for å forhindre progresjon av AKI til CKD og til og med ERSD.

Svikt i reparasjon av renal tubulær epitelcelle

Som hovedkomponentene i nyren er nyretubuli og tubulointerstitium de mest følsomme delene etter nyreskade. Mekanismen for tubulær skade er kompleks, og involverer oksidativt stress, cellesyklusstans, mitokondriell dysfunksjon, induksjon av aldringsrelaterte fenotyper, sekresjon av inflammatoriske mediatorer, epigenetiske endringer, etc. (Figur 1) [3].

Studier har vist at regenerering og erstatning av skadede celler ved å overleve tubulære epitelceller (TEC) er hovedmekanismen for reparasjon etter skade. Evnen til å formere seg og erstatte skadede celler er en nøkkelindikator på suksessen med reparasjon av nyreskade. I tillegg er skadede TEC-er også nært knyttet til progressive inflammatoriske responser, som direkte eller indirekte fremmer forekomsten og utviklingen av betennelse og fibrose gjennom ulike mekanismer. Derfor kan det å beskytte nyretubuli mot gjentatt skade og gjenopprette sunn tubulær funksjon være nøkkelen til behandling av nyresykdommer [4].

Cellesyklus G2/M-stans

Tidligere studier har vist at cellesyklusforstyrrelser kan bidra til progresjon av AKI til CKD, hovedsakelig på grunn av G2/M-stopp i de peritubulære kapillærene (PTC) etter AKI som fører til maladaptiv reparasjon og påfølgende fibrose. Yang et al. viste at epitelcellefornyelse fremmer progresjonen av adaptiv reparasjon og at G2/M-arresterte TEC-er øker ved alvorlig skade. Samtidig fører G2/M-arresterte epitelceller til aktivering av c-junNH2 terminal kinase (JNK), som øker produksjonen av fibrotiske cytokiner, og bruk av JNK-hemmere eller P53-hemmere kan lindre nyrefibrose betydelig [4 ].

mitokondriell dysfunksjon

Sammenlignet med andre celler i nyren, bruker proksimale tubulære celler mer energi og inneholder et stort antall mitokondrier, og er cellene som hovedsakelig påvirkes av AKI. Mitokondriell sykdom er også et vanlig trekk ved AKI og CKD. Ulike akutte og kroniske skader kan føre til mitokondrielt respiratorisk kjede-avledet oksidativt stress, ultrastrukturelle abnormiteter, økt mottakelighet for apoptose, ustabilitet av mitokondrielt DNA og akkumulering av skadede mitokondrier. Forstyrrelse av mitokondriell homeostase kan til slutt føre til nyremikrovaskulær skade, betennelse, fibrose og nyresvikt.

Det har vist seg at den vedvarende forstyrrelsen av mitokondriell homeostase og vedvarende tubulær skade etter AKI svekker nyreparasjon og fører til gradvis utvikling av CKD. Mitokondriell biogenese (MB) refererer til prosessen med å generere nye mitokondrier og duplisere mtDNA gjennom spredning av eksisterende organeller, og MB er også kritisk for å erstatte skadede og dysfunksjonelle mitokondrier. Aktivering av MB er nødvendig for økt metabolisme og energibehov under restitusjon etter akutt organskade. Nyere studier har gitt betydelig bevis på at skadede MB-er kan bidra til maladaptiv reparasjon og påfølgende fibroseprogresjon i AKI [2].

progresjon av betennelse

AKI i seg selv fungerer som en inflammatorisk sykdom som forårsaker kronisk betennelse og nyrefibrose. Det er fortsatt en vedvarende kronisk betennelsesrespons i nyren etter AKI, og selv om nyrefunksjonen er delvis eller fullstendig gjenopprettet, er betennelsesfaktorene forhøyet til en viss grad. Studien av Tonelli et al. viste at noen inflammatoriske biomarkører, som CRP, også kan reflektere progresjonen av CKD [5]. Tidligere studier har vist at interstitiell immuncelleinfiltrasjon og påfølgende interstitiell fibrose oppstår på grunn av betennelse etter AKI.

In vivo, i den akutte fasen av akutt tubulær nekrose (ATN), kan nøytrofiler raskt infiltrere, og monocytter og lymfocytter migrerer suksessivt, noe som til slutt fører til rask utvikling av fibrose [4]. Imidlertid er den spesifikke mekanismen for betennelse kompleks og må studeres videre.

epigenetiske endringer

Epigenetikk refererer til arvelige endringer i genuttrykk gjennom post-translasjonelle modifikasjoner av proteinkomplekser uten å endre den underliggende genetiske DNA-sekvensen. Under progresjonen av AKI til CKD kan ikke epigenetiske endringer som DNA-metylering, histonacetylering og ikke-kodende RNA-ekspresjon ignoreres [4]. Epigenetiske endringer som oppstår etter en iskemisk nyreskade kan vedvare, delta i cellulær tilpasning til ekstreme miljøer som oksidativt stress, hypoksi og mitokondriell skade, og bidra til utvikling av kronisk betennelse, fibrose og CKD [6].

for å konkludere

Avslutningsvis er mistilpasning etter AKI nært knyttet til progresjon og langtidsprognose for CKD. AKI i seg selv er en selvhelbredende prosess, men det er fortsatt mulighet for maladaptiv reparasjon. Tidligere studier har vist at intervensjoner rettet mot relaterte mekanismer kan dempe fibrose etter AKI og hemme utviklingen av CKD. Likevel er det fortsatt noen problemer og nye effektive mekanismer i prosessen fra AKI til CKD som må utforskes videre for å søke nye terapeutiske mål og gi nye strategier for klinisk behandling.

Referanser

1. Turgut F, et al. J Clin Med 2023,12(1):375.

2. Jiang M, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2020,319(6): F1105-F1116?

3. Xue Xiang, et al. Mekanismen for progresjon av akutt nyreskade til kronisk nyresykdom. Journal of Nephrology and Dialysis and Kidney Transplantation 2023,32(1):74-78.

4. Wang Z, et al. Int J Mol Sci 2022,23(18):10880.

5. Basile DP, et al. J. Am. Soc. Nephrol 2016,27:687–697.

6. Tanemoto F, et al. Front Mol Biosci 2022,9:1003227.