Hva er måten Echinacoside, den effektive ingrediensen i Cistanche Deserticola, cellevekst i bukspyttkjertelen adenokarsinom?

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com

Echinacoside undertrykker pankreas adenokarsinom cellevekst ved å indusere apoptose via den mitogenaktiverte proteinkinaseveien

WEI WANG, JINBIN LUO, YINGHUI LIANG og XINFENG LI

Abstrakt.

Den kliniske anvendelsen av naturlige produkter avledet fra tradisjonell kinesisk medisin har fått oppmerksomhet i kreftkjemoterapeutika.Echinacoside(ECH), en av fenyletanoidene, isolert fra stilkene tilCistanchesalsa (en kinesisk urtemedisin) har vevsbeskyttende og anti-apoptotiske effekter på sentralnervesystemet. Imidlertid forblir det stort sett unnvikende omEchinacoside har tumor-undertrykkende aktivitet. I denne studien ble det vist detEchinacosidekan markant hemme spredningen av adenokarsinomceller i bukspyttkjertelen ved å indusere produksjonen av reaktive oksygenarter og forstyrrelse av mitokondriell membranpotensial og dermed utløseapoptose. Videre ble det belyst atEchinacosideundertrykker tumorcellevekst gjennom modulerende MAPK-aktivitet. Avslutningsvis avslører denne studien en ny funksjon av ECH for å forhindre kreftutvikling og antyder at bruken avEchinacoside kan være en potensiell kjemoterapeutisk strategi for kreft.

Echinacoside i cistanche å reduserebukspyttkjerteladenokarsinom cellevekst

Introduksjon

Kreft er en livstruende sykdom og en av de viktigste årsakene til dødelighet over hele verden. Kreftceller er preget av hemmetapoptose, ukontrollert vekst og spredning, og metastaser (1). Utviklingen av kreft, ofte initiert av genetiske endringer, er en kompleks prosess som involverer interaksjoner mellom onkogene proteiner og tumorsuppressorer som danner et intrikat signalnettverk. For eksempel har onkogenet Myc blitt funnet å være amplifisert eller overuttrykt i ulike typer kreft, og det Myc-kodede onkoproteinet kan fremme tumorigenese ved å drive cellesyklusprogresjon, stimulere cellevekst og indusere angiogenese (2). Imidlertid kan de Myc-utløste onkogene signalene aktivere p53-tumorsuppressorveien via induksjon av tumorsuppressoren, ARF som reduserer den onkogene E3-ligase-muse-dobbeltminutt (MDM)2-mediert p53-degradering ( 3). Dette er en autoregulert, selvbeskyttende mekanisme som forhindrer celler fra ondartet transformasjon. Spesielt kan p53 undertrykke Myc-aktivitet ved å transkripsjonelt aktivere for eksempel miR-145 som er målrettet mot Myc-mRNA for translasjonsdemping (4,5), og dermed danne en negativ tilbakemeldingsregulerende loop.

Den mest enkle og effektive strategien for å behandle kreft er å drepe kreftcellene. De ofte brukte kreftmedisinene, som cisplatin (6), actinomycin D (7) og adriamycin (8), er vist å hemme tumorvekst ved å fremme apoptose. Nylig har økende bevis vist at en rekke naturlige produkter og derivater fra planter, spesielt fra medisinske planter brukt i tradisjonell kinesisk medisin (TCM), viser en tumor-undertrykkende funksjon ved å indusere apoptose av kreftceller og har potensial for klinisk anvendelse. i kreftbehandling (9). For eksempel kan det naturlige antrakinonemodinet isolert fra TCM, Radix rhizome Rhei, undertrykke veksten av mange typer kreftceller (10,11). Camptothecin, avledet fra det kinesiske "lykkelige treet", Camptotheca acuminate, er et verdifullt naturprodukt som hemmer ligeringen av DNA etter topo I-mediert trådbrudd (12). I en annen retrospektiv populasjonsbasert kohortstudie av totalt 729 pasienter med avansert brystkreft, ble det antydet at TCM-terapi kan bidra til kreftbehandling. Av denne kohorten var 115 pasienter TCM-brukere mens 614 pasienter ikke brukte TCM. Den multivariate analysen viste at, sammenlignet med ikke-brukere, var bruk av TCM assosiert med en signifikant redusert risiko for dødelighet av alle årsaker (13). Alle de nevnte funnene indikerte at TCM er en viktig komplementær og alternativ medisin som kan brukes i behandlingen av kreft.

