Er badstuer gunstige eller skadelige for autosomal dominant polycystisk nyresykdom? Undersøkelse med modellmus Ⅲ

IV-diskusjon

I denne studien undersøkte vi effekten av gjentatte badstuintervensjoner i en PKD-musemodell. Varmebelastningen som ble brukt i dette forsøket var basert på temperaturinnstillingen brukt i grunnforskning på badstuterapi, som har vist seg å ha en klar effekt på det kardiovaskulære systemet hos mennesker20), 21). Det var en viss variasjon mellom individer med hensyn til 24-times matinntak eller vanninntak, men ingen signifikant forskjell ble observert. Kroppsvekten og vektøkningen ved slutten av eksperimentet var imidlertid signifikant lavere i TS-gruppen enn i SW-gruppen. I tillegg var kreatinin- og BUN-nivåene i TS-gruppen litt høyere enn i kontroll- og SW-gruppene, selv om forskjellene ikke var signifikante. Foreløpige eksperimenter bekreftet at mus ikke bruker tilstrekkelig mengde vann fra springen etter badstuen, men aktivt bruker 4 % sukrosevann. Derfor ga vi 4 % sukrosevann til musene for å forhindre dehydrering fra badstuen. Aktiviteten til musene avtok imidlertid umiddelbart etter badstuebehandling, og ingen aktiv drikkeatferd ble observert. Badstuen kan derfor ha forårsaket en fysisk overbelastning inntil musene var fullstendig akklimatisert til varmen. Dessuten fikk de ikke alltid det nødvendigevæskeinntak rasktetter badstuen, ogkortvarig dehydreringfølgerbadstuekunne føre tilnyre dysfunksjon.

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Det er velkjent at mange signaltransduksjons- og transkripsjonsfaktorveier er endret i cystiske nyrer sammenlignet med normale nyrer. Hsp90, som er et stort varmesjokkprotein og er rikelig i celler, er sterkt uttrykt i ADPKD-celler; cystevekst reduseres ved å redusere funksjonen til Hsp90 med Hsp90-hemmeren STA-2842 8). Når det gjelder termisk terapi (WAON-terapi) og Hsp90-ekspresjon, er det bekreftet at Hsp90 er oppregulert gjennom aktivering av Akt/eNOS/NO-banen22). Imidlertid, som vist i fig. 3C, viste TS- og SW-gruppene signifikant redusert Hsp90-ekspresjon sammenlignet med kontrollgruppen, og uttrykket av Erk, som er relatert til cystedannelse og proliferasjon, ble også redusert23).

Vasopressin er en nøkkelfaktor som påvirker cysteveksten iADPKD24). Hypertonisitet av den ekstracellulære væsken forårsaket av mild dehydrering fører til en økning i vasopressinsekresjon25), 26). Selv om effekten av økt vanninntak på progresjonen av ADPKD ikke har blitt belyst så langt, forventes vedvarende hydrering ved økt vanninntak å være til fordel for noen pasienter med PKD, ved å begrense de skadelige effektene av vasopressin på nyrecystevekst27). Imidlertid er det så langt ingen rapporter om effekten av sukrosevanninntak på ADPKD, selv om krysstale mellom fruktose (fra 10 % fruktosevann) og vasopressin har vist seg å forsterke dehydreringsindusert nefropati28). Det er liten sannsynlighet for at en vannmengde på 4 % sukrose forverrer nyreskade, bedømt ut fra hastigheten på vektøkning og lave blodsukkernivåer i SW-gruppen vist i tabell 1. Videre, som vist i figur 1, 4 % sukrosevann inntaket var signifikant høyere enn for vann fra springen, og urinosmolaliteten var lav i både TS- og SW-gruppene, noe som tyder på at høyt vanninntak er et effektivt mål. Inntak av 4 % sukrosevann etter badstue var ikke en faktor som forverret nyrefunksjonen, og aktivt vanninntak kan bidra til reduksjon i Hsp90-ekspresjon. Det ble ikke observert noen signifikante endringer i cysteveksten etter 4-ukers badstuintervensjon, men langsiktige intervensjoner kan vise mer tydelige effekter.

Uttrykket av Hsp27 i SW-gruppen var lik det i kontrollgruppen, men ble økt i TS-gruppen. En hovedfunksjon til Hsp27 er forebygging av apoptose29). Vi rapporterte også at denne handlingen til Hsp27 er en av mekanismene som ligger til grunn for den renobeskyttende effekten av gjentatt mild systemisk termisk stimulering på mus med kronisk nyresykdom13). Unormal apoptose observert i cysteforlengede epitelceller og ikke-cystiske tubulære epitelceller, så vel som i celler i glomeruli, antas å bidra til cysteforlengelse i human PKD29)-31). Apoptose av ADPKD spiller utvilsomt en viktig rolle i sykdomsutvikling, men apoptose er ikke den eneste driveren for cystogenese. Det som antas å etablere sykdommen er en synergistisk virkning av celledød, kompenserende celleproliferasjon og forstyrret autofagi32), 33). De siste årene har Yanda et al.34) vist at Hsp27 beskrevet ovenfor, har en anti-apoptotisk rolle og er involvert i veksten av cyster ved ADPKD. Varmeindusert Hsp27 er ikke nødvendigvis involvert i nyrebeskyttelse ved ADPKD.

