Galanin-lignende peptid og dets korrelasjon med androgennivåer hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom

Introduksjon

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en multifaktoriell tilstand, preget av klinisk eller biokjemisk hyperandrogenisme, ovariedysfunksjon og/eller polycystiske eggstokker. Insulinresistens og sentral fett er ofte til stede, og kvinner med PCOS har høyere risiko for metabolske komorbiditeter som dyslipidemi, prediabetes og type 2 diabetes [1–3]. PCOS er også assosiert med viktige reproduktive komorbiditeter, inkludert infertilitet, uregelmessige livmorblødninger og økt graviditetstap i løpet av de reproduktive årene.

Klikk for å cistanche tubulosa-ekstrakt for nyresykdom

På grunn av langvarig umotsatt østrogenstimulering er disse pasientene utsatt for økt risiko for endometriekreft [4]. Den nøyaktige etiologien til PCOS er ikke fullstendig forstått; det regnes som en heterogen lidelse med multifaktorielle årsaker. Mulige underliggende årsaker til PCOS inkluderer den økte pulsfrekvensen av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH), som fører til økt amplitude og frekvens av luteiniserende hormon (LH) sekresjon og stimulering av theca-celler til å produsere androgen; reduserte nivåer av follikkelstimulerende hormon (FSH) i forhold til LH, insulinresistens i fettvev og skjelettmuskulatur via en post-reseptordefekt (unormal fosforylering av tyrosinkinase), bukspyttkjertelbeta-celle dysfunksjon og fedme [4–6].

Den forhøyede LH-pulsfrekvensen, økte hypotalamiske kisspeptinnivåer og økt aktivitet til GnRH-nevrale nettverk er blant de nevnte foreslåtte underliggende patologiene ved PCOS [7]. Denne forhøyede hypotalamiske GnRH-utgangen kommer sannsynligvis delvis fra en endring i kroppens metabolske tilstand. Neuropeptid Y (NPY), ghrelin (GHRL), galanin (GAL) og galanin-lignende peptid (GALP) har blitt foreslått som kandidater som formidler metabolsk status til GnRH-neuronnettverket hos dyr [8].

GALP er et nylig identifisert hypotalamisk peptid, lokalisert i den arcuate nucleus (ARC), som ser ut til å stimulere hypothalamus- og GT1-7-cellene (en GnRH-nevroncellelinje) til å frigjøre GnRH [9]. GALP er et nevropeptid involvert i reguleringen av matinntaksatferd, kroppsvekt og energimetabolisme.

Fordi patogenesen til PCOS inkluderer nevroendokrine abnormiteter, hadde vi som mål å undersøke serum GALP-nivåer (med nevrale og metabolske funksjoner) hos pasienter med PCOS. Vi hadde også som mål å evaluere korrelasjonen av serum GALP-nivåer med hormonell profil så vel som metabolske parametere, vitamin D og serumbiomarkører for kardiovaskulær sykdomsrisiko som CRP, fibrinogen og D-dimer hos pasienter med og uten PCOS. Til dags dato har det ikke vært noen studie i litteraturen om GALP-nivåer hos pasienter med PCOS.

Materialer og metoder

Denne tverrsnitts-, case-kontrollstudien inkluderte 48 kvinner (i alderen 18–44 år) med en diagnose av PCOS definert av Rotterdam-kriteriene [6]. Kontrollgruppen besto av 40 friske kvinner (i alderen 18–49 år). Studien ble utført mellom januar 2022 og august 2022 ved Institutt for endokrinologi og stoffskiftesykdom ved Tepecik Research and Training Hospital, University of Health Sciences. Kvinner med kroniske sykdommer som åpenlyst hypotyreose eller hypertyreose, nyre- eller leversvikt, hyperprolaktinemi, sent innsettende binyrehyperplasi, diabetes, hypertensjon eller Cushings syndrom, samt kvinner som tok skjoldbruskhormoner eller medisin mot skjoldbruskkjertelen, ble ekskludert fra studien .