Echinacoside(ECH) er en fenyletanoid isolert fra stilkene tilCistanchersalsa, en kinesisk urtemedisin, som er et viktig råstoff som brukes som antiserum og antifatigue-middel (14). Det er funnet at flere fenyletanoider har frie radikalfjernende egenskaper og beskytter mot oksidativt stress-induserte toksiske skader (15). I tillegg mer biologiske egenskaper avEchinacosidehar siden blitt belyst. For eksempel kan ECH redde de økte nivåene av inflammatoriske cytokiner og forbedre lungehistopatologiske abnormiteter hos mus med akutt lungeskade (16,17). Også,Echinacoside har vist seg å ha beskyttende effekter på nervevev og forbedre atferdsforstyrrelser i murine modeller av Parkinsons sykdom (18). Spesielt har det blitt funnet at ECH fremmer celleproliferasjon og hemmerapoptosei musens tarmepitel MODE-K-celler (19). Så langt har imidlertid mindre oppmerksomhet blitt viet til den potensielle rollen til ECH i kreftforebygging.

I denne studien ble det undersøkt omEchinacoside behandling påvirker tumorcellevekst og spredning og omEchinacosideinduserer apoptose, øker produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS), og reduserer mitokondriell membranpotensial (MMP), og undertrykker følgelig tumorcellevekst. Videre hadde denne studien som mål å identifisere de molekylære mekanismene som er ansvarlige for ECH-mediert cellevekstinhibering.

Materialer og metoder

Cellelinje, reagens og antistoffer.

SW1990 pankreasadenokarsinomceller (ATCC, Manassas, VA, USA) ble dyrket i Dulbeccos modifiserte Eagle-medium supplert med 10 prosent føtalt bovint serum, 50 U/ml penicillin og 0,1 mg/ml streptomycin ved 37˚C i en 5 prosent CO2 fuktet atmosfære.Echinacosideble kjøpt fra Jrdun Biotechnology Corp. (Shanghai, Kina). Antistoffer mot AKT, P-AKT, ERK, P-ERK, JNK, p-JNK, P38, p-P38 og GAPDH ble kjøpt fra Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA); anti-Bax og anti-Bcl-2 ble kjøpt fra Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, CA, USA); og anti-Caspase-3 ble kjøpt fra Abcam (Shanghai, Kina).

Cellelevedyktighetsanalyse.

For å vurdere hastigheten på tumorcellevekst ble celletellesett {{0}} (CCK-8; Dojindo Molecular Technologies, Rockville, MD, USA) brukt i henhold til produsentens instruksjoner. Cellesuspensjoner ble sådd ved 5,000 celler per brønn med ECH-behandling i 0, 12, 24, 48 eller 72 timer i 96-brønnkulturplater. Cellevekstinhibering ble bestemt ved å tilsette WST-8-reagens fra CCK-8-settet i en sluttkonsentrasjon på 10 prosent til hver brønn, og absorbansen til prøvene ble målt ved 450 nm ved hjelp av en mikroplateleser (Multiskan MK3; Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA).

Hoechst 33342 farging.

Celler (60 prosent konfluens) ble behandlet med Hoechst 33342 (Beyotime Institute of Biotechnology, Haimen, Kina) ved en sluttkonsentrasjon på 1 µg/ml, inkubert i 37˚C inkubator i 15 minutter, vasket med fosfatbufret saltvann to ganger, fiksert i 4 prosent paraformaldehyd i 30 minutter ved romtemperatur, og montert på objektglass. De morfologiske endringene av cellekjernene ble observert under et fluorescensmikroskop (Olympus BX51, Melville, NY, USA). De normale kjernene var runde og farget lyseblått, mens de apoptotiske kjernene var krympet og farget knallblått.

