Furman-2021-Augmenting Frontal Dopamine Tone E.pdf del 1

Anerkjennelser:

Dette arbeidet ble støttet av midler fra National Institute of MentalHealth (R01 112775 til MH & AK) og Office of Naval Research (MURI N00014-16-1-2832 tilDB). Forfatterne takker forskningspersonene hvis sjenerøse deltakelse gjorde at denne studien ble fullført.

Psykisk helse refererer til en persons psykiske helse, som er svært viktig for vår fysiske helse og livskvalitet. Minne er menneskers registrering og lagring av tidligere hendelser, kunnskap og erfaringer. Mange vitenskapelige studier har bekreftet det sterke forholdet mellom mental helse og hukommelse.

Først av alt er mental helse en av de viktige faktorene for å opprettholde hukommelsen. Når vår mentale helse forbedres, er hjernen vår sterkere og mer fleksibel. Fordi hjernen vår er et svært komplekst og mystisk organ, krever den store mengder energi og kjemikalier for å fungere. Derfor, når vår fysiske og mentale helse er dårlig, påvirkes også hjernen vår negativt, noe som igjen påvirker hukommelsen vår.

For det andre kan en positiv holdning fremme utviklingen av hukommelsen. Når vi er selvsikre, optimistiske og tenker positivt, er hjernen vår mer aktiv og skarpere. Tvert imot, når vi har en negativ holdning eller negative tanker, vil hjernen vår bli negativt påvirket, noe som igjen påvirker hukommelsen vår.

Samtidig er psykisk helse også knyttet til minnegjenoppretting og forebygging. Når vi opplever noen vanskeligheter og tilbakeslag i livet, kan vår psykiske helse bli påvirket. Du kan imidlertid fortsatt gjenopprette din mentale helse på ulike måter, som å finne ressurshjelp, delta aktivt i sosiale aktiviteter, trene riktig osv. Disse aktivitetene kan fremme hjernens utvikling og forbedre hukommelsesnivået.

Til slutt bør det bemerkes at opprettholdelse av god psykisk helse krever langsiktig utholdenhet og vedlikehold. Vi trenger å opprettholde vår fysiske og mentale helse gjennom søvn, kosthold, trening osv. Kun basert på fysisk og psykisk helse kan vi bedre utvikle hukommelsen?

Kort sagt, mental helse og hukommelse går hånd i hånd. Å opprettholde en positiv holdning og utvikle en sunn kropp og sinn er viktige måter og midler for å forbedre hukommelsen. Vi bør ta hensyn til vår egen mentale helse og design og planlegge vår livsstil for å oppnå sunne livsmål. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Innholdet i arbeidsminnet må opprettholdes i møte med distraksjon, men oppdateres når det er hensiktsmessig. For å håndtere disse konkurrerende kravene til stabilitet og fleksibilitet, blir opprettholdte representasjoner i arbeidsminnet supplert med distinkte portmekanismer som selektivt overfører informasjon inn og ut av minnelagre. Operasjonene av slike dopaminavhengige portsystemer i mellomhjernen og striatum, og deres komplementære dopaminavhengige minnevedlikeholdsoperasjoner i cortex, kan derfor være dissosierbare.

Hvis det er sant, bør selektive økninger i kortikal dopamintone fortrinnsvis forbedre vedlikehold fremfor portmekanismer. For å teste denne hypotesen ble tolkapon, en katekol-O-metyltransferasehemmer som fortrinnsvis øker kortikaldopamintonen, administrert på randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, innen-subjekt-måte til 49 forsøkspersoner som fullførte en hierarkisk arbeidsminneoppgave som varierte vedlikehold og gatekrav.

Tolcapone forbedret ytelsen i en tilstand med høyere vedlikeholdskrav og reduserte portkrav, noe som gjenspeiles i en reduksjon i helningen på responstidene over distribusjonen.

FMRI-data i hviletilstand viste at graden som tolkapon forbedret ytelsen hos individuelle forsøkspersoner korrelerte med økt tilkobling mellom en region som er viktig for første-ordens stimulus-respons-kartlegging (venstre dorsal premotorisk cortex) og kortikale områder involvert i visuelt arbeidsminne, inkludert den intraparietale sulcus og fusiform gyrus. Sammen gir disse resultatene bevis på at økning av kortikal dopamintone fortrinnsvis forbedrer vedlikehold av arbeidsminnet.