I tillegg ble kvinner som hadde mottatt hormonbehandling, inkludert p-piller eller steroider (glukokortikoider), innen 6 måneder ekskludert. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke til å delta, som godkjent av etikkkomiteen ved Izmir Tepecik Training and Research Hospital, University of Health Sciences, (dato: 15. november 2021; Møtenummer: 11; vedtak: 9) og av erklæringen av Helsinki. Kroppsmasseindeks (BMI) og midjeomkrets ble målt i alle studieobjektene. Hirsutisme ble evaluert basert på Ferriman-Gallwey skåringsindeks over 9 kroppsområder [10].

Fastende venøst ​​blod ble hentet fra alle studiepersoner for å evaluere biokjemiske parametere inkludert plasmaglukose og lipidprofil [totalkolesterol (TC), høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) og triglyserider (TG)] samt hormoner inkludert østradiol, progesteron, totalt testosteron, prolaktin, insulin, dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), FSH, LH, fritt trijodtyronin (FT3), fritt tyroksin (FT4), TSH og anti-tyreoidea peroksidase (anti-TPO) antistoffer. Serumprøver ble alikvotert, frosset og lagret ved –80ºC for GALP-analyse. Blodprøvene ble tatt i løpet av den tredje til niende dagen av menstruasjonssyklusen eller 60 dager etter

den siste menstruasjonen. Bekken ultrasonografi ble utført for alle deltakerne. Laboratorievurderinger av glukose-, TG-, TC- og HDL-C-nivåer ble målt ved hjelp av enzymatiske metoder ved bruk av en AU5800 autoanalyzer (Beckman Coulter Inc., CA, USA). LDL-C ble beregnet ved Friedewald-ligningen. Insulin-, FSH-, LH-, TC-, østradiol-, progesteron-, prolaktin- og DHEAS-nivåer ble analysert ved kjemiluminescensanalysemetode ved bruk av en DxI-immunanalysator (Beckman Coulter Inc., CA, USA). FT3-, FT4-, TSH- og anti-TPO-nivåer ble målt ved en kjemiluminescerende metode ved bruk av en Immulite 2000 autoanalyzer (Immulite XPi, Siemens, Tyskland).

Glykert hemoglobin (HbA1c) ble målt ved bruk av boronataffinitets høyytelses væskekromatografimetoden (Trinity Biotech, Kansas City, MO, USA). Kjemiluminescensimmunoanalysemetode ble brukt for påvisning av serum 25-hydroksyvitamin D (25(OH)D) (Siemens Advia Centaur XP, Mannheim, Tyskland). Fibrinogen- og D-dimer-nivåer ble analysert med en Sysmex CS-2500-analysator (Sysmex Corporation, Kobe, Japan). GALP ble målt ved hjelp av den enzymkoblede immunosorbentanalysemetoden (ELISA) med kommersielt tilgjengelige sett (sensitivitet: 1,4 pg/ml; analyseområde: 4,69–300 pg/ml). Homeostase modellvurdering (HOMA) ble brukt for å måle insulinfølsomhet med ligningen: Fastende insulin (mU/L) × glukose (mmol/L)/22,5 Insulinresistens bestemmes ved å ha en HOMA-verdi > 2,7 [11].

Resultater

De kliniske egenskapene til pasient- og kontrollgruppene er vist i tabell 1. Det ble ikke observert signifikante forskjeller mellom de 2 gruppene i henhold til alder og BMI. Midjeomkrets (90,72 ± 15,36 cm vs. 84,33 ± 12,21 cm, p=0.044) og Ferriman-Gallwey-score (8,95 ± 2,94 vs. 7,10 ± 4,11, p {{02}.} var signifikant høyere. hos pasienter med PCOS sammenlignet med kontrollgruppen.

Fastende blodsukker- og HbA1c-verdier, lipidparametere, fritt T3, fritt T4, TSH og anti-TPO var like mellom de 2 gruppene (Tab. 2). Likeledes var fastende insulinnivåer og HOMA-verdier ikke signifikant forskjellig mellom de 2 gruppene. Serum 25(OH)D-nivåer (9,62 ± 6,84 ng/mL vs. 16,73 ± 9,87 ng/mL, p=0.001) var signifikant lavere hos pasienter med PCOS i kontrollgruppen. Mens nivåene av FSH, LH, østradiol, progesteron, prolaktin og DHEAS var like, var totalt testosteron signifikant høyere hos pasienter med PCOS. Det totale testosteronnivået var 67,68 ± 34,68 ng/dL i pasientgruppen og 47,87 ± 19,32 ng/dL i kontrollgruppen (p=0.002).

