Vurdere forholdet mellom høysensitivt C-reaktivt protein og nyrefunksjon ved å bruke mendelsk randomisering i den japanske fellesskapsbaserte J-MICC-studien

ABSTRAKT

Bakgrunn: Betennelse antas å være enrisikofaktor for nyresykdom. Men om inflammatorisk status enten er en årsak eller et resultat avKronisk nyre sykdomforblir kontroversiell. Vi hadde som mål å undersøke årsakssammenhengen mellomhøysensitivt C-reaktivt protein(hs-CRP) ogestimert glomerulær filtrasjonshastighet(eGFR) ved hjelp av Mendelsk randomisering (MR) tilnærminger.

Metoder:Totalt 10 521 deltakere i Japan Multi-institutional Collaborative Cohort Study ble analysert i denne studien. Vi brukte to-prøver MR-tilnærminger (den omvendte variansvektet (IVW), den vektede medianen (WM) og MR-Egger-metoden) for å estimere effekten av genetisk bestemt hs-CRP på nyrefunksjonen. Vi valgte fire og tre hs-CRP-assosierte enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) som to instrumentelle variabler (IV): IVCRP og IVAsian, basert på SNP-er tidligere identifisert i europeiske og asiatiske populasjoner. IVCRP og IVAsian forklarte henholdsvis 3,4 % og 3,9 % av variasjonen i hs-CRP.Resultater:Ved bruk av IVCRP var ikke genetisk bestemt hs-CRP signifikant assosiert medeGFRi IVW- og WM-metodene (estimat per 1 enhetsøkning i ln(hs-CRP), 0.000; 95 % konfidensintervall [CI], −0.{{ 7}}19 til 0.020 og −0.003; 95 % CI, −{{23 }}.019 til 0.014, henholdsvis). For IVAsian fant vi lignende resultater ved bruk av IVW- og WM-metodene (estimat, 0.005; 95 % CI, −0.{{44} }20 til 0,010 og -0,004; 95 % KI, henholdsvis -0,020 til 0,012). MR-Egger-metoden viste heller ingen årsakssammenhenger mellom hs-CRP og eGFR (IVCRP: -0,008; 95 % KI, -0,058 til 0,042; IVAsian: 0,001; 95 % KI, -0,036 til 0,036).

Konklusjoner:Våre to-prøver MR-analyser med forskjellige IV-er støttet ikke en årsakseffekt av hs-CRP på eGFR.

Nøkkelord: hs-CRP; eGFR; Mendelsk randomiseringsstudie;genetisk epidemiologi; betennelse

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

INTRODUKSJON

Systemisk betennelse regnes som en av derisikofaktorer for vanlige kroniske sykdommer, gjelder ogsåsukkersyke,1 hypertensjon,2 hjerte- og karsykdommer,3 ogKronisk nyre sykdom(CKD).4 Generelt,C-reaktivt protein(CRP) har blitt brukt som en biomarkør for systemisk betennelse i klinisk og grunnforskning. Selv om de tidligere longitudinelle studiene har undersøkt sammenhengen mellom CRP-nivåer og CKD i ulike populasjoner, er bevis på årsakssammenhengen til denne sammenhengen fortsatt kontroversielle.5–7 Noen forskere demonstrerte imidlertid effekten av CRP-orienterte biologiske funksjoner på nyrefunksjonen.8, 9 En forsker har også publisert en metaanalyse som tyder på at vitamin D-tilskudd kan senke sirkulerende CRP-nivåer.10 Samlet antyder disse studiene at intervensjoner på CRP kan bidra til å forbedre nyrefunksjonen.