Introduksjon:

Evnen til selektivt å oppdatere det vedlikeholdte innholdet i arbeidsminnet er kritisk for arbeidsminnefunksjonen (D'Esposito & Postle, 2015). Memorandaer må kunne endres etter hvert som sensoriske input og mål utvikler seg, men de må også være motstandsdyktige mot distraksjon; Derfor er det viktig å bestemme når disse notatene skal oppdateres, og når de bare skal vedlikeholdes.

For å gjøre vedlikehold mer responsivt for slike innganger og mål, har tidligere beregningsmodellering argumentert for tilstedeværelsen av inngangs- og utgangsgatemekanismer (Frank, Loughry, & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Når en inngangsport er åpen, kan innholdet i arbeidsminnet oppdateres; når en inngangsport lukkes, opprettholdes innholdet og oppdateringer undertrykkes.

Tilsvarende velger åpningen av en utgangsport et element (eller elementer) som opprettholdes i arbeidsminnet som skal sendes ut for å påvirke atferd. Vedlikeholdsprosessen er i seg selv en aktiv prosess, og denne prosessen vil utfylle porten av memoranda inn og ut.

I løpet av det siste tiåret har nevrale bevis for eksistensen av inngangs- og utgangsporter samlet seg (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012;Frank & Badre, 2012). Nåværende funn tyder på at gating kontrolleres av striatum gjennom dens forbindelser med frontal cortex. Spesielt øker aktiviteten i striatum når informasjon sendes inn i arbeidsminneområder i den dorsolaterale prefrontale cortex (PFC), og transkraniell magnetisk stimulering av PFC forstyrrer denne porten av nye elementer inn i arbeidsminnet (D'Ardenne et al., 2012).

På samme måte korrelerer økninger i seleksjonskrav fra arbeidsminnet, som instansiert av utgangsport, med økning i aktivitet innenfor kaudatet, så vel som en økning i kaudatforbindelse med prefrontale cortex (Chathamet al., 2014). Disse funnene utfyller resultater som indikerer at vedlikehold primært er akortikal prosess (D'Esposito & Postle, 2015).

Arbeid i både makaker (M. Wang, Vijayraghavan, & Goldman-Rakic, 2004) og mennesker (Lorenc, Lee, Chen, & D'Esposito, 2015), for eksempel, har vist at årsaksintervensjoner i spesifikke laterale PFC-regioner kan forringe ytelsen av vedlikehold av arbeidsminnet, og nyere arbeid har vist rollen til lateral PFC i å opprettholde representasjoner i bakre kortikale regioner som koder for relevante stimuli (Rose et al., 2016).

Disse forskjellige nevrale substratene deler en kobling til nevromodulatoren dopamin. Beregningsmodeller som inkluderer portmekanismer, et signal som representerer handlingene til dopamin er ansvarlig for å åpne og lukke portene (Frank et al., 2001). Dessuten korrelerer umenneskelig, fasisk aktivitet i den dopaminerge midthjernen, der det striatale dopaminerge signalet antagelig kommer fra, med inngangsport (D'Ardenne et al., 2012).

Når det gjelder vedlikehold av arbeidsminne, har nevrale bevis for rollen til kortikal dopaminsignalering kommet fra eksperimenter med ikke-menneskelige primater der dopaminagonister og -antagonister ble infundert direkte i lateral PFC (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2007 ; M. Wang et al., 2004; Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004).

Avhengig av dosen av slike infusjoner, kan arbeidsminneytelsen enten forbedres eller avta, og støtte den nå klassiske inverterte U-formede påvirkningen av dopamin på atferd, slik at atferd er optimalisert for mellomliggende dopamintone (Cools & D'Esposito, 2011).

Basert på funnene ovenfor, bør det spesifikke stedet for dopaminerge effekter bestemme arten av deres innflytelse på arbeidsminnefunksjonen. Spesielt bør endringer i kortikaldopamin-tone påvirke vedlikeholdet, men bør ikke påvirke inngangs- og utgangsgate forskjellig.

Så vidt vi vet er denne hypotesen ikke testet. For å adressere dette ideellt, drar vi nytte av den unike nevroanatomien og farmakologien til thecatechol-O-methyltransferase (COMT) enzymet.