Analyser av fluorescensaktivert cellesortering (FACS).

For vurdering avapoptose, fluorescein isothiocyanat (FITC)-Annexin VApoptoseDeteksjonssett (BD Biosciences, Shanghai, Kina) ble brukt i henhold til produsentens instruksjoner. Kort fortalt ble 5x104 celler vasket med iskald PBS, resuspendert i 0,1 ml bindingsbuffer (Beyotime Institute of Biotechnology), og farget med 10 ml FITC-konjugert Annexin V (10 mg/ml) og 10 ml propidiumjodid (PI) (50 mg/ml). Etter inkubering i 15 minutter ved romtemperatur i mørket og tilsetning av 400 ml bindingsbuffer, ble cellene analysert med et flowcytometer (C6; BD Biosciences, Shanghai, Kina).

Måling av reaktive oksygenarter (ROS).

For å evaluere produksjonen av ROS ble Reactive Oxygen Species Assay Kit (Vigorous Biotechnology, Beijing, Kina) brukt i henhold til produsentens instruksjoner. Kort fortalt ble celler (80 prosent konfluens) høstet og vasket med PBS før farging med dihydroethidium (DHE) løsningen (Beyotime Institute of Biotechnology). Celler ble deretter analysert ved flowcytometriske analyser.

Måling av mitokondriell membranpotensial (MMP).

Et tetrametylrhodamin-metylester (TMRM) analysesett (ImmunoChemistry Technologies, Bloomington, MN, USA) ble brukt for å oppdage endringene i MMP. Kort fortalt ble celler (80 prosent konfluens) høstet, vasket med PBS og farget med TMRM i 15-20 minutter i en 37˚C inkubator. Celler ble deretter vasket én gang med PBS og utsatt for flowcytometriske analyser.

Immunoblotting-analyser.

Cellene (80 prosent konfluens) ble høstet og lysert i RIPA-buffer (Jrdun Biotechnology) bestående av 50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 prosent NP-40, 1 prosent natriumdeoksycholsyre og 0,1 prosent SDS, og nytilsatte proteasomhemmere. Like mengder klart cellelysat ble brukt for immunoblotting-analyse som beskrevet tidligere (20).

Statistisk analyse.

Kvantitative data er uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik. Statistiske forskjeller ble evaluert av uparet Students t-test ved bruk av statistisk SPSS 15.0-programvare. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="">

Resultater

Echinacoside undertrykker tumorcellevekst. Selv om det har blitt rapportert detEchinacoside viser en beskyttende rolle ved å hemmeapoptoseog inflammatoriske signaler i somatiske celler, som nevronale og intestinale epitelceller (16-19), er det fortsatt unnvikende om ECH kontrollerer kreftcellevekst og -proliferasjon. For å teste dette ble en celleoverlevelsesanalyse utført ved å behandle SW1990-celler, avledet fra et adenokarsinom i bukspyttkjertelen, med titrerte doser av ECH som vist i fig. 1. Spesielt ble det demonstrert at ECH signifikant forsinker tumorcelleproliferasjon i en dose. -avhengig måte i løpet av en 5-dagers kulturperiode (fig. 1).

Echinacoside utløser apoptose. Som tap avapoptoseer en av de viktigste årsaksmekanismene som ligger til grunn for den ukontrollerte spredningen av kreftceller i bukspyttkjertelen (21), utførte denne studien et sett med eksperimenter for å avgjøre om ECH utløser apoptose. For det første ble det påvist at ECH resulterer i å farge tumorceller med Hoechst 33342.apoptosepå en doseavhengig måte (fig. 2A). I tillegg ble FACS-analyser utført ved bruk av Annexin V/PI-farging for ytterligere å bekrefte den apoptotiske effekten av tyEchinacoside (Fig. 2B). Gjennomsnittlig prosentandel av apoptotiske celler var 1,1 prosent under normale dyrkningsforhold, mens denne prosentandelen økte signifikant til 10,6, 21,4 og 51,3 prosent som respons på ECH-behandling på en doseavhengig måte (fig. 2C). Disse resultatene, sammen med cellelevedyktighetsanalysen vist i fig. 1, viser detEchinacosidebehandling undertrykker spredning av tumorceller ved å utløseapoptose.

