Hva er rollen til Cistanche Play hos en nyretransplantasjonsmottaker

Akutt nyreskade etter kimærisk antigenreseptor T-celleterapi for B-celle lymfom hos en nyretransplantasjonsmottaker

for mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Nøkkelord:akuttnyreskade, kimæriskantigenreseptor, nyretransplantert mottaker, nyre

BAKGRUNN

Anti-CD19 kimær antigenreseptor T-celleterapi er et nyere og mer effektivt terapeutisk alternativ godkjent for pasienter med residiverende/refraktær akutt lymfoblastisk leukemi og diffust storcellet B-celle lymfom.Akuttnyreskadeer en komplikasjon av kimær antigenreseptor T-celleterapi som kan resultere inyrefeil. I de fleste tilfeller antas det å være relatert til hemodynamiske endringer på grunn av cytokinfrigjøringssyndrom. ENnyrebiopsi i dette kliniske scenariet utføres vanligvis ikke. Vi rapporterer om ennyretransplantasjonmottakeri 40-årene som utviklet en posttransplantasjonslymfoproliferativ lidelse av B-celle-opprinnelse som var motstandsdyktig mot konvensjonelle behandlinger og mottok anti-CD19 kimær antigenreseptor T-celleterapi som medfølende behandling. Fra dag 12 etter infusjon av kimær antigenreseptor T-celle, i fravær av kliniske symptomer, en progressiv nedgang i den estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten tilnyregraft skjedde. En påfølgende allograftbiopsi viste milde tubulointerstitielle lymfocyttinfiltrater, som falt inn i en Banff grenseforandringer-kategori og lignet en akutt immunallergisk tubulointerstitiell nefritis. Verken kimære antigenreseptor T-celler eller lymfomatøse B-celler ble påvist i det graftcellulære infiltratet, noe som tyder på en indirekte mekanisme fornyreskade. Selv omnyregraftfunksjonen ble delvis gjenopprettet etter steroidbehandling, den posttransplanterte lymfoproliferative lidelsen utviklet seg og pasienten døde 7 måneder senere.

Cistancheer bra forakuttnyreskadei ennyretransplantasjonmottaker

Klikk til Cistanche vitaminbutikk og Cistanche for nyresykdom

INTRODUKSJON

Lymfoproliferativ lidelse etter transplantasjon representerer en sjelden, men alvorlig komplikasjon etter organtransplantasjon. 1 Behandling inkluderer reduksjon eller seponering av immuno-

undertrykkelse etterfulgt av rituximab med eller uten kjemoterapi. 2,3 Transplantasjonsmottakere som ikke responderer eller får tilbakefall etter konvensjonelle behandlinger har dårlig prognose. 4 kimære antigenreseptor-T-celler rettet mot CD19-overflateantigen representerer en nyere type autolog adoptiv overføringscelleterapi som for tiden er godkjent for behandling av residiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom og andre hematologiske maligniteter. 5-8 Bortsett fra cytokinfrigjøringssyndrom og nevrotoksisitet, er 9,10 andre bivirkninger beskrevet, inkludertakuttnyreskadeog unormale elektrolyttnivåer. 11 Nylig ble det rapportert om flere mottakere av fastorgantransplanterte behandlet med kimær antigenreseptor T-celleterapi. 12 Vi beskriver tilfellet med ennyretransplantasjonmottakersom utviklet seg alvorligakuttnyreskadeetter kimær antigenreseptor T-celleterapi. ENnyrebiopsi ble utført, og hjalp med å klargjøre patogenesen til dette unike tilfellet.

SAKSRAPPORT

A nyretransplantasjonmottakerin his 40s was diagnosed with monomorphic type B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder approximately 18 years after transplantation; induction therapy included basiliximab. He had a large abdominal mass and supraclavicular lymphadenopathy but no additional organ involvement was detected with staging positron emission tomography-computed tomography. He was classified with Ann Arbor stage IVB disease, with an international prognostic score of 2. Histologic characterization of malignant cells showed the following: CD20+, CD79+, CD10+, bcl6+, bcl2+, p53+, c-myc+, CD3−, and CD5−. Additionally, Epstein-Barr virus-encoded small RNA and human herpesvirus-8 were negative. Fluorescence in situ hybridization was positive for BCL2 but negative for either BCL6 or c-MYC. Ki67 expression was >80 prosent. patogenesen av dette unike tilfellet.

Immunsuppresjon ble redusert, med takrolimus byttet til everolimus, og mykofenolatmofetil-dosen ble redusert til 50 prosent. Fire ukentlige infusjoner av rituximab ble administrert. På grunn av sykdomsprogresjon fikk han deretter 3 sykluser med R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doksorubicinhydroklorid, vinkristinsulfat og prednison) immunkjemoterapi. Everolimus ble redusert til 50 prosent og mykofenolatmofetilbehandling ble avbrutt. På grunn av vedvarende sykdom ble det administrert intensiveringsbehandling med 2 sykluser av R-GDP (rituximab, gemcitabin, deksametason og cisplatin) immunkjemoterapi og, med unntak av 5 mg prednison daglig, ble immunsuppresjon avbrutt. Konsolidering av autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon ble utført, men tilbakefall ble observert i positronemisjonstomografi-computertomografi utført 3 måneder etter autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Omtrent 28 måneder etter den første diagnosen fikk pasienten lymfodeplesjonskjemoterapi med intravenøs fludarabin og intravenøs cyklofosfamid i 3 dager, etterfulgt av infusjon av kimær antigenreseptor T-celleterapi (tisagenlecleucel). Pasienten utviklet grad 3 nøytropeni uten signifikante akutte komplikasjoner. Baseline kreatininnivået var 1,5 mg/dL. På dag 12 etter infusjon av kimær antigenreseptor T-celle, begynte serumkreatinin og C-reaktivt proteinnivå å øke, uten relevante symptomer og uten oliguri (fig 1). Verken cytokinfrigjøringssyndrom eller immuneffektorcelleassosiert nevrotoksisitetssyndrom ble observert. Alle potensielt nefrotoksiske legemidler (omeprazol og acyclovir) ble stoppet. Proteinuri var proteinutskillelse på 0,4 g/d, og sediment viste mild leukocyturi uten erytrocytter. Myoglobin- og kreatinkinasenivåene var innenfor normalområdet. Polymerasekjedereaksjon for cytomegalovirus var negativ. Doppler-ultralyd viste en mild økning inyreekkogenisitet, med normal resistiv indeks og ingen tegn til obstruksjon. Det beregnede panelreaktive antistoffnivået ved biopsitidspunktet var 39 prosent for tilstedeværelsen av alloantistoffer mot klasse II, uten donorspesifikke antistoffer.

Cistanchekan unngåakuttnyreskade.

På dag 21 etter administrering av kimær antigenreseptor T-celleterapi hadde serumkreatininnivået økt til 6 mg/dL og ennyrebiopsi ble utført; C-reaktivt proteinnivå var 43 mg/dL på det tidspunktet. Biopsien viste interstitielt fibroadenom med moderate mononukleære infiltrater og ujevn tubulær skade med epiteltynning, grov cytoplasmatisk vakuolisering og mild isolert tubulitt.

Arteriolære forandringer var fremtredende og viste periodisk syre-Schiff-positive hyalinavleiringer dypt i muskellagene. Glomeruli var umerkelig. C4d og immuno-

globuliner var negative på direkte immunfluorescens. Immunhistokjemisk farging for apevirus 40 var negativ. Banff-klassifisering var forenlig med grenseendringer som ikke graderte 1A akutt cellulær avvisning (fig S1). Den presumptive diagnosen var akutte borderlineendringer i sammenheng med mild alloimmun avstøtning versus akutt immunallergisk interstitiell nefritt.