Dopaminmetabolismen reguleres differensielt i frontal cortex og striatum: mens terminering av dopamins effekt i thestriatal synapse hovedsakelig medieres av gjenopptak via dopamintransportøren, termineres virkningen av synaptisk dopamin i frontal cortex primært via nedbrytning av enzymet COMT (Chen et al.). , 2004; Gogos et al., 1998).

Den hjernepenetrerende COMT-hemmeren kan derfor fortrinnsvis forsterke kortikal dopamintone (Tunbridge, Bannerman, Sharp, & Harrison, 2004) og derved forbedre vedlikeholdet av arbeidsminnet, potensielt ved å øke tilkoblingen av frontale regioner med de bakre kortikale regionene som er viktige for å representere opprettholdte stimuli (Mueller , Krock, Shepard, & Moore, 2020;Noudoost & Moore, 2011).

En tidligere studie av tolkapon hos mennesker har vist beskjedne forbedringer av arbeidsminnet (Apud et al., 2007); arbeidsminneoppgaven som ble brukt i den studien, N-back, forveksler imidlertid kodings-, vedlikeholds- og gjenfinningsprosesser med enkeltforsøk, og kan derfor ikke enkelt skille mellom inngangsporting, utgangsporting og vedlikeholdskrav.

Her foreslår vi at tolcapones effekter primært skal uttrykkes i vedlikehold, ikke gating. For å teste hypotesen vår drar vi nytte av et paradigme som tidligere har blitt brukt til å vurdere hierarkisk arbeidsminnevedlikehold og gating (Chatham et al., 2014) via uavhengige manipulasjoner av arbeidet minnebelastning (primært setter krav til vedlikeholdsprosesser) og oppgavekontekst (primært påvirker gating).

I oppgaven kreves det at forsøkspersonene opprettholder en eller to stimuli – en bokstav, et symbol eller begge deler – gjennom en prøveperiode, basert på en kontekst-cue (et tall) som kan gis enten før eller etter de andre elementene.

Vi antar at tolkapon bør føre til de største atferdsforbedringene når etterspørselen etter vedlikehold av minne er større. Videre argumenterer vi for at denne effekten bør være mest fremtredende når utgangsgatekravene er lave, og dermed redusere responstidvariabiliteten indusert av kontekstavhengig valg fra arbeidsminnet.

Derfor spår vi spesifikt at vi vil finne atferdsforbedring når vedlikeholdskravene er høye, mens kravene er lave. Tilsvarende bør administrering av tolkapon ha begrensede effekter på ytelsen som en funksjon av portkrav når vedlikeholdsbehov holdes konstant.

Metoder: 60 friske forsøkspersoner uten historie med medisinske, psykiatriske eller nevrologiske kontraindikasjoner ble rekruttert og til slutt kvalifisert til å delta i studien. Alle forsøkspersoner ga skriftlig informert samtykke fra Helsinki-erklæringen og komiteen for beskyttelse av menneskelige emner ved University of California, San Francisco og University of California, Berkeley; de ble kompensert for sin deltakelse.

Forsøkspersonene gjennomgikk først en anamnese og en fysisk undersøkelse, samt blodprøver for leverfunksjon og urinscreening for misbruk, for å sikre at det ikke var noen medisinske kontraindikasjoner for tolcaponeuse eller magnetisk resonans imaging (MRI) skanning. Alle forsøkspersonene var høyrehendte og hadde normalt eller korrigert til normalt syn. Før testøktene ble forsøkspersonene opplært i oppgaven for å gjøre dem kjent med oppgaveprosedyrene. Forsøkspersonene gjennomgikk deretter to separate atferdsøkter, hver bestående av 180 oppgaveforsøk, samt funksjonell MR i hviletilstand (fMRI) som var en del av en større studie.

For disse øktene ble forsøkspersonene randomisert på en dobbeltblind, motvekt, placebokontrollert måte for å motta enten en enkeltdose på 200 mg oftolkapon eller en matchet placebo ved sitt første besøk, og den alternative behandlingen ved sitt andre besøk. Tolkapondosen var basert på våre tidligere publiserte funn om at en enkelt 200 mgdose har målbare atferdseffekter (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell, & Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein, & Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser, & Hsu, 2015).