Echinacoside fører til produksjon av reaktive oksygenarter (ROS). Flere kjemoterapeutika for kreft, som doksorubicin og cisplatin, har vist seg å være potente generatorer av ROS som er en avgjørende rolle i induksjon av apoptose under fysiologiske og patologiske tilstander (22). Dermed ble det undersøkt om ECH-behandling også kunne regulere ROS-produksjonen. For å teste dette ble DHE, som kan oksideres for å generere etidium som interkalerer med DNA, brukt i denne studien for å evaluere ROS-produksjon. Det ble funnet at, i likhet med andre kreftmedisiner,Echinacoside stimulerer også ROS-produksjon på en doseavhengig måte som vist ved den forhøyede fluorescensintensiteten ved ECH-behandling (fig. 3).

Echinacosidereduserer MMP. Mitokondriell dysfunksjon har vist seg å være involvert i induksjon av apoptose. Åpning av mitokondriell permeabilitetsovergangspore har vist seg å indusere depolarisering av transmembranpotensialet og frigjøring av pro-apoptotiske faktorer (23). Derfor ble det testet omEchinacoside kan indusere tap av MMP i tumorceller ved å utføre en TMRM-analyse, som er en veletablert tilnærming, da intensiteten av TMRM-fluorescens er proporsjonal med membranpotensialet. Det ble demonstrertEchinacoside behandling reduserer MMP betydelig på en doseavhengig måte (fig. 4).

Echinacoside kontrollerer tumorcellevekst via mitogenaktivert proteinkinase (MAPK), men ikke AKT-signaler. For ytterligere å undersøke det molekylære grunnlaget forEchinacoside-mediert tumorcelledød, aktiviteten til flere vitale signalveier, som MAPK og AKT (24,25), som kontrollerer celleoverlevelse og død ble undersøkt. MAPK-ene er evolusjonært konserverte, prolin-rettede Ser/Thr-proteinkinaser, inkludert ekstracellulære signalregulerte kinaser (ERKs), c-Jun NH 2-terminal kinase (JNKs), og p38-familiemedlemmene som aktiveres gjennom tre -tier kinase signalering kaskader (26,27). I denne studien ble uttrykket av MAPK-er og AKT, så vel som deres aktiverte fosforylerte former, vurdert, og det ble avslørt atEchinacoside undertrykker JNK- og ERK1/2-aktivitet markant, men øker p38-aktiviteten (fig. 5). Spesielt ble det vist at AKT-aktivitet, som også er kritisk viktig for celleproliferasjon, ikke påvirkes av ECH-behandling (fig. 5). I tillegg ble det vist at ECH-behandling øker uttrykket av Bax og Caspase-3 samtidig som det reduserer Bcl-2-uttrykket (fig. 5), noe som er i samsvar med fig. 2. Resultatene indikerer derfor atEchinacosideutløser tumorcelleapoptose via MAPK-veien.

cistancheechinacosidemot apoptose

Diskusjon

Så vidt vi vet er dette den første studien som viser detEchinacoside har en tumor-undertrykkende funksjon ved å utløseapoptose(Fig. 2), fremmer ROS-produksjon (Fig. 3), og induserer mitokondriell membranpotensialdepolarisering (Fig. 4), som følgelig fører til hemming av tumorcellevekst (Fig. 1). Videre ble den molekylære grunnlaget for ECH-mediert tumorcelledød vist å skje ved å regulere MAPK-signalveier (fig. 5). Disse funnene demonstrerer en ny funksjon av ECH for å forhindre tumorgenese og antyder dermed at det kan være et kandidatmiddel for kreftbehandling.

Flertallet av kreftmedisiner kan indusere tumorcelleapoptose, senescens og/eller cellesyklusstans, noe som fører til hemming av tumorcellevekst og spredning. Cellesyklusstans er en cellulær respons på milde stresssignaler som lar celler reparere skadet DNA før de starter replikativ DNA-syntese eller mitose, mens apoptose og senescens (permanent cellesyklusstans) oppstår som respons på stresssignaler som eliminerer irreparable eller ondartede celler ( 28,29). Derfor er det bare den apoptotiske effekten avEchinacoside på tumorceller ble vurdert i denne studien, da dreping av kreftceller er et viktig kriterium for å evaluere styrken til et kreftmiddel. Spesielt ble det demonstrert at ECH induserer ekspresjonen av Bax (fig. 5), et pro-apoptotisk gen, transkripsjonelt aktivert av tumorsuppressoren p53 (30). Dermed er det verdt å teste omEchinacoside kan aktivere p53-signalveien. I så fall kan ECH også være i stand til å fremkalle p53-avhengig cellesyklusstans, senescens, apoptose eller autofagi. I denne studien ble den tumor-undertrykkende funksjonen til ECH i SW1990 pankreatisk adenokarsinomcellelinje belyst. Det er imidlertid nødvendig med ytterligere studier som observerer flere kreftcellelinjer i bukspyttkjertelen. Det er vist at mutasjoner i det onkogene proteinet RAS og tumorsuppressoren p53 er assosiert med utvikling av kreft i bukspyttkjertelen (31); SW1990-cellelinjen har imidlertid ingen p53-mutasjon, ifølge IARC p53-databasen. Derfor er det viktig å undersøke omEchinacoside kan påvirke veksten og spredningen av andre kreftcellelinjer i bukspyttkjertelen med forskjellige p53-mutasjoner. I tillegg ville det være interessant å finne ut om ECH er i stand til å fremme apoptose og hemme veksten av andre typer svulster.

ROS-høyde og MMP-reduksjon, som var forårsaket avEchinacoside behandling, har vist seg å være avgjørende iapoptoseinduksjon (22). I tillegg har det blitt funnet at ROS kan indusere oksidasjon av mitokondrieporene som bidrar til frigjøring av cytokrom c, et mellomprodukt i apoptose, på grunn av forstyrrelse av MMP (22). Dermed gjenstår det å fastslå om ECH forstyrrer MMP indirekte gjennom induksjon av ROS. Dessuten har ROS-utløst oksidativt stress også vist seg å være involvert i modulering av en myriade av cellevekstkontrollerende signaler, inkludert p53, NF-KB, HIFs og PI3K (32). Det gjenstår å bestemme om og i så fall hvordan ECH regulerer disse viktige signalveiene. Spesielt forårsaker oksidativt stress ulike nevrodegenerative sykdommer på grunn av høyt oksygenforbruk, svake antioksidative systemer og terminale differensieringsegenskaper i sentralnervesystemet (33). Flere studier har imidlertid vist detEchinacosidehar beskyttende og anti-apoptotisk effekt på nervevev. I denne forbindelse er det rimelig å anta at ECH kan redusere ROS-produksjonen i de terminal-differensierte nevrale cellene. Derfor gjenstår det også å bestemme om reguleringen av ROS-produksjon av ECH er avhengig av celledifferensieringsstatus. Derfor viser de nåværende resultatene sammen med andre studier at ECH, den mye brukte TCM, kan være en viktig kjemoterapeutisk strategi, ikke bare for behandling av nevrodegenerative sykdommer, men også ondartede karsinomer.

Nylig har bruk av TCM i kreftbehandling fått stadig mer oppmerksomhet. Potensialet til naturlige produkter fra medisinske planter brukt i TCM har blitt anerkjent av det vitenskapelige miljøet selv i den vestlige verden (9). Det kreves innsats for å belyse de underliggende virkningsmekanismene til disse naturlige produktene, som til slutt kan føre til utvikling av effektive og trygge medisiner for kreftbehandling.

