Utforsking av molekylære mål ved diabetisk nyresykdom Ⅱ

Nye molekylære mål og behandlingsalternativer

Mange nye potensielle terapeutiske midler er utviklet, og noen av dem har vært utsatt for kliniske studier.

KLIKK HER FOR Å FÅ TOPP KVALITET 25 % ECHINACOSIDE CISTANCHE FOR NYREFUNKSJON

Bardoksolon metyl

Behandling av DKDhar fokusert på å undertrykke nedgangen i nyrefunksjonen. Bardoksolonmetyl var det første middelet som viste en forbedring i GFR i kliniske studier, noe som har vakt oppmerksomhet.

Bardoksolonmetyl er et syntetisk triterpenoid som aktiverer transkripsjonsfaktoren nukleær faktor erytroid 2-relatert faktor 2 (Nrf2), som har antiinflammatoriske og antioksidanteffekter. Kelch-lignende ECH-assosiert protein 1 (Keap1) danner et ubiquitin E3-ligasekompleks med Cul lin3 og polyubiquitinates Nrf2 i cytoplasmaet. Under normale forhold blir Nrf2 konstant degradert. Under oksidativt stress blir imidlertid de reaktive cysteinrestene til Keap1 direkte modifisert, og ubiquitin E3-ligaseaktiviteten avtar, noe som fører til stabilisering av Nrf2. Nrf2 translokerer deretter inn i kjernen og binder seg til antioksidantresponselementet med lite muskuloaponeurotisk fibrosarkom og induserer ekspresjonen av målgenene [41]. Nrf2 regulerer ekspresjonen av mer enn 250 gener, inkludert de som koder for antioksidanter og fase 2 avgiftende enzymer og relaterte proteiner, slik som katalase, superoksiddismutase, uridin 5'-difosfo-gluk ronosyltransferase, NAD(P)H: kinonoksidoreduktase{{23 }}, hem oksygenase-1, glutamatcysteinligase, glutation S-transferase, glutationperoksidase og tioredoksin [42]. Bardoksolonmetyl induserer konformasjonsendringer i Keap1 som gjør at Nrf2 kan translokere inn i kjernen og vise antiinflammatoriske og antioksidanteffekter. Det ble rapportert at Nrf2 undertrykte makrofagens inflammatoriske respons ved å blokkere transkripsjonen av proinflammatoriske cytokiner [43]. Bardoksolonmetyl blokkerer også NF-KB-banen ved å undertrykke hemmeren av NF-KB-kinaseunderenheten [44].

Bardoksolonmetyl ble først utviklet som et antitumormiddel. Imidlertid, i en klinisk studie for malignitet, ble det funnet å øke eGFR, så studiet av det utvidet seg til nyreområdet. Bardoksolonmetyl er relatert til antiinflammatoriske og antioksidantfaktorer; derfor ble dens effekt ved DKD vurdert fordi begge faktorene påvirker DKD-progresjonen. I den kliniske studien i fase 2 BEAM (52-Week Bardoxol one Methyl Treatment: Renal Function in CKD/Type 2 Diabetes) økte bardoksolonmetyl signifikant eGFR hos pasienter med type 2 diabetes og CKD hvis eGFR var 20 til 45 ml minutt per 1,73 m2 kroppsoverflate [45]. Imidlertid ble den kliniske studien av fase 3 BEACON (Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with CKD and Type 2 Diabetes Mellitus: the Occurrence of Renal Events) med pasienter med type 2 diabetes og stadium 4 CKD avsluttet for tidlig på grunn av den høye frekvensen av kardiovaskulære hendelser i pasienter som får bar doxolon metyl [46]. Etterfølgende analyser viste at forhøyet baseline B-type natriuretisk peptid og tidligere sykehusinnleggelse for hjertesvikt var risikofaktorer for kardiovaskulære hendelser assosiert med bardoksolonmetylbehandling [47]. I Japan ble en annen fase 2-studie, TSUBAKI (The Phase 2 Study of Bardoxolon Methyl in Patients with CKD and Type 2 Diabetes)-studien, initiert og registrerte bare type 2 diabetes og CKD stadium 3–4 pasienter uten tidligere kardiovaskulære risikofaktorer. [48]. Bardoksolon-metylgruppen i den studien så signifikante økninger i GFR målt ved inulinclearance uten noen kardiovaskulære dødsfall eller tilfeller av hjertesvikt. Denne studien antydet at bardoksolonmetyl kan være et trygt og effektivt medikament for DKD-pasienter uten de relevante risikofaktorene. For å undersøke sikkerheten og effekten på lengre sikt, en fase 3-studie, AYAME (A Phase 3 Study of Bardoxolone Methyl in Patients WithDiabetisk nyresykdom) prøveversjon, pågår for tiden.