De siste årene harMendelsk randomisering(MR) tilnærming har tiltrukket seg mye oppmerksomhet innen genetisk epidemiologi. Den største fordelen med denne metoden er å undersøke en årsakssammenheng mellom en eksponering (X) og et utfall (Y) fra et observasjonsdatasett ved å bruke genetiske varianter som instrumentelle variabler (G: IV).11 Utviklingen av MR-analyse skjedde fortløpende etterr identifisere enkeltnukleotidpolymorfismer(SNP) i genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS). Som med andre helseutfall, identifiserte tidligere GWAS SNP-er assosiert med CRP-nivåer, inkludert CRP-genet i kromosom 1.12,13 Interessant nok er det kjent at serum CRP-nivåer påvirkes av genetiske polymorfismer,14 som indikerer at SNP-er assosiert med CRP-nivåer kan reflektere langvarig eksponering for høyere=lavere CRP-nivå. Derfor er SNP assosiert med serum-CRP-nivåer egnet for IV-er for å undersøke årsakssammenhengene mellom CRP og flere patofysiologiske tilstander, og brukt i tidligere MR-studier blant voksne i europeiske land.15–17

I asiatiske land har kohortstudier i stor skala samlet menneskelige genomer og utført genotyping de siste tiårene. Flere forskere utførte GWAS og fant nye loci assosiert med CRP-nivåer i asiatiske populasjoner.18–20 Disse studiene gjør det mulig for forskere å utføre MR-studier ved bruk av CRP-assosierte SNP i asiatiske populasjoner, noe som ser ut til å være viktig med tanke på etniske forskjeller. Derfor undersøkte vi om genetisk bestemte hs-CRP-nivåer ved bruk av to forskjellige IV-er, basert på SNP-er identifisert i europeiske og asiatiske populasjoner, var kausalt relatert tilnyrefunksjoni en japansk befolkning som bruker MR-tilnærminger.

METODER

Studer emner

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1.73 m2, n=3,647), og lavere enn kvantifiseringsgrensen for hs-CRP (n=8), totalt 10 521 japanere (1 667 for genetisk assosiasjon med hs-CRP [kalt CRP-datasett] og 8 854 for genetisk assosiasjon med eGFR [kalt eGFR-datasett]) ble analysert i to-prøver MR i denne studien. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne i denne studien. J-MICC-studien ble utført med overholdelse av de etiske retningslinjene for det menneskelige genomet og genetisk sekvenseringsforskning. Prosedyren for denne studien ble godkjent av Ethics Review Committee ved Nagoya University Graduate School of Medicine (939-14), Aichi Cancer Center og alle forskningsinstitutter. Vi utførte analyser ved å bruke datasettet til versjon 20190728.

Måling av hs-CRP og eGFR

Serumprøver ble samlet inn fra alle deltakerne. Vi målte hs-CRP ved bruk av lateksforbedret nefelometri. Serumkreatinin ble målt ved hjelp av en enzymatisk metode. Noen institutter målte serumkreatinin ved hjelp av Jaffe-metoden og transformerte det deretter til tilsvarende verdi av den enzymatiske metoden. eGFR ble beregnet ved å bruke den japanske ligningen foreslått av Japanese Society of Nephrology: eGFR (mL= min=1.73 m2)=194 × serumkreatinin (mg=dL) −1.{{10}}94 × alder−0,287 (× 0,739 for kvinner).24

Valg av instrumentelle variabler

Listen over kandidat-SNP-er for IV-er er vist i tabell 1. Først valgte vi fire SNP-er (rs3093077, rs1205, rs1130864 og rs1800947) innenfor CRP-genet som ble brukt som IV-er i tidligere MR-studier.15 I denne studien har disse SNP-ene ble valgt som et minimum undersett for å oppnå mangfold ved CRP-genet i europeiske populasjoner og kalt IVCRP. Deretter vurderte vi at det er nødvendig å velge SNP-er og utvikle originale IV-er i en asiatisk befolkning fordi IVCRP ble utviklet basert på SNP-er identifisert hos mennesker av europeisk avstamning. Derfor søkte vi etter ordet 'CRP' i GWAS-katalogen (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=), og avgrenset til studiene i henhold til følgende kriterier: 1) en studie utført i en asiatisk befolkning, og 2) en studie med både oppdagelses- og replikasjonsfasen. Etter det nettbaserte utvalget valgte vi til slutt 13 SNP-er. For 151233628, på grunn av lav imputeringskvalitet (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Statistisk analyse

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 ble brukt for å unngå bruk av svake genetiske instrumenter i denne studien.29 Alle statistiske analyser ble utført ved bruk av programvaren R versjon 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østerrike). Spesielt ble en R-pakke av "MendelianRandomization" brukt for to-prøver MR-analyser.30