CRP-, fibrinogen- og D-dimer-nivåer var alle like mellom de 2 gruppene. Serum GALP-nivået var signifikant høyere hos PCOS-pasienter (24,84 ± 12.08 ng/mL) enn hos kontroller (1,54 ± 1,21 ng/mL) (p=0.001). En mottakeroperasjonskarakteristikk (ROC) kurveanalyse viste også at når grenseverdien ble > 5,83, var sensitiviteten til GALP 69,7 prosent og spesifisiteten 100 prosent for å identifisere PCOS [areal under kurven (AUC) 0,892] ( p=0.001) (fig. 1).

Korrelasjonsanalyser mellom GALP og alle de andre parametrene som ble studert ble utført. GALP var negativt korrelert med 25(OH)D (r=–0.401, p=0.002) og positivt korrelert med totale testosteronverdier (r=0.265, s=0.024) (fig. 2). Det ble ikke observert noen korrelasjon mellom GALP og andre parametere. Multippel regresjonsanalyse viste at selv om både totalt testosteron- og 25(OH)D-nivåer bidro signifikant til GALP-nivåer, var bidraget av 25(OH) D større (beta=–0,379, p=0.003 ) (Tab. 3).

Diskusjon

PCOS er en av de vanligste endokrinopatiene hos kvinner i reproduktiv alderen, og den er preget av hyperandrogenisme, menstruasjonsforstyrrelser og polycystisk ovariemorfologi på ultralyd. Bortsett fra reproduktive sykelighet, er det også ofte assosiert med metabolsk dysfunksjon – inkludert type 2 diabetes – og hjerte- og karsykdommer [12]. Selv om den eksakte etiologien forblir uidentifisert, foreslås flere patogenetiske mekanismer: genetiske faktorer, økt GnRH-pulsfrekvens og LH-pulsatilitet, og relativt reduserte FSH-nivåer, hyperinsulinemi og insulinresistens [4, 13].

Økt LH-pulsatilitet fremmer økt androgenproduksjon fra theca-celler, og reduserte FSH-nivåer fører til svekket aromatisering til østrogener, follikkelmodning og eggløsning. Insulinresistens observert ved PCOS er forårsaket av unormal fosforylering av insulinreseptoren av intracellulære serinkinaser i fettvev og skjelettmuskulatur, noe som bidrar til den økte 17,20-lyaseaktiviteten til P450c17 i ovarie-theca-celler og oppregulering av testosterondannelse via økt HSD17B5-genekspresjon i fettvev [14, 15]. Hyperinsulinemi øker LH-stimulering av ovarial androgenproduksjon ved å oppregulere LH-bindingssteder og øke androgenproduksjonen på nivået av cytokrom P450c17 [14, 16].

I tillegg til å spille en betydelig rolle i kalsiumhomeostase og benmetabolisme, ble vitamin D foreslått å spille en rolle i patogenesen av PCOS. Vitamin D-mangel ble funnet å være en medvirkende faktor for overvekt, insulinresistens og metabolsk syndrom, som vanligvis observeres ved PCOS og er assosiert med ovulatorisk dysfunksjon [17–19]. Korrigering av vitamin D-mangel ble også rapportert å øke oppløselige reseptorer av avanserte glykeringssluttprodukter (sRAGE) og redusere forhøyet anti-Mullerian hormon (AMH). sRAGE binder seg til sirkulerende AGES og hemmer dens inflammatoriske skadelige effekter [17, 20].