Som konklusjon demonstrerte denne studien den tumorhemmende funksjonen tilEchinacoside og utdyper også det molekylære grunnlaget forEchinacoside-mediert tumorundertrykkelse, og antyder dermed den potensielle kliniske anvendelsen avEchinacoside i kreftbehandling.

echinacosidei cistanche

Anerkjennelser

Denne studien ble finansiert og støttet av FMUs nøkkelprogram for vitenskapelig forskning (stipend nr. 09ZD014). Forfatterne vil gjerne takke Biomedworld (Shanghai, Kina) for hjelpen med å redigere manuskriptet.

FraEchinacosideundertrykker pankreas adenokarsinom cellevekst ved å indusereapoptosevia den mitogenaktiverte proteinkinaseveien av WEI WANG, JINBIN LUO, YING HUI LIANG og XINFENG LI

---MOLEKYLÆR MEDISIN RAPPORTER 13: 2613-2618, 2016 DOI: 10.3892/mmr.2016.4867

Referanser

1. Hanahan D og Weinberg RA: Kjennetegn på kreft: Den neste generasjonen. Celle 144: 646-674, 2011.

2. Alderton GK: Transkripsjon: De transkripsjonelle effektene av MYC. Nat Rev Cancer 14: 513, 2014.

3. Zindy F, Eischen CM, Randle DH, Kamijo T, Cleveland JL, Sherr CJ og Roussel MF: Myc-signalering via ARF-tumorsuppressor regulerer p53-avhengigapoptoseog udødeliggjøring. Genes Dev 12: 2424-2433, 1998.

4. Sachdeva M, Zhu S, Wu F, Wu H, Walia V, Kumar S, Elble R, Watabe K og Mo YY: p53 undertrykker c-Myc gjennom induksjon av tumorsuppressoren miR-145. Proc Natl Acad Sci USA 106: 3207-3212, 2009.

5. Liao JM, Cao B, Zhou X og Lu H: Ny innsikt i p53-funksjoner gjennom målmikroRNAene. J Mol Cell Biol 6: 206-213, 2014.

6. Zamble DB og Lippard SJ: Cisplatin og DNA-reparasjon i kreftkjemoterapi. Trends Biochem Sci 20: 435-439, 1995.

7. Kleeff J, Kornmann M, Sawhney H og Korc M: Actinomycin D indusererapoptoseog hemmer veksten av kreftceller i bukspyttkjertelen. Int J Cancer 86 399-407, 2000.

8. Tacar O, Sriamornsak P og Dass CR: Doxorubicin: En oppdatering om molekylær virkning mot kreft, toksisitet og nye medikamentleveringssystemer. J Pharm Pharmacol 65: 157-170, 2013.

9. Efferth T, Li PC, Konkimalla VS og Kaina B: Fra tradisjonell kinesisk medisin til rasjonell kreftbehandling. Trender Mol Med 13: 353-361, 2007.

10. Yim H, Lee YH, Lee CH og Lee SK: Emodin, et antrakinonderivat isolert fra rhizomene til Rheum palmatum, hemmer selektivt aktiviteten til kaseinkinase II som en konkurrerende hemmer. Planta Med 65: 9-13, 1999.

11. Zhang L, Chang CJ, Bacus SS og Hung MC: Undertrykt transformasjon og indusert differensiering av HER-2/neu-overuttrykkende brystkreftceller av emodin. Cancer Res 55: 3890-3896, 1995.

12. Pommier Y: Topoisomerase I-hemmere: Camptothecins og utover. Nat Rev Cancer 6: 789-802, 2006.

13. Lee YW, Chen TL, Shih YR, Tsai CL, Chang CC, Liang HH, Tseng SH, Chien SC og Wang CC: Tilleggsterapi for tradisjonell kinesisk medisin forbedrer overlevelsen hos pasienter med avansert brystkreft: En populasjonsbasert studie. Kreft 120: 1338-1344, 2014.

14. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Namba T og Kadota S: Acteosid hemmerapoptoseved D-galaktosamin og lipopolysakkarid-indusert leverskade. Life Sci 65: 421-430, 1999.