Totalt sett ble 11 forsøkspersoner ekskludert før den endelige atferdsdataanalysen: fire fordi de bare deltok i én dag med atferdstesting, fire fordi de ikke fullførte alle studieprosedyrene innen hver testdag, og tre fordi oppgavenøyaktigheten deres ikke oversteg sjansen. De resterende 49 forsøkspersonene bidro til alle atferdsdata. Alder varierte fra 18-33år gammel (gjennomsnittlig 21,6 3,1 (sd)); 26 av 49 var kvinner. Ytterligere fire forsøkspersoner ble fjernet fra hviletilstandsdatasettet på grunn av overdreven bevegelse (oversettelse større enn 3 mm), og etterlot 45 forsøkspersoner for bildeanalyser.

Oppgave. Detaljer om oppgaven er publisert andre steder (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Kort fortalt besto hver utprøving av oppgaven av tre separate visuelle stimuli – et tall (1,2 eller 3), en bokstav (A eller B) og et symbol (et snøfnugg eller en sol) – som kunne presenteres sekvensielt i alle rekkefølge (Figur 1).

Hver av de to første stimuli for den prøven ble presentert i {{0}},5 sekunder, atskilt med et interstimulusintervall (ITI) på 1,5 – 5,0 sekunder (trukket fra en enhetlig fordeling). Etter en andre ITI forble den siste stimulansen på skjermen til forsøkspersonen hadde valgt ett av de to medfølgende svaralternativene (se nedenfor). Forsøkspersonene ble pålagt å opprettholde både konteksten, som angitt av tallet, og minst én av bokstav- og symbolstimuliene gjennom hele forsøket.

Spesifikt fungerte tall som en "kontekst" som formidlet informasjon om hvilke av de to andre stimuli som var relevant for en gitt prøve: for nummer 1 ble forsøkspersonene pålagt å selektivt huske symbolet ("selektiv" kontekst); for tallet 2 ble forsøkspersoner pålagt å selektivt huske bokstaven ("selektiv" kontekst); og for tallet 3 ble forsøkspersonene pålagt å huske både symbolet og bokstaven ("global" kontekst).

Forsøk der både bokstaven og symbolet ble tatt inn i arbeidsminnet ble ansett for å være høybelastningsforsøk, mens de forsøkene der bare én av de to ble opprettholdt ble ansett som lavlastforsøk (figur 1).

Til den tredje visuelle stimulansen (enten tall, bokstav eller symbol) var to valg bestående av både en bokstav og et symbol; forsøkspersonene måtte trykke på venstre eller høyre knapp for å identifisere valget med passende notat/a. For globale forsøk ble forsøkspersonene informert om at de to valgalternativene kunne dele ett av notatene, noe som krever at forsøkspersonene husker begge elementene for å ta den riktige avgjørelsen.

Gating-krav ble manipulert ved å variere rekkefølgen de tre stimuli ble presentert i. Forsøk der antallet ble presentert satte først primære krav til inputgating: forsøkspersonene trengte å velge riktig visuell stimulus/stimuli for å legge inn og vedlikeholde på tvers av forsinkelsen, men output gating-krav ble redusert, da alle vedlikeholdte memoranda var atferdsmessig relevante.

I motsetning til dette, stilte forsøk der tallet ble presentert sist, ikke bare krav til input-gate, men satte også betydelig større krav til outputgating: forsøkspersoner oppdaterte og opprettholdt alle visuelt presenterte stimuli i arbeidsminnet, fordi identiteten til de atferdsmessig relevante stimuli ikke var ennå spesifisert, men de måtte da velge for utgang kun det riktige valget fra innholdet i arbeidsminnet.

For disse forsøkene der tallet ble presentert sist, merk at krav til utgangsport var høyere for de "selektive" kontekstene, sammenlignet med den "globale" konteksten, fordi arbeidsminnet inneholdt elementer som ikke var atferdsmessig relevante. Til slutt ble forsøk der konteksten (dvs. tallet) ble presentert som den andre av de tre visuelle stimuli inkludert i atferdsoppgaven for fullstendighet, for å sikre at forsøkspersonene måtte ivareta alle stimulusposisjoner likt.

Men fordi disse forsøkene i sterkere grad forvirrer input-gateing, outputgating og vedlikeholdskrav, ble de ikke analysert videre. I sum ble fire oppgavebetingelser analysert: kontekst først, selektiv (CF-S); kontekst først, global (CF-G); kontekst sist, selektiv(CL-S); og kontekst sist, global (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com