Noen kliniske studier har rapportert at bardoksolonmetyl øker albuminuri [49], muligens som et resultat av økningen i GFR [50]. Redusert reabsorpsjon av albumin ved de proksimale tubuli lindrer betennelse i proksimale tubuli, som kan være relatert til forbedringen i GFR [49,50]. Imidlertid er det fortsatt ikke godt forstått om økningen i GFR og albuminuri beskyttende påvirker DKD over en lang periode. AYAME-rettssaken forventes å avklare disse punktene.

Endotelin-1 reseptor A-antagonister

ET-1 er et vasokonstriktorpeptid som hovedsakelig skilles ut fra endotelceller og virker gjennom to typer reseptorer: ET-A- og ET-B-reseptorer. ET-1 ble rapportert å trekke sammen afferente arterioler sterkere enn efferente arterioler via ET-A-reseptorer i en musemodell [51]. ET-A-reseptoraktivering bidrar også til pro-apoptoseveier, noe som fører til tap av podocytter, albuminuri og ødeleggelse av glomerulære kapillærer in vivo [52]. ET-1 skader vaskulaturen induserer fibrose og fremmer inflammatorisk celleinfiltrasjon, og i mesangiale celler forårsaker ET{10}} spredning og ekstracellulær matriseakkumulering [53]. Derfor antas det at ET-A-reseptorantagonister kan være terapeutiske midler for DKD. ASCEND (en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallell gruppestudie for å vurdere effekten av endotelinreseptorantagonisten avosentan på tid til dobling av serumkreatinin, nyresykdom i sluttstadiet eller død hos pasienter med type 2-diabetes Mellitus og diabetisk nefropati) fase 3 klinisk studie ble avsluttet for tidlig på grunn av økt forekomst av kardiovaskulære hendelser i avosentangruppen, hovedsakelig kongestiv hjertesvikt og væskeoverbelastning [54]. En høy dose avosentan kan være utilstrekkelig selektiv for ET-A-reseptoren og blokkere ET-B-reseptorer som hemmer natriumreabsorpsjon ved de proksimale tubuli og samlekanaler. Basert på dette resultatet ble en antagonist med høyere effekt og selektivitet for ET-A-reseptoren, atrasentan, undersøkt på kort sikt og funnet å redusere albuminuri uten å forårsake betydelig væskeretensjon [55]. Etter det ble den kliniske fase 3-studien med atrasentan igangsatt [56]. I SONAR-studien (Study Of Diabetic Nephropathy With Atrasentan) ble respondere på atrasentan som så redusert albu minuria uten væskeretensjon i løpet av den første 6-ukens åpne perioden registrert og randomisert. I løpet av en median oppfølging på 2,2 år reduserte atrasentan signifikant risikoen for dobling iserum kreatininogESKDsammenlignet med placebo. Selv med denne føre-var-tilnærmingen var sykehusinnleggelse for hjertesvikt høyere i atrasentangruppen, noe som indikerer nødvendigheten av nøye overvåking. ET-1-reseptor A-antagonister krever en strategi for å kontrollere væskeretensjon for å muliggjøre sikker bruk.

Spartan, en dobbeltvirkende angiotensin- og endotelinreseptorantagonist som kan hemme både ET-A-reseptorer og angiotensin II type 1-reseptor av RAS, undersøkes for tiden i fase 3 kliniske studier mot fokal segmentell glomerulosklerose (DUPLEX [A Randomized, Multicenter, Dobbeltblind, parallell, aktiv-kontrollstudie av effektene av Sparsentan, en dobbel endotelinreseptor og angiotensinreseptorblokker, på nyreresultater hos pasienter med primært fokal segmentell glomerulosklerose) og immunglobulin A-nefritt (PROTECT [A Study] Effekt og sikkerhet av Sparsentan i behandling av pasienter med IgA-nefropati]. Når de blir tilgjengelige, kan disse resultatene gi innsikt i strategier for å kontrollere væskeretensjon.

