Nyresykdomforårsaker betydelig lidelse og for tidlig død over hele verden. Fordi det ikke finnes noen kur for nyresvikt og begrensede behandlingsmuligheter, er det et presserende behov for å utvikle effektive farmakologiske intervensjoner for å bremse eller forhindre utviklingen av nyresykdom.

I anmeldelsen vurderer Kirsty M. Rooney, Adrian S. Woolf og Susan J. Kimber muligheten for å bruke menneskerpluripotent stamcelle-avledet nyreveveller organoider å modellerearvelige nyresykdommer. Betydelig suksess har blitt oppnådd i modelleringarvelige renal tubulære sykdommer(f.eks. cystinose),polycystisk nyresykdom, ogmedullær cystisk nyresykdom. Organoid-modeller har også blitt brukt til å teste nye terapier som forbedrer unormal cellebiologi. Til tross for umodenhet av glomeruli-utvikling i organoider, har det blitt gjort noen fremskritt med å modellere medfødte glomerulære sykdommer. Mindre fremskritt har blitt gjort i modellering av strukturelle nyremisdannelser, sannsynligvis fordi fullt modne bakre nyre-mesenkymalavledede nyreenheter, ureterale knopperavledede forgreningskanaler og signifikante stromale cellepopulasjoner ikke kan genereres samtidig i et enkelt scenario. Nøkkelmelding: de spår betydelig fremgang på dette feltet hvis organoider kan generere komplette cellelinjer og hvis nyrekomponenter viser viktige fysiologiske funksjoner (f.eks. glomerulær filtrasjon). Fremtidig økonomisk skala-eskalering av replikerbar organoidgenerering vil lette bredere forskningsapplikasjoner, inkludert potensielle terapeutiske anvendelser av disse stamcellebaserte teknologiene.

Klikk her for å fåCistanche-fordeleneoghva er Cistanche tubulosa

Sluttstadium nyresykdom(ESRD) påvirker millioner av mennesker over hele verden. Siden dialyse og transplantasjon er dyre, livreddende behandlinger som ikke er tilgjengelige i alle land, er det et presserende behov for å finne nye måter å behandle primær nyresykdom på. Inntil for noen år siden har forskere vært begrenset til å studere følgende: cellelinjer (mesangiale, tubulære og podocytter) dyrket fra innfødte menneskelige nyrer; mutante mus; og forsøksdyr som er utsatt for skader som nefrotoksiner, endret kosthold, nyreiskemi eller blokkering av urinstrømmen. Mens disse studiene har gitt betydelig innsikt, er en annen strategi å lage syke menneskelige nyrer i laboratoriet. Disse modellene kan deretter brukes til å studere patobiologien og som en testseng for å identifisere nye terapier.

Menneskelig pluripotent stamcelle(hPSC)-teknologi tilbyr en mulighet for å oppnå dette idealet, og vi gjennomgår her i hvilken grad såkalte "nyreorganer", dvs. utvikling av nyrelignende vev avledet fra hPSCs, kan etterligne visse arvelige nyresykdommer. hPSCs har evnen til å replikere seg selv på ubestemt tid og kan også differensiere seg til de 3 hovedvevslagene som finnes i embryoet (mesoderm, endoderm og ectoderm) og deretter differensiere til spesifikke celletyper som finnes i den modne organismen. To hovedkilder til hematopoietiske stamceller har dukket opp:embryonale stamceller(ESCs) og, mer nylig,induserte pluripotente stamceller(iPSC-er). Menneskelige ESC-er er hentet fra tidlige menneskelige embryoer produsert ved in vitro-fertilisering: disse embryoene er vanligvis overflødige og brukes ikke til å starte graviditet. hiPSCs er laget ved å omprogrammere voksne celler, for eksempel celler høstet fra blodprøver eller hudbiopsier.

Cistanche tubulosa fordeler

Etiologi av medfødte nyresykdommer

Misdannelser i nyrekanalen (dvs. nyre og/eller urinrør) utgjør omtrent en tredjedel av alle medfødte fødselsskader. I tillegg er omtrent halvparten av barna og en fjerdedel av unge voksne med ESRD født med unormale nyrestrukturer. Den mest alvorlige misdannelsen er nyreagenese, der nyren ikke dannes i løpet av embryonalperioden. Den nest mest alvorlige er nyrehypoplasi, der nyren begynner å dannes, men inneholder umodent og metaplastisk vev. Den mildeste anatomiske defekten er nyrehypoplasi, hvor organet inneholder færre glomeruli enn normalt, noe som disponerer individet for hypertensjon og nedsatt nyrefunksjon senere i livet.

Hos andre små barn med ESRD virker nyrene anatomisk intakte, men terminal differensiering av spesifikke celletyper svikter. Eksempler inkluderer medfødt nefrotisk syndrom, der podocytter ikke modnes, og tidlig debuterende tubulopati, der terminal differensiering av nyretubuli eller samlekanaler er ufullstendig.

Det er kjent at noen av disse lidelsene er forårsaket av mutasjoner i spesifikke gener uttrykt under normal nyreutvikling og differensiering. Selv om det er mulig at alle individer født med unormale nyrer vil bli funnet å ha mutasjoner, har studier av pasientpopulasjoner oppdaget overbevisende patogene genvarianter hos bare et mindretall av individer. Eksperimentelle studier i human epidemiologi og gnagere har vist at en rekke miljøforstyrrelser kan forstyrre nyreutviklingen, inkludert endringer i mors kosthold, placental insuffisiens som fører til hypoksi, og teratogene midler som retinoider og angiotensinhemmere. Hvorvidt disse skadelige effektene er mediert gjennom direkte toksisitet eller mer subtile mekanismer (f.eks. påvirker epigenetisk regulering) gjenstår å bestemme.

Frem til nå har ikke menneskelig nyreorganoidteknologi blitt brukt til å modellere miljøforstyrrelser, noe som ville være en interessant retning for fremtidig forskning.

Cisatnche-ekstrakt

Behandling av medfødt nyresykdom

I noen tilfeller er det ikke nødvendig med behandling. Det lille problemet med vannlating gjennom urinleder og urinrør forsvinner når barnet vokser opp. Selv om en av nyrene mangler eller er skadet, er behandling ikke nødvendig. Selv med bare delvis nyrefunksjon eller én nyre, kan du leve et sunt liv.Cistanche tubulosa ekstraktbrukes i dagliglivet for å bidra til å forbedre nyrefunksjonen.Fenyletanoide glykosider, Verbascoside,ogEchinacosideiCistanche tubulosakan øke verdiøkningshastigheten til nyreceller opptil 8-10 ganger og hemme apoptose samt forbedre reparasjonen av skadede nyreceller.

I andre tilfeller kan behandling som spenner fra medisinering til kirurgi være nødvendig for å opprettholde helsen.

1. Når vesikoureteral refluks er funnet, kan behandlingen omfatte:

Antibiotika for å forhindre urinveisinfeksjoner, der urintrykk strømmer som ellers kan spre seg til nyrene og blodet for å koble urinlederen til blæren, kirurgi for å lage en åpning som lukkes når blæren er full, eller andre prosedyrer for å forhindre refluks

2. I tilfeller av alvorlig ureteral eller urethral blokkering kan behandlingen omfatte:

Kirurgi for å fjerne blokkeringen, når medfødte anomalier i nyre og urinveier ikke oppdages tidlig nok, eller i tilfeller der behandling ikke kan forhindre alvorlig skade på nyren

3. Nyresvikt kan kreve følgende behandlinger: Dialyse og nyretransplantasjon

REFERANSER

1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I, et al. Verdensomspennende tilgang

til behandling for nyresykdom i sluttstadiet: en systematisk gjennomgang. Lancet. mai 2015; 385(9981):1975–82.

2. Hollywood JA, Przepiorski A, D'Souza RF, Sreebhavan S, Wolvetang EJ, Harrison PT, et al. Bruk av human-induserte pluripotente stamceller og nyreorganoider for å utvikle en cysteamin/mTOR-hemmende kombinasjonsterapi for cystinose. J Am Soc Nephrol. mai 2020;31(5):962–82.

3. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH, et al. En enkel bioreaktorbasert metode for å generere nyreorganoider fra pluripotente stamceller. Stamcellerapporter. 2018 aug;11(2):470–84.

4. Mae SI, Ryosaka M, Sakamoto S, Matsuse K, Nozaki A, Igami M, et al. Utvidelse av menneskelige iPSC-avledede ureteriske knopperorganoider med gjentatt forgreningspotensial. Cell Rep. 2020 Jul;32(4):107963.

5. Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L, et al. Pasient-iPSC-avledede nyreorganoider viser funksjonell validering av en ciliopatisk nyrefenotype og avslører underliggende patogenetiske mekanismer. Am J Hum Genet. mai 2018;102(5): 816–31.

6. Dvela-Levitt M, Kost-Alimova M, Emani M, Kohnert E, Thompson R, Sidhom EH, et al. Det lille molekylet retter seg mot TMED9 og fremmer lysosomal nedbrytning for å reversere proteinopati. Cell.2019 Jul;178(3):521–e23.

7. Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F, et al. Organoider fra nefrotisk sykdom-avledet iPSCs identifiserer svekket NEPHRIN-lokalisering og spaltemembrandannelse i nyrepodocytter. Stamcellerapporter. 2018 sep;11(3):727–40.