15. Gao JJ, Igarashi K og Nukina M: Radikal rensende aktivitet av fenylpropanoidglykosider i Caryopteris incana. Biosci Biotechnol Biochem 63: 983-988, 1999.

16. Zhang Y, Xing J, Ai T, Wen T, Guan L og Zhao J: Beskyttelse avechinacosidemot akutt lungeskade forårsaket av oljesyre hos rotter. Free Radic Res 41: 798-805, 2007.

17. Li X, Gou C, Yang H, Qiu J, Gu T og Wen T:Echinacosidelindrer D-galaktosamin pluss lipopolysakkarid-indusert akutt leverskade hos mus via hemming avapoptoseog betennelse. Scand J Gastroenterol 49: 993-1000, 2014.

18. Zhao Q, Gao J, Li W og Cai D: Nevrotrofiske og nevroredningseffekter avEchinacosidei den subakutte MPTP-musemodellen for Parkinsons sykdom. Brain Res 1346: 224-236, 2010.

19. Jia Y, Guan Q, Guo Y og Du C:Echinacosidestimulerer celleproliferasjon og forhindrer celleapoptose i intestinale epiteliale MODE-K-celler ved oppregulering av transformerende vekstfaktor-1-ekspresjon. J Pharmacol Sci 118: 99-108, 2012.

20. Liao P, Wang W, Shen M, Pan W, Zhang K, Wang R, Chen T, Chen Y, Chen H og Wang P: En positiv tilbakemeldingssløyfe mellom EBP2 og c-Myc regulerer rDNA-transkripsjon, celleproliferasjon, og tumorigenese. Cell Death Dis 5: e1032, 2014.

21. Westphal S og Kalthoff H: Apoptose: Mål ved kreft i bukspyttkjertelen. Mol Cancer 2: 6, 2003.

22. Simon HU, Haj-Yehia A og Levi-Schaffer F: Rollen til reaktive oksygenarter (ROS) iapoptoseinduksjon.Apoptose5: 415-418, 2000.

23. Ly JD, Grubb DR og Lawen A: Det mitokondrielle membranpotensialet (delta psi(m)) i apoptose; en oppdatering.Apoptose8: 115-128, 2003.

24. Munshi A og Ramesh R: Mitogen-aktiverte proteinkinaser og deres rolle i strålingsrespons. Genes Cancer 4: 401-408, 2013.

25. Abraham AG og O'Neill E: PI3K/Akt-mediert regulering av p53 i kreft. Biochem Soc Trans 42: 798-803, 2014.

26. Tournier C: The 2 Faces of JNK Signaling in Cancer. Genes Cancer 4: 397-400, 2013.

27. Koul HK, Pal M og Koul S: Rollen til p38 MAP kinasesignaltransduksjon i solide svulster. Genes Cancer 4: 342-359, 2013.

28. Brady CA og Attardi LD: p53 på et øyeblikk. J Cell Sci 123: 2527-2532, 2010.

29. Carvajal LA og Manfredi JJ: Nok en gaffel i vei-avgjørelsene om liv eller død av tumorundertrykkeren p53. EMBO Rep 14: 414-421, 2013.

30. Miyashita T og Reed JC: Tumorsuppressor p53 er en direkte transkripsjonsaktivator av det humane Bax-genet. Celle 80: 293-299, 1995.

31. Morton JP, Timpson P, Karim SA, Ridgway RA, Athineos D, Doyle B, Jamieson NB, Oien KA, Lowy AM, Brunton VG, et al: Mutant p53 driver metastaser og overvinner vekststans/senescens ved kreft i bukspyttkjertelen. Proc Natl Acad Sci USA 107: 246-251, 2010.

32. Schieber M og Chandel NS: ROS-funksjon ved redokssignalering og oksidativt stress. Curr Biol 24: R453-R462, 2014.

33. Li J, OW, Li W, Jiang ZG og Ghanbari HA: Oksidativt stress og nevrodegenerative lidelser. Int J Mol Sci 14: 24438-24475, 2013.