Fordi LH er kjent for å øke AMH-produksjonen i granulosaceller i PCOS-ovarier, fører en reduksjon i AMH-nivåer assosiert med en reduksjon i LH-nivåer til en reduksjon i intrafollikulære androgener og en økning i follikulær følsomhet for FSH, som alle forbedrer eggløsningsprosessen [ 21]. Det er mange studier om vitamin D-nivåer i PCOS. Mens noen av dem ikke avslørte vitamin D-mangel, viste flertallet av dem lavere vitamin D-nivåer hos pasienter med PCOS [22–25]. I noen av studiene var serum 25(OH)D-konsentrasjoner negativt korrelert med fastende glukose, insulin, triglyserider, CRP, fri androgenindeks og DHEAS. I samsvar med tidligere funn fant vi i vår studie signifikant lavere serum 25(OH)D-nivåer hos pasienter med PCOS sammenlignet med kontroller. Imidlertid fant vi ingen korrelasjon mellom serum 25(OH)D og metabolske og hormonelle parametere. Biomarkører for kardiovaskulær sykdomsrisiko som CRP og koagulasjonsparametere inkludert fibrinogen og D-dimer ble evaluert i tidligere studier [26–28]. Mens noen av studiene fant lignende nivåer i både PCOS og kontrollgrupper [26], fant andre forhøyede verdier i PCOS [27, 28].

I vår studie fant vi lignende verdier i både PCOS- og kontrollgruppene angående CRP, fibrinogen og d-dimer. Dette kan forklares med at i tidligere studier ble hyperkoagulerbar tilstand ved PCOS tilskrevet økt BMI, insulinresistens og betennelse og i vår studie var BMI og insulinverdier like i begge grupper. GALP ble oppdaget i 1999 i svinehypothalamus, og den deler sekvenshomologi med galanin. Det ble funnet at det kunne binde og aktivere alle 3 reseptorsubtyper av galanin (GalR1, GalR2, GalR3).

I eksperimentelle rottestudier ble celler som produserer GALP mRNA og protein funnet i den bueformede kjernen, median eminens, infundibulær stilk og hypofysen [26, 27]. Etter intracerebroventrikulær (ICV) administrering hos rotter, økte GALP C fos-ekspresjon i NPY-holdige nevroner i DMH og stimulerte matinntak over 2 timer [26, 28]. Imidlertid ble GALP vist å ha en toveis effekt på fôring, ved at det etter 24 timer med ICV GALP-administrasjon ble rapportert en reduksjon i matinntak og kroppsvekt og en økning i kroppstemperatur hos rotter og mus [26, 29].

Deretter viste eksperimentelle studier at GALP-immunoreaktive (GALP-ir) fibre var i nær kontakt med GnRH-cellelegemer i det diagonale båndet til Broca og det mediale preoptiske området. Hos rotter stimulerte sentral administrering av GALP GnRH-mediert LH-sekresjon [26, 30-34]. Siden GALP ble funnet å være involvert i økt GnRH-mediert LH-sekresjon, kan det fungere som et mellomledd i økt GnRH-pulsfrekvens og LH-pulsatilitet ved PCOS. Vår studie er den første i litteraturen som undersøker serum GALP-nivåer hos pasienter med PCOS. Vi fant signifikant høyere nivåer av GALP hos PCOS-pasienter.

I vår studie fant vi en signifikant positiv korrelasjon mellom GALP og totale testosteronverdier. Dette kan forklares med det faktum at GALP-stimulering av økt GnRH-mediert LH-sekresjon kan føre til økt androgenproduksjon i theca-cellene i eggstokken. Vi fant også en signifikant negativ korrelasjon mellom serum 25(OH)D og GALP nivåer. Fordi vitamin D-reseptorer også ble funnet i hypothalamus i eksperimentelle studier, og vitamin D-tilskudd ble funnet å redusere intrafollikulære androgener og øke follikulær følsomhet for FSH, kan det antas at det kan være en sammenheng mellom vitamin D og GALP. Imidlertid er det ingen bevis som støtter denne hypotesen i litteraturen.

Konklusjoner

Som konklusjon er PCOS en kompleks lidelse som inkluderer insulinresistens eller LH-overskudd. Imidlertid er den nøyaktige patogenesen fortsatt ikke avslørt. Vår studie er den første i litteraturen som evaluerer serum GALP-nivåer hos pasienter med PCOS. Økte GALP-nivåer i PCOS og deres assosiasjon med totale testosteronnivåer kan vise at GALP kan fungere som en mellommann i økt GnRH-mediert LH-frigjøring, som er en av de underliggende patogenetiske mekanismene til PCOS. Fordi vi ikke kan bekrefte årsakssammenheng på grunn av studiens tverrsnittsdesign, bør det utføres ytterligere studier på den mulige rollen til GALP i PCOS.

Mekanismen til Cistanche øker testosteroneffekten

Cistanche har vist seg å øke testosteronnivået på flere måter. For det første inneholder den forbindelser kjent som echinacoside og acteosid, som har vist seg å øke produksjonen av luteiniserende hormon (LH) i hypofysen. LH stimulerer Leydig-cellene i testiklene til å produsere testosteron. Cistanche inneholder også polysakkarider og fenyletanoidglykosider, som har vist seg å ha antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper. Dette kan bidra til å redusere oksidativt stress og betennelse i testiklene, noe som kan svekke testosteronproduksjonen. I tillegg har Cistanche blitt funnet å øke ekspresjonen av gener som er involvert i testosteronsyntesen og redusere aktiviteten til enzymer som bryter ned testosteron, for eksempel {{1} }alfa-reduktase. Samlet sett antas kombinasjonen av disse mekanismene å bidra til Cistanches testosteron-forsterkende effekter.

Referanser

1 Spritzer PM, Santos BR, Fighera TM, et al. Iboende abnormiteter av fettvev og fettvevsdysfunksjon ved PCOS. I: Diamanti-Kandarakis E. ed. Polycystisk ovariesyndrom, utfordrende problemer i den moderne æra av individualisert medisin. Elsevier 2022: 73–96.

2. Bozkırlı E, Bakıner O, Ertörer E, et al. Insulinresistens hos personer med ikke-overvektige polycystisk ovariesyndrom og forhold til familiehistorie med diabetes mellitus. Turk Jem. 2015; 19(2): 55–59, doi: 10.4274/tjem.2761.

3. Çakır E, Çakal E, Özbek M, et al. Polycystisk ovariesyndrom og forholdet til risiko for kardiovaskulær sykdom. Turk Jem. 2013; 17(2): 33–37, doi: 10.4274/tjem.2071.

4. Bednarska S, Siejka A. Patogenesen og behandlingen av polycystisk ovariesyndrom: Hva er nytt? Adv Clin Exp Med. 2017; 26(2): 359–367, doi: 10.17219/item/59380, indeksert i Pubmed: 28791858.

5. Wołczyński S, Zgliczyński W. Abnormiteter i menstruasjonssyklusen. I: Zgliczyński W. ed. Large Interna — Endokrinologi. 2. utgave. Medical Tribune Polen, Warszawa 2012: 561–567.

6. Rotterdam ESHRE/ASRM-sponset PCOS-konsensusverkstedsgruppe, Rotterdam ESHRE/ASRM-sponset PCOS-konsensusverkstedsgruppe. Revidert konsensus fra 2003 om diagnostiske kriterier og langsiktige helserisikoer knyttet til polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Hum Reprod. 2004; 19(1): 41–47, doi: 10.1093/humrep/deh098, indeksert i Pubmed: 14688154.

7. Esparza LA, Schafer D, Ho BS, et al. Hyperaktive LH-pulser og forhøyet Kisspeptin og NKB-genuttrykk i den buede kjernen til en PCOS-musemodell. Endokrinologi. 2020; 161(4), doi: 10.1210/endocr/bqaa018, indeksert i Pubmed: 32031594.

8. Li Y, Zhi W, Haoxu D, et al. Effekter av elektroakupunktur på uttrykket av hypotalamisk nevropeptid Y og ghrelin hos pubertetsrotter med polycystisk ovariesyndrom. PLoS One. 2022; 17(6): e0259609, doi: 10.1371/journal.pone.0259609, indeksert i Pubmed: 35704659.

9. Mohr MA, Leathley E, Fraley GS. Hypothalamisk galanin-lignende peptid redder begynnelsen av puberteten hos matbegrensede avvenningsrotter. J Neuroendocrinol. 2012; 24(11): 1412–1422, doi: 10.1111/j.1365-2826.2012.02351 .x, indeksert i Pubmed: 22681480.

10. Ferriman D, Gallwey JD. Klinisk vurdering av kroppshårvekst hos kvinner. J Clin Endocrinol Metab. 1961; 21: 1440–1447, doi: 10.1210/jcem-21-11-1440, indeksert i Pubmed: 13892577.

11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasemodellvurdering: insulinresistens og beta-cellefunksjon fra fastende plasmaglukose og insulinkonsentrasjoner hos mennesker. Diabetologia. 1985; 28(7): 412–419, doi: 10.1007/BF00280883, indeksert i Pubmed: 3899825.

12. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, et al. Polycystisk ovariesyndrom: etiologi, patogenese og diagnose. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7(4): 219–231, doi: 10.1038/nrendo.2010.217, indeksert i Pubmed: 21263450.

13. Burt Solorzano CM, Beller JP, Abshire MY, et al. Nevroendokrin dysfunksjon ved polycystisk ovariesyndrom. Steroider. 2012; 77(4): 332–337, doi: 10.1016/j.steroids.2011.12.007, indeksert i Pubmed: 22172593.

14. Rosenfield RL, Ehrmann DA. Patogenesen til polycystisk ovariesyndrom (PCOS): Hypotesen om PCOS som funksjonell ovariehyperandrogenisme på nytt. Endocr Rev. 2016; 37(5): 467–520, doi 10.1210/er.2015-1104, indeksert i Pubmed: 27459230. 15. Wu S, Divall S, Nwaopara A, et al. Fedme-indusert infertilitet og hyperandrogenisme korrigeres ved sletting av insulinreseptoren i ovarietheca-cellen. Diabetes. 2014; 63(4): 1270–1282, doi: 10.2337/db13-1514, indeksert i Pubmed: 24379345.

16. Rosenfield RL, Ehrmann DA. Patogenesen til polycystisk ovariesyndrom (PCOS): Hypotesen om PCOS som funksjonell ovariehyperandrogenisme på nytt. Endocr Rev. 2016; 37(5): 467–520, doi 10.1210/er.2015-1104, indeksert i Pubmed: 27459230. 17. Irani M, Merhi Z. Rolle av vitamin D i ovariefysiologi og dens implikasjon i reproduksjon: en systematisk oversikt . Fertil Steril. 2014; 102(2): 460–468.e3, doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.04.046, indeksert i Pubmed: 24933120.

18. Wehr E, Pilz S, Schweighofer N, et al. Assosiasjon av hypovitaminose D med metabolske forstyrrelser ved polycystisk ovariesyndrom. Eur J Endocrinol. 2009; 161(4): 575–582, doi 10.1530/EJE-09-0432, indeksert i Pubmed: 19628650.

19. Yildizhan R, Kurdoglu M, Adali E, et al. Serum 25-hydroksyvitamin D-konsentrasjoner hos overvektige og ikke-overvektige kvinner med polycystisk ovariesyndrom. Arch Gynecol Obstet. 2009; 280(4): 559–563, doi 10.1007/s00404-009-0958-7, indeksert i Pubmed: 19214546.

20. Irani M, Minkoff H, Seifer DB, et al. Vitamin D øker serumnivået av den løselige reseptoren for avanserte glykeringssluttprodukter hos kvinner med PCOS. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(5): E886–E890, doi: 10.1210/jc.2013-4374, indeksert i Pubmed: 24606102.

21. Oh SoRa, Choe SYi, Cho YJ. Klinisk anvendelse av serum anti-Müllerian hormon hos kvinner. Clin Exp Reprod Med. 2019; 46(2): 50–59, doi: 10.5653/cerm.2019.46.2.50, indeksert i Pubmed: 31181872.

22. He C, Lin Z, Robb SW, et al. Serum vitamin D-nivåer og polycystisk ovariesyndrom: en systematisk gjennomgang og meta-analyse. Næringsstoffer. 2015; 7(6): 4555–4577, doi: 10.3390/nu7064555, indeksert i Pubmed: 26061015.

23. Kim JJu, Choi YM, Chae SJ, et al. Vitamin D-mangel hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom. Clin Exp Reprod Med. 2014; 41(2): 80–85, doi: 10.5653/cerm.2014.41.2.80, indeksert i Pubmed: 25045632.

24. Hassan N, El-Orabi H, Eid Y, et al. Effekt av 25-hydroksyvitamin D på metabolske parametere og insulinresistens hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom. Midtøsten Fertil Soc J. 2012; 17(3): 176–180, doi: 10.1016/j.mefs.2012.04.005.

25. Mazloomi S, Sharifi F, Hajihosseini R, et al. Sammenheng mellom hypoadiponectinemi og lave serumkonsentrasjoner av kalsium og vitamin D hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom. ISRN Endokrinol. 2012; 2012: 949427, doi: 10.5402/2012/949427, indeksert i Pubmed: 22363895.

26. Sánchez-Ferrer ML, Prieto-Sánchez MT, Corbalán-Biyang S, et al. Er det forskjeller i basal trombofili og C-reaktivt protein mellom kvinner med eller uten PCOS? Reprod Biomed Online. 2019; 38(6): 1018–1026, doi: 10.1016/j.rbmo.2019.01.013, indeksert i Pubmed: 31023609.

27. Moin AS, Sathyapalan T, Diboun I, et al. Metabolske konsekvenser av fedme på hyperkoagulerbar tilstand av polycystisk ovariesyndrom. Sci Rep. 2021; 11(1): 5320, doi 10.1038/s41598-021-84586-y, indeksert i Pubmed: 33674695.

28. Gnanadass SA, Prabhu YD, Gopalakrishnan AV. Forening av metabolske og inflammatoriske markører med polycystisk ovariesyndrom (PCOS): en oppdatering. Arch Gynecol Obstet. 2021; 303(3): 631–643, doi 10.1007/s00404-020-05951-2, indeksert i Pubmed: 33439300.

29. Lawrence C, Fraley GS. Galanin-lignende peptid (GALP) er en hypotalamisk regulator av energihomeostase og reproduksjon. Neuroendokrinol foran. 2011; 32(1): 1–9, doi: 10.1016/j.yfrne.2010.06.001, indeksert i Pubmed: 20558195.

30. Kageyama H, Kita T, Toshinai K, et al. Galanin-lignende peptid fremmer fôringsatferd via aktivering av oreksinerge nevroner i lateral hypothalamus hos rotter. J Neuroendocrinol. 2006; 18(1): 33–41, doi: 10.1111/ j.1365-2826.2005.01382.x, indeksert i Pubmed: 16451218.

31. Kuramochi M, Onaka T, Kohno D, et al. Galaninlignende peptid stimulerer matinntak via aktivering av nevropeptid Y-neuroner i den hypothalamus dorsomediale kjernen til rotten. Endokrinologi. 2006; 147(4): 1744–1752, doi: 10.1210/en.2005-0907, indeksert i Pubmed: 16410310.

32. Patterson M, Murphy KG, Thompson EL, et al. Mikroinjeksjon av det galaninlignende peptidet i det mediale preoptiske området stimulerer matinntaket hos voksne hannrotter. J Neuroendocrinol. 2006; 18(10): 742–747, doi: 10.1111/ j.1365-2826.2006.01473.x, indeksert i Pubmed: 16965292.

33. Takenoya F, Guan JL, Kato M, et al. Nevral interaksjon mellom galaninlignende peptid (GALP)- og luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-holdige nevroner. Peptider. 2006; 27(11): 2885–2893, doi: 10.1016/j.peptides.2006.05.012, indeksert i Pubmed: 16793173.

34. Rich N, Reyes P, Reap L, et al. Kjønnsforskjeller i effekten av prepubertal GALP-infusjon på vekst, metabolisme og LH-sekresjon. Physiol Behav. 2007; 92(5): 814–823, doi: 10.1016/j.physbeh.2007.06.003, indeksert i Pubmed: 17632189.