Vi hadde deretter som mål å karakterisere opprinnelsen til det lymfocytiske infiltratet inyrebiopsi. Som vist i fig. 2, besto lymfocytisk infiltrat utelukkende av CD3 pluss

lymfocytter, uten CD19 pluss-celler. RNA-scope, en teknikk som brukes til å evaluere uttrykket av genet som koder for den konstruerte kimære antigenreseptoren, viste ikke tegn på kimær antigenreseptor T-celle-19 infiltrasjon inyre. Med sikte på å redusere lymfocytiske infiltrater, men også bevare kimær antigenreseptor T-cellefunksjon, ble prednison initiert med en dose på 1 mg/kg per dag. 1. 3Nyreallograftfunksjonen kom seg delvis, og nådde et nadir på 3,17 mg/dL etter 60 dager (fig 2), mens proteinuri var uendret. Prednisondosen ble gradvis trappet ned til 10 mg per dag innen 40 dager etternyrebiopsi. Ved 30 og 60 dager etter kimær antigenreseptor T-celleterapi var CD19 pluss B-celletall i perifert blod ikke påviselig. Pasienten døde omtrent 3 år etter den første posttransplantasjonsdiagnosen for lymfoproliferativ lidelse på grunn av progresjonen av maligniteten.

DISKUSJON

Så vidt vi vet er dette den første rapporten fra ennyrebiopsi utført i ennyretransplantasjonmottakerbehandlet med anti-CD19 kimær antigenreseptor T-celleterapi. Den viktigste akutte behandlingsrelaterte toksisiteten var KDIGO (NyreSykdom: Forbedring av globale resultater) stadium IIIakuttnyreskade14 som delvis kom seg etter steroidbehandling.akuttnyre skadehar blitt rapportert hos 19 prosent til 30 prosent av pasientene som gjennomgår kimær antigenreseptor T-celleterapi. 12,15 Forekomsten avakuttnyreskadeetter kimær antigenreseptor antas T-celleterapi å være funksjonell, sekundær til arteriell hypotensjon i sammenheng med cytokinfrigjøringssyndrom. Ikke desto mindre, mer alvorligakuttnyreskadeepisoder er sannsynligvis på grunn av vedvarende alvorlige hemodynamiske endringer som fører til akutt tubulær nekrose, 16 men ingen av disse studiene ga data om histopatologien tilnyreskade.

Nylig rapporterte en studie at blant pasienter med B-celle lymfoproliferative lidelser ognyrelymfom infiltrasjon,akuttnyreskadevar vanlig. 17 Denne observasjonen vekker bekymring for at kimær antigenreseptor T-celleterapi kan skadenyreved å gjenkjennenyrevevsresidente B-celler. I vårt tilfelle observerte vi ikke B-celleinfiltrasjon inyrepå ennyrebiopsi utført 3 uker etter infusjon av kimær antigenreseptor T-celleterapi. Det er viktig at ingen kimær antigenreseptor19-RNA ble påvist, og dermed utelukket tilstedeværelsen av kimære antigenreseptor-T-celler inyreallograft på tidspunktet fornyrebiopsi. Funn observert i graft-histologien kan ha blitt fremmet av en kimær antigenreseptor T-celle-indusert systemisk inflammatorisk status, og forklarer dermed likheten med en akutt immunallergisk tubulointerstitiell nefritis. Alternativt kan biopsifunn reflektere en alloimmun respons stimulert av beslektet T-celle med endogen lymfocytt som induserer en akutt cellulær avvisning. Vi bestemte oss for å bruke steroider for å håndtere denne komplikasjonen, og observerte delvis gjenoppretting av graftfunksjon som var tilstrekkelig til å forhindre dialyseterapi og potensielt bevare kimær antigenreseptor T-cellefunksjon, som demonstrert ved fravær av CD19 pluss-celler fra perifert blod. 18 Selv om bruk av protonpumpehemmer har vært assosiert medakuttnyreskadehos pasienter behandlet med immunsjekkpunkthemmere 19 gjennom en andre treffmekanisme, er det ikke rapportert om lignende data med kimær antigenreseptor T-celleterapi, noe som tyder på at bruk av protonpumpehemmere sannsynligvis ikke var årsaken tilakuttnyreskade.

KONKLUSJON

Som konklusjon, selv om det ikke var bevis for skade mediert av direkte infiltrasjon av kimære antigenreseptor-T-celler inyre, antyder vårt tilfelle at denne nye terapien kan genererenyregraftsvikt gjennom en indirekte inflammatorisk og/eller immunmediert mekanisme, noe som understreker den sentrale rollen tilnyrebiopsi for å veilede terapi.

REFERANSER

Kilden er fra Edoardo Melilli etc, al onNyreMed. 3(4):665-668. Publisert på nettet 28. mai 2021.