8. Hale LJ, Howden SE, Phipson B, Lonsdale A, Er PX, Ghobrial I, et al. 3D organoid-avledet human glomeruli for personlig modellering av podocyttsykdom og medikamentscreening. Nat Commun. 2018 Des;9(1):5167.

9. Taguchi A, Nishinakamura R. Høyere ordens nyreorganogenese fra pluripotente stamceller. Celle stamcelle. 2017 Des;21:730–46.e6.

10. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK, et al. Organoid cystogenese avslører en kritisk rolle for mikromiljøet i human polycystisk nyresykdom. Nat Mater. 2017 Nov;16(11):1112–9.

11. Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V, et al. Modellering av nyresykdom med CRISPR-mutante nyreorganoider avledet fra humane pluripotente epiblastsfæroider. Nat Commun. 6. oktober 2015: 8715.

12. Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi A, Hotta A, Nakazato H, Osafune K, et al. PKD1-avhengig nyrecystogenese i human-induserte pluripotente stamcelle-avledede ureteriske knopper/ samlekanalorganoider. J Am Soc Nephrol. oktober 2020;31(10):2355–71.

13. Shimizu T, Mae SI, Araoka T, Okita K, Hotta A, Yamagata K, et al. En ny ADPKD-modell som bruker nyreorganoider avledet fra sykdomsspesifikke humane iPSCs. Biochem Biophys Res Commun.2020 Sep;529(4):1186–94.

14. Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T, et al. Generering av humane PSC-avledede nyreorganoider med mønstrede nefronsegmenter og et de novo vaskulært nettverk. Celle stamcelle. 2019 Sep;25(3):373– e9.

15. Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR, et al. Genredigerte humane nyreorganoider avslører sykdomsmekanismer i podocyttutvikling. Stamceller. 2017 sep;35(12):2366–78.

16. Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, et al. Å omdefinere in vivo-opprinnelsen til metanefriske nefron-progenitorer muliggjør generering av komplekse nyrestrukturer fra pluripotente stamceller. Celle stamcelle. 2014 Jan;14(1):53–67.

17. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, et al. Nyreorganoider fra humane iPS-celler inneholder flere avstamninger og modellerer menneskelig nefrogenese. Natur. 2015 okt;526(7574):564–8.

18. Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Nefronorganoider avledet fra menneskelige pluripotente stamceller modellerer nyreutvikling og -skade. Nat Biotechnol. 2015 Nov;33(11):1193–200.

19. Woolf AS. Å dyrke en ny menneskelig nyre. Nyre Int. 2019 oktober;96(4):871–82.

20. Davies JA, Murray P, Wilm B. Regenerative medisin terapier: leksjoner fra nyrene. Curr Opin Physiol. april 2020;14:41–7.

21 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. Overvinne organoide utfordringer i nyrene for regenerativ medisin. NPJ Regen Med. april 2020; 5:8.

22. Queißer-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Misdannelser hos nyfødte: resultater basert på 30940 spedbarn og fostre fra Mainz medfødte fødselsdefektovervåkingssystem (1990–1998). Arch Gynecol Obstet. 2002 jul;266(3):163–7.

23. Hamilton AJ, Braddon F, Casula A, Lewis M, Mallett T, Marks SD, et al. UK renal registry 19th annual report: Chapter 4 demography of the UK pediatric renal replacement therapy population in 2015. Nephron. 2017 sep; 137(Suppl 1):103–16.

24. Neild GH. Hva vet vi om kronisk nyresvikt hos unge voksne? Pediatr Nephrol.2009 okt;24(10):1913–9.

25. Pottemaker EL. Normal og unormal utvikling av nyrene. Årbok Medical Publishers;1972. s. 1–305.

26. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli og blodtrykk. Mindre av det ene, mer det andre? Am J Hypertens. 1988 okt;1(4 Pt 1):335–47.

27. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nephronnummer hos pasienter med primær hypertensjon. N Engl J Med. 2003 Jan;348(2): 101–8.

28. Hildebrandt F. Genetiske nyresykdommer. Lancet. 2010 Apr;375(9722):1287–95.

29. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Diagnostisk nytte av eksomsekvensering for nyresykdom. N Engl J Med. mai 2019; 380(2):142–51.

30. Verbitsky M, Westland R, Perez A, Kiryluk K, Liu Q, Krithivasan P, et al. Kopinummervariasjonslandskapet av medfødte anomalier i nyre og urinveier. Nat Genet. 2019 Jan;51(1):117–27.

31. Luyckx VA, Brenner BM. Fødselsvekt, underernæring og nyreassosierte utfall: en global bekymring. Nat Rev Nephrol. 2015 Mar; 11(3):135–49.

32. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV. Genetiske, miljømessige og epigenetiske faktorer involvert i CAKUT. Nat Rev Nephrol. 2015 Des;11(12):720–31.