Pentoksifyllin

Pentoksifyllin er en ikke-spesifikk fosfodiesterase (PDE) hemmer som brukes klinisk for å behandle perifere vaskulære sykdommer. Hemming av PDE-aktivitet øker syklisk adenosin-3,5-monofosfatnivåer og aktiverer proteinkinase A, noe som fører til en reduksjon i proinflammatorisk cytokinproduksjon. Pentoksifyllin modulerer nivåene av TNF- og andre proinflammatoriske cytokiner, inkludert IL-1, IL-6, interferon og andre molekyler som ICAM1, vaskulær celleadhesjonsmolekyl 1 (VCAM1) og C-reaktivt protein [ 57]. Dens antiinflammatoriske effekt kan beskytte mot DKD, og ​​mange kliniske studier har vist at den har terapeutiske effekter ved DKD. PREDIAN-studien (Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy) hos pasienter med type 2-diabetes og CKD G3-4 som tok standard RAS-hemmere rapporterte at 2 års pentoksifyllinbehandling signifikant bremset nedgangen i eGFR og redusert albuminuri og urinutskillelse av TNF- [58 ]. Nylig ble de pro-inflammatoriske cytokinene TNF- og tumornekrosefaktor-lignende svake induserer av apoptose rapportert å redusere renal Klotho-ekspresjon mediert av NF-KB i mus og cellekultur [59]. En fersk post hoc-analyse av PREDIAN-studien viste også en signifikant økning i serum- og urinklotho-konsentrasjoner [60]. Dette kan også være relatert til nyreeffekten av pentoksifyllin. En større randomisert klinisk studie (gov Identifier: NCT03625648) pågår for å undersøke tiden til ESKD eller død.

Apoptose signalregulerende kinase-1-hemmere

Apoptose signalregulerende kinase (ASK)-1, en serin/treoninkinase, er en oppstrøms signaleringskinase av p38 MAPK og c-Jun N-terminal kinase (JNK). ASK-1 er normalt bundet og undertrykt av tioredoksin, et antioksidantprotein. Imidlertid, under oksidativt stress, dissosieres oksidert tioredoksin fra ASK-1, og aktiverer det. Nedstrøms p38 MAPK- og JNK-veiene induserer apoptotisk, inflammatorisk og fibrotisk signalering. Den økte aktiveringen av p38 MAPK i DKD er påvist i humane nyrebiopsianalyser [61]. I en eNOS knockout-musemodell av DKD, stoppet farmakologisk ASK{10}}-hemming den progressive nedgangen i GFR og reduserte albuminuri ved å redusere apoptose og fibrose i de glomerulære og tubulointerstitielle kompartmentene og bevare podocytttettheten [61]. En klinisk fase 2-studie av selonsertib, en selektiv ASK-1-hemmer, fant ingen forskjell i det primære resultatet, endring fra baseline i eGFR ved 48 uker, mellom selonsertib- og placebogruppene [62]. En uventet akutt nedgang i eGFR ble imidlertid observert i løpet av de første 4 ukene i 18-mg selonsertib-gruppen, noe som kan ha forvirret det primære resultatet. Den akutte effekten av selonsertib på kreatininkonsentrasjonen antas å være et resultat av hemming av multilegemiddel- og toksinekstruderingsproteiner 1 og 2 K. En post hoc-analyse viste at frekvensen av eGFR-nedgang mellom 4 og 48 uker ble redusert med 71 % for { {23}}mg selonsertib-gruppen i forhold til placebogruppen. Effektene på urinalbumin-til-kreatinin-forholdet ble ikke bekreftet. MOSAIC (Study Evaluating the Efficacy and Safety of Selonsertib in Participants With Moderate to Advanced Diabetic Kidney Disease) fase 2b klinisk studie pågår hos pasienter med type 2 diabetes med moderat til avansert DKD for å evaluere om selonsertib kan bremse nedgangen i nyrefunksjonen.