En begrensning ved denne studien er at en tilstrekkelig prøvestørrelse ikke kunne skaffes på grunn av de høye kostnadene ved ADPKD-musemodellen, og derfor kunne et klart testresultat ikke oppnås. Våre funn indikerer imidlertid sannsynligheten for nyreskade selv med kortvarig badstuintervensjon i denne studien. Det er en begrensning på reproduserbarheten av disse resultatene hos mennesker fordi disse dataene ble hentet fra PKD-modellmus. Men for å forhindre nyreskade fra badstuen, anses drikkevann umiddelbart etter badstuen som nyttig selv i kliniske situasjoner.

Figur 6 viser resultatene av studien. IADPKD, var MEK/ERK-baneaktiviteten (fig. 6, heltrukne linjer: aktive veier) forårsaket av den intracellulære Ca2+-konsentrasjonen dårligere (fig. 6, stiplede linjer: reduserte veier) enn PKD-genmutasjoner, og som en effekten av cAMP via vasopressinreseptor 2, er disse to celleproliferasjonsveiene ved B-Raf/MEK/ERK-veien (fig. 6, heltrukne linjer: aktive veier) relatert35). Mutasjoner i PKD-genene (PKD1 og PKD2) forstyrrer intracellulær Ca2+-regulering. Epitelceller isolert fra humane ADPKD-nyrecyster har lavere nivåer av intracellulær Ca2+ enn celler i normalt nyrevev. Forstyrrelse av intracellulær Ca2+-homeostase og Ca2+-signalering reduserer Akt og aktiverer MEK/ERK-banen36). Arginin vasopressin aktiverer vasopressin V2-reseptorer og øker cAMP-syntesen37). I PKD-celler aktiverer cAMP B-Raf/MEK/ERK-veien og påvirker cysteveksten38), 39)

I dette forsøket ble varmebelastningsintervallet til TS-gruppen satt til 2 til 3 dager, og det store vanninntaket for SW-gruppen ble utført med samme frekvens og tid som TS-gruppen. En tidligere studie indikerte at en enkelt tilstrekkelig varmebelastning økte Hsp-uttrykk i nyrevev; Men fra 8 timer til 24 timer nådde den sitt høydepunkt og returnerte til grunnlinjen klokken 72.40). En stor mengde vanninntak reduserer V2-reseptoruttrykk i PKD-nyrevev og hemmer B-Raf/MEK/ERK-veien27). Varme- og vannbelastningsprotokollene i dette eksperimentet var ikke tilstrekkelige til å oppnå en klar effekt for ADPKD.

V Konklusjon

Resultatene av disse eksperimentene har antydet at varmebelastningen på kroppen forårsaket av badstue medfører en risiko for midlertidig dehydrering og tilhørende nyredysfunksjon, og kan stimulere cystedannelse og spredning med økt ekspresjon av Hsp27. På den annen side, hvis en passende mengde vann inntasumiddelbart etter badstuen,dehydreringkan forhindres og cystevekst kan undertrykkes. Basert på resultatene fra denne studien anses følgende tre faktorer som viktige med hensyn til badstuer for ADPKD. 1. Svingningene i matinntak og vekt bør kontrolleres regelmessig. 2. Forhøyelsen av kjernekroppstemperaturen, og retensjonstiden for den forhøyede kjernekroppstemperaturen, bør være slik at varmebelastningen ikke er høy nok til å tømme fysisk styrke. 3. En tilstrekkelig mengde vann bør konsumeres umiddelbart etter badstuen. Ved å ta disse trinnene, forventes det at badstueterapi kan hjelpe til med å stoppeprogresjon av ADPKD, og dempenedsatt nyrefunksjonpå grunn av varmebelastning.

Referanser

1) Higashihara E, Nutahara K, Kojima M, et al: Prevalens og nyreprognose av diagnostisert autosomal dominant polycystisk nyresykdom i Japan. Nephron 1998; 80: 421-427.

2)Chebib FT, Torres VE: Autosomal dominant polycystisk nyresykdom: Core curriculum 2016. Am J Kidney Dis 2016; 67: 792-810.

3) Blair HA: Tolvaptan: En gjennomgang av autosomal dominant polycystisk nyresykdom. Narkotika 2019; 79: 303-313.

4)Kamioka H, ​​Nobuoka S, Iiyama J: Oversikt over systematiske oversikter med meta-analyse basert på randomiserte kontrollerte studier av balneoterapi og spa-terapi fra 2000 til 2019. Int J Gen Med 2020; 13: 429-442.

5) Sreedharan R, Van Why SK: Varmesjokkproteiner i nyrene. Pediatr Nephrol 2016; 31: 1561-1570.

6) Chebotareva N, Bobkova I, Shilov E: Varmesjokkproteiner og nyresykdom: perspektiver på HSP-terapi. Cell Stress Chaperones 2017; 22: 319-343.

7) Samali A, Cotter TG: Varmesjokkproteiner øker motstanden mot apoptose. Exp Cell Res 1996; 223: 163-170.

8) Seeger-Nukpezah T, Proia DA, Egleston BL, et al: Hemming av HSP90-chaperonen bremser cysteveksten i en musemodell av autosomal dominant polycystisk nyresykdom. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 12786-12791.

9)Smithline ZB, Nikonova AS, Hensley HH, et al: Hemming av varmesjokkprotein 90 (HSP90) begrenser dannelsen av levercyster indusert av betinget sletting av Pkd1 hos mus. PLoS One 2014; 9: e114403.

10) Takahashi H, Calvet JP, Dittemore-Hoover D, et al: En arvelig modell av sakte progressiv polycystisk nyresykdom hos mus. J Am Soc Nephrol 1991; 1: 980-989.