CC-kjemokinreseptor 2-hemmere

Chemokine CC motiv ligand 2 (CCL2), også kjent som monocytt kjemoattraktant protein -1, er en kjemoattraktant for monocytter, minne T-celler og naturlige drepeceller som virker ved å aktivere CC kjemokinreseptor 2 (CCR2) og CCR4. CCL2 har blitt foreslått som en potensiell markør for DKD [63]. Hemming av CCL2 og CCR2 ved forskjellige metoder, som nøytraliserende antistoffer, reseptorantagonister, inhibitorer, DNA-vaksiner, mutante gener og enantiomere RNA-oligonukleotider, reduserer albuminuri, nyreskade og betennelse i eksperimentelle nyresykdomsmodeller, inkludert DKD [64]. Noen av de testede metodene har gått videre til kliniske studier.

CCX140-B, en selektiv hemmer av CCR2, ble rapportert å redusere urinalbumin-til-kreatinin-forholdet etter 52 ukers behandling hos pasienter med type 2-diabetes på RAS-hemmere. I en fase 2 klinisk studie reduserte 5 mg CCX140-B urinalbumin-til-kreatinin-forholdet med 16 % sammenlignet med placebo uten store bivirkninger. Endringen i eGFR var ikke signifikant sammenlignet med placebogruppen [65].

Hemming av CCL2/CCR2-veien kan være en lovende terapeutisk tilnærming for DKD. Imidlertid er flere studier nødvendig for å vurdere om det kan forsinke eller stoppe progresjonen av DKD.

Janus kinase-1/2-hemmere

JAK-signaltransduseren og aktivatoren av transkripsjon (STAT)-veien er involvert i overføringen av signaler som cytokiner og kjemokiner fra ekstracellulære ligander direkte til kjernen og induserer en rekke cellulære responser. Ekspresjonen av flere JAK-STAT-familiemedlemmer er økt i nyrene til DKD-pasienter [66]. Dessuten har prekliniske eksperimenter vist at podocyttspesifikk JAK2-overekspresjon forverrer nyreskade [67], og en Stat3 knockdown-modell reduserte albuminuri og nyrebetennelse hos diabetiske mus [68]. Basert på dette beviset for JAK-STAT-aktivering i DKD, ble det utført en fase 2 klinisk studie med JAK1/2-hemmeren baricitinib, og 24 uker med baricitinib-behandling reduserte albuminuri signifikant [69]. Med baricitinib-behandling reduserte inflammatoriske biomarkører som urin-CXC-motiv chemokine 10, urin-CCL2, plasmaløselig tumornekrosefaktorreseptor 1 og 2, serumamyloid A, VCAM1 og ICAM1 doseavhengig fra baseline. Reduksjonen i lokal betennelse kan øke DKD-progresjonen. Imidlertid kunne ingen endring i nyrefunksjonen måles ved serumkreatinin, 24-times urinkreatininclearance eller cystatin C-basert eGFR. Videre, etter 6 måneder, hadde høydose baricitinib-gruppen en statistisk signifikant reduksjon i hemoglobin sammenlignet med placebogruppen, som en viktig bivirkning. Anemi kan tilskrives en ytterligere reduksjon i virkningen av erytropoietin ved JAK2-hemming hos de som allerede har lave erytropoietinnivåer.

Andre viktige regulatorer av JAK-STAT-signalering er undertrykkere av cytokinsignalering (SOCS). Forbedring av SOCS-uttrykk hemmer JAK-STAT-signalering og kan bidra til å forhindre DKD-progresjon [70].

Oppløselige guanylatcyklasestimulatorer og aktivatorer

Løselig guanylatcyklase (sGC) danner en heterodimer som består av to underenheter, og . Nitrogenoksid (NO) aktiverer sGC ved å binde seg til hemgruppen som er tilstede på -sub-enheten, noe som fører til økt syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Økt cGMP fremmer vasodilatasjon og hemmer spredning av glatt muskel, rekruttering av leukocytter, blodplateaggregering og vaskulær remodellering [71]. NO/cGMP regulerer nyreblodstrømmen, og økt cGMP utvider efferente arterioler, noe som ser ut til å være gunstig for forebygging av glomerulær skade og glomerulosklerose. Økende NO/sGC/cGMP-signalering kan hemme nyrebetennelse og fibrose [72], og potensielt forhindre eller bremse utviklingen av DKD.

sGC-stimulatorer og aktivatorer varierer avhengig av målet. Hemet i sGC er utsatt for oksidasjon under oksidativt stress, som produserer en hem-fri form av sGC. sGC-stimulatorer og sGC-aktivatorer stimulerer henholdsvis hemholdig sGC og hem-fri sGC på en NO-uavhengig måte. Aktivering av sGC-signalering med cinaciguat, en sGC-aktivator, forbedret markant GFR, serumkreatinin, mesangial ekspansjon og nyrefibrose hos streptozocin-induserte diabetiske eNOS knockout-mus [73]. sGC-aktivering av cinaciguat gjenopprettet det glomerulære cGMP-innholdet og reduserte TGF- 1-ekspresjon og ERK1/2-fosforylering, svekket podocyttskade, proteinuri, glomerulær celleproliferasjon og apoptose i en rottemodell av type-1 diabetes [74 ]. I en fase 2-studie reduserte ikke sGC-stimulatoren praliciguat albuminuri signifikant sammenlignet med placebo. På den annen side var praliciguat assosiert med en beskjeden reduksjon i blodtrykk, hemoglobin A1c og kolesterol, noe som kunne støtte videre utredning av praliciguat ved DKD [75].

Andre medisiner i prekliniske studier

Mange andre medisiner som retter seg mot molekyler relatert til DKD-patologi er under utvikling, og noen av dem har vist lovende effekter i dyreforsøk.

For eksempel reverserer hypoksi-induserbare faktor prolylhydroksylase (HIF-PH)-hemmere energimetabolismeendringene som oppstår i de tidlige stadiene av DKD hos rotter og mus og forbedrer akkumuleringen av glykolyse og trikarboksylsyresyklusmetabolitter i diabetisk nyrebarkvev, som antas å påvirke progresjonen av DKD [76]. I en overvektig type 2 diabetisk musemodell, forbedret HIF-PH-hemmere insulinfølsomhet, redusert albuminuri og forbedret glomerulær epitel- og endotelskade [77].

AGE-RAGE-hemmende modaliteter har terapeutisk potensial, men deres kliniske effekt venter på bekreftelse. Tilnærminger rettet mot epigenetikk, slik som histon-demetylase-hemmere, DNA-metyltransferase-hemmere, og farmakologisk lyddemping av mikro-RNA er under etterforskning, og noen av dem har vist renobeskyttende egenskaper i dyreforsøk.

Konklusjon

RAS-hemmere har vært i sentrum for DKD-behandling i lang tid. Nylige kardiovaskulære utfallsforsøk med glukosesenkende midler, slik som SGLT2-hemmere og GLP-1-reseptoragonister, har fastslått de gjenbeskyttende rollene til disse midlene. Sikkerheten og effekten av ikke-steroide MRA-er blir testet i store kliniske studier. Å avdekke patofysiologien til DKD kan tillate identifisering av nye terapeutiske mål for å forhindre eller bremse utviklingen av DKD.

Referanser

1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetisk nyresykdom:en rapport fra en ADA-konsensuskonferanse.Diabetes omsorg2014;37:2864–2883. 

2. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. Etappene idiabetisk nyresykdom: med vekt på begynnende stadiumdiabetisk nefropati.Diabetes1983;32 Suppl 2:64–78.

3. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Patologisk klassifiseringav diabetisk nefropati.J Am Soc Nephrol 2010;21:556–563.

4. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Kliniske manifestasjonerav nyresykdom blant amerikanske voksne med diabetes, 1988-2014.JAMA 2016;316:602–610.

5. Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Glomerulær hyperfiltreringi diabetes: mekanismer, klinisk betydning og behandling. J Am Soc Nephrol2017;28:1023–1039.

6. Chagnac A, Zingerman B, Rozen-Zvi B, Herman-Edelstein M.Konsekvenser av glomerulær hyperfiltrering: rollen til fysiskkrefter i patogenesen av kronisk nyresykdom ved diabetesog fedme.Nephron 2019;143:38–42.

7. Brownlee M. Biokjemi og molekylær cellebiologi av diabetesic komplikasjoner.Natur 2001;414:813–820. 

8. Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Ríos L, et al.Patogene veier og terapeutiske tilnærminger rettet mot betennelseved diabetisk nefropati.Int J Mol Sci2020;21:3798.

9. Jha JC, Banal C, Chow BS, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Diabetesog nyresykdom: rollen til oksidativt stress.Antioksid redoksSignal2016;25:657–684. 10. Garrido AM, Griendling KK. NADPH-oksidaser og angiotensin IIreseptor signalering.Mol Cell Endocrinol2009;302:148–158.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop