Locus Coeruleus i minnedannelse og Alzheimers sykdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA

2 Center for Neuroscience, Children's National Research Institute, Children's National Hospital, Washington, DC, USA

3 Thomas Jefferson High School for Science and Technology, Alexandria, VA, USA

4 Institutt for biokjemi, Stanford University, Stanford, CA, USA

5 Institutt for anatomi, fysiologi og farmakologi, University of Saskatchewan, Saskatoon, Canada

Abstrakt

Katekolaminnevroner av locus coeruleus (LC) i dorsal pontine tegmentum innerverer hele nevroaksen, med signalhandlinger involvert i regulering av oppmerksomhet, opphisselse, søvn-våkne-syklus, læring,hukommelse, angst, smerte, humør og hjernemetabolisme. Samtidig frigjøring av noradrenalin (NE) og dopamin (DA) fra LC-terminaler i hippocampus spiller en rolle i alle stadier av hippocampus minneprosessering. Denne katekolaminerge reguleringen modulerer koding, konsolidering, gjenfinning og reversering av hippocampus-basert minne. LC-neuroner hos våkne dyr har to forskjellige avfyringsmoduser: tonic avfyring (utforskende) og fasisk avfyring (utnyttende). Disse to avfyringsmodusene utøver forskjellige modulerende effekter på post-synaptiske dendritiske ryggrader. I hippocampus regulerer avfyringsmodusene langsiktig potensering (LTP) og langvarig depresjon, som differensielt regulerer mRNA-ekspresjonen og transkripsjonen av plastisitetsrelaterte proteiner (PRPs). Disse proteinene hjelper til med strukturelle endringer av dendritiske ryggradene, det vil si strukturell langsiktig potensering (sLTP), via ekspansjon og strukturell langtidsdepresjon (sLTD) via sammentrekning av post-synaptiske dendritiske ryggraden. Gitt LCs rolle i alle faser av minneprosessering, skjer degenerasjonen av 50 prosent av LC-nevronpopulasjonen iAlzheimers sykdom(AD) er et klinisk relevant aspekt ved sykdomspatologi. Tapet av katekolaminerg regulering bidrar til dysfunksjon ihukommelseprosesser sammen med svekkede funksjoner knyttet til oppmerksomhet og oppgavefullføring. Den mangefasetterte rollen til LC ihukommelseog generell oppgaveytelse og den nære sammenhengen mellom LC-degenerasjon og nevrodegenerativ sykdomsprogresjon impliserer det som et mål for nye kliniske vurderingsverktøy.

SØKEORD:Alzheimers sykdom, dopamin, locus coeruleus,hukommelse, noradrenalin

1. INTRODUKSJON

Locus coeruleus (LC) ble beskrevet på 1700-tallet av Félix Vicq d'Azyr som en blå flekk lokalisert i dorsal-rostral pons i den nydisserte hjernen. Den inneholder tettpakkede mellomstore nevroner som innerverer hele hjernen med umyeliniserte projeksjoner. LC gir relativt tette innerveringer til thalamus og amygdala, og relativt sparsomme innerveringer av neocortex, hippocampus, lillehjernen og ryggmargen (Levitt & Moore, 1978). Imidlertid er LC den primære kilden til noradrenalin (NE) innervasjoner i hjernen (Aston-Jones & Cohen, 2005) og er nå forstått å gi en blandet NE og dopaminerg (DA) innervasjon i hippocampus (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo et al., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi et al., 2016). LC har forskjellige funksjoner definert av dets brede spekter av nevroanatomiske mål, og er involvert i aspekter av oppmerksomhet, opphisselse, søvn-våkne-syklusen, læring,hukommelse, angst, smerte, humør og hjernens energimetabolisme (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba et al., 2016; Morita et al., 2019; Redmond & Huang, 1979; Sara, 2015; Sara & Bouret, 2012; Takahashi et al., 2010; Uematsu et al., 2015). For denne gjennomgangen skal vi fokusere på LC-NE/DA-modulasjonen av minne, som innebærer koding, konsolidering, gjenfinning og reversering av flodhestcampusbasert minne. Denne moduleringen oppnås ved samtidig frigjøring av NE og DA fra LC sammen med den klassiske mesencefaliske dopaminerge innerveringen fra det ventrale tegmentale området (VTA).

NE-frigjøring i hjernen aktiverer signalering ved 1-, 2-, 1 og 2-adrenoceptorer. Disse reseptorene er heterogent uttrykt i hjernen og er assosiert med flere cellepopulasjoner. Mens kortikale astrocytter uttrykker alle fire adrenoreseptortyper, uttrykker kortikale mikroglia bare 2- og 2-adrenoceptorer og kortikale nevroner uttrykker 1, 2 og 1- adrenoceptorer (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010; Liu et al., 2019; O'Donnell et al., 2012; Salgado et al., 2011). Disse reseptorsubtypene antas å være differensielt aktivert av forskjellige avfyringsmønstre av LC-nevronene, slik at -adrenoceptorer reagerer på samspillet mellom tonisk og fasisk avfyring, og legger dermed en dimensjon av kompleksitet til de postsynaptiske responsene (Aston-Jones & Cohen) , 2005). De toniske og fasiske avfyringsmønstrene til LC-neuroner bidrar tilhukommelsedannelse ved å indusere langsiktig potensering (LTP) og langvarig depresjon, som er en grunnleggende dikotom rolle for LC i reguleringen av læring og minnedannelse (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). Denne noradrenerge moduleringen i spesifikke former for hippocampus minneprosessering kompletteres av DA-signalering ved dopamin D1/5-reseptorer (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

På grunn av LCs viktige rolle i alle faser av minnedannelse og gjenfinning, vil den progressive degenerasjonen av LC-neuroner og innerveringer iAlzheimers sykdom(AD) kan være klinisk relevant. Forholdet mellom LC-cellenummer og MCI- og AD-progresjon ble opprinnelig fremhevet av Wilson et al. i 2013. De viste at redusert LC-nevrontetthet hadde en uavhengig assosiasjon med progresjonen av kognitiv nedgang (Wilson et al., 2013). Nyere obduksjonsanalyser viser et ~30 prosent tap av LC-neuroner hos pasienter med mild/alvorlig amnesisk kognitiv svikt (aMCI) sammenlignet med kognitivt intakte individer, som følges av ytterligere ~25 prosent neuronalt tap ved konvertering til AD (Kelly et al., 2017). Det er således en betydelig og progressiv degenerasjon av LC-nevroner i AD, noe som sannsynligvis vil svekke katekolaminsignalering i hippocampus og muligens endre de overlevende LC-neuronenes toniske/fasiske mønstre. En bedre forståelse av konsekvensene av redusert LC-NE/DA-tilførsel til hippocampus kan informere om nye terapeutiske strategier i AD (Kelly et al., 2017).

2 LOCUS COERULEUS-NOREPINEFRIN/DOPAMIN UTSLIPP I MINNEFORMASJON

For å utføre sine funksjoner i minnedannelse og gjenfinning, innerverer LC tre primære steder i hjernen, som alle er i funksjonell assosiasjon med hippocampus: basolateral amygdala (BLA), ventral tegmental område (VTA) og prefrontal cortex ( PFC) (Figur 1). Hippocampus er en kompleks struktur som består av tre store underfelt CA1, CA2 og CA3, samt dentate gyrus, subicular komplekset og perforant baneinnervering fra entorhinal cortex (Schultz & Engelhardt, 2014). For nåværende formål anser vi CA1, CA3, dentate gyrus og entorhinal cortex som de viktigste hippocampale elementene som er involvert i minnedannelse. Hippocampus til rotten er også funksjonelt delt mellom dorsal hippocampus, som er assosiert med minneinnhenting, og ventral hippocampus, som er relatert til kontekstlæring (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

Involveringen av BLA og hippocampus i angst og frykt har blitt grundig studert de siste 30 årene (Shin & Liberzon, 2010; Tovote et al., 2015). Lesjoner i enten BLA eller hippocampus hemmer dannelsen av fryktelige minner under kondisjonering, som kan etterlignes ved en infusjon av glutamatantagonister i hippocampus (McHugh et al., 2004). Den motsatte effekten, forbedring av fryktrespons, observeres ved infusjon av glutamatreseptoragonister i hippocampus eller elektrisk stimulering av BLA. Bruken av monosynaptiske retrograde sporstoffer beviste at BLA-input til hippocampus er direkte og spesifikt retter seg mot ventral CA1 (vCA1) (Felix-Ortiz et al., 2013; Yang & Wang, 2017) med overvekt av input som stammer fra bakre snarere enn den fremre BLA (Yang & Wang, 2017; Yang et al., 2016).

En betydelig mengde bevis tyder på at noradrenerge, dopaminerge og kolinerge systemer i BLA er viktige modulatorer av minnekonsolidering. Intra BLA-infusjoner av noradrenerge, dopaminerge eller kolinerge agonister forbedrer minneretensjon når de brukes etter trening og er kritiske i moduleringen av minneretensjon indusert av andre nevrotransmittere (Garrido Zinn et al., 2016; Hatfield & McGaugh, 1999; Introini-Collison et al., 1996; LaLumiere et al., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power et al., 2003). I sin tur opphever infusjon av noradrenerge eller kolinerge antagonister hukommelsesforbedringen indusert av DA, glukokortikoider eller opioider (Garrido Zinn et al., 2016; Introini Collison et al., 1996; McGaugh et al., 1988; I-Cardopes & Mello-Cardo) , 2013; Power et al., 2000; Quirarte et al., 1997; Roozendaal et al., 1999). Spesielt er interaksjonen mellom BLA og hippocampus også assosiert med sosialt gjenkjennelsesminne, som er betydelig svekket i AD (figur 1). Nyere studier viser at forstyrrelse av BLA-hippocampus-nettverket i begge retninger fører til svekkelse av sosial gjenkjennelse via forstyrrelse av dopamin D1/5-reseptorer og/eller -adrenoceptorer i CA1-regionen av hippocampus og BLA (Garrido Zinn et al., 2016) ). BLA bidrar til å modulere kommunikasjonen mellom hippocampus og PFC, og bidrar dermed muligens til minnelagringsmekanismer. I sammenheng med fryktkondisjonering kommuniserer signalering fra BLA til den nærliggende sentrale kjernen av amygdala til slutt med nucleus accumbens for å støtte hukommelseskonsolidering og gjenfinning (Lim et al., 2017).

Direkte input fra LC er en av de primære kildene til NE i BLA (Chen & Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). Kondisjoneringsstimuli og direkte stimulering av LC eller stimulering av LC-fiberterminaler som innerverer BLA utløser lignende fryktresponser hos gnagere og resulterer i økt BLA-neuronfyring (McCall et al., 2015, 2017). Dessuten er en økning i angst og unngåelse også tydelig når -adrenoceptorer/rhodopsin-kimærer brukes til å øke avfyringen i BLA-neuroner ved å etterligne -adrenoceptor-aktivering (Siuda et al., 2015). I tillegg hemmer infusjon av -adrenoreseptorantagonister i BLA under/kort tid etter kondisjonering eller stimulering fryktrespons, mens en infusjon av -adrenoceptorantagonister ser ut til å ha en motsatt effekt (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal et al., 1999; Siuda et al., 2015).

Interessant nok modulerer LC-nevroner ikke bare aktiviteten til BLA, men mottar også gjensidig input fra den sentrale amygdala (CeA), som igjen mottar input fra BLA, noe som antyder en tilbakemeldingsvei mellom BLA og LC (McCall et al., 2017). Under stressresponser modulerer CeA den toniske aktiviteten til LC-NE-nevroner. Fotostimulering av CeA øker tonisk aktivitet i LC, noe som fører til økt adferdsmessig unngåelse hos gnagere, i en grad som skaleres med den toniske aktiviteten i LC. På den annen side reduserer inhiberingen av LC-NE-nevrontonisk aktivitet angst. Interessant nok ser det ut til at CeA synkende innervasjon til LC stammer spesifikt fra kortikotropinfrigjørende hormon (CRH plus) nevroner (McCall et al., 2017).

Tidligere studier fant at DA var involvert i konsolideringen av episodiske minner, synaptisk plastisitet og romlig læring (Huang & Kandel, 1995; Kentros et al., 2004; Muzzio et al., 2009; da Silva et al., 2012; Xing et al., 2010). I mange år ble VTA antatt å være den viktigste kilden til DA-innspill i hippocampus (Bethus et al., 2010; Lisman & Grace, 2005). Imidlertid har dette synet i løpet av det siste tiåret blitt utfordret av oppdagelsen av at bidragene fra VTA DA-inndata varierer sterkt mellom hippocampale regioner. Mens den ventrale hippocampus mottar en overflod av VTA-projeksjoner, innerveres den dorsale hippocampus sparsomt, og bare ~10 prosent av anslagene er dopaminerge (Gasbarri et al., 1994, 1997). Denne lave VTA DA-inngangen kan ikke alene være ansvarlig for den robuste effekten av DA i dorsal hippocampus, noe som antyder involvering av DA-innganger som stammer fra forskjellige kilder. Gitt at DA er den umiddelbare forløperen for NE-syntese og at DA ved hippocampus synapser fjernes via plasmamembranen NE-transportøren (Borgkvist et al., 2012; Guiard et al., 2008; Moron et al., 2002), er det grunn. å anta at det er samutgivelse av NE/DA fra LC-terminaler. Faktisk øker elektrisk og/eller farmakologisk aktivering av LC DA-nivåer i hippocampus og forbedrer synaptisk overføring (Devoto & Flore, 2006; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012). I tillegg hemmer den selektive knockouten av tyrosinhydroksylase (det hastighetsbegrensende enzymet i DA/NE-synteseveien) i LC, men ikke i VTA-nevroner, forbedringen i synaptisk overføring (Smith & Greene, 2012). Disse funnene avviser imidlertid ikke involveringen av VTA i hippocampus-minnedannelse. Selv om VTA faktisk projiserer dopaminerge input til hippocampus CA2-region, er ikke VTA i seg selv den primære kilden til DA input for hippocampale områder involvert i minnedannelse, slik som dentate gyrus (Duszkiewicz et al., 2019; Takeuchi et al., 2016 ).

Nyere studier tyder på at samtidig frigitt NE/DA er involvert i minnedannelse ved å kontrollere transkripsjon og translasjon av plastisitetsrelaterte proteiner (PRP), som er nøkkelfaktorer i ryggradsdannelse. Vedvarende LTP/LTD i postsynaptiske ryggrader oppmuntrer til minnedannelse gjennom utvikling av synaptiske tagger, som er hypotetiske markører for de strukturelle endringene som ligger til grunn for læring (Frey & Morris, 1997, 1998). Synaptisk tag-dannelse antas å bli initiert av kortsiktig potensering ved den postsynaptiske ryggraden, som genererer en molekylær markør som fungerer som et anker på ryggraden for å tiltrekke seg somatiske genprodukter som muliggjør lagring og konsolidering av minner (Rogerson et al., 2014) ). Mens midthjernens DA-innervasjon fra VTA kan bidra til dannelse av merkelapper, impliserer retrograde sporingsstudier de katekolaminerge inngangene fra LC som mer tydelig ansvarlige (Takeuchi et al., 2016). Forfatterne av den studien konkluderte med at LC-signalering forsterker LTP gjennom samtidig frigjøring av DA som virker på D1/5-reseptorer for å forbedre hippocampal minnedannelse og romlig læring (Kempadoo et al., 2016; Takeuchi et al., 2016). Denne modellen antyder at samtidig frigjøring av NE og DA fra LC-terminaler i dorsal hippocampus forbedrer minnekonsolidering ved å forsterke LTP for å fremme romlig minnedannelse. Den konvergerende VTA-avledede DA-signaleringen vil da spille en støttende rolle i denne mekanismen. Derimot regulerer den LC-avledede katekolaminsignaleringen LTP/ LTD-samspillet som fører til PRP-syntese og ryggradsdannelse for å konsolidere hippocampus-episodisk minne og romlig minne (Hansen, 2017; Kempadoo et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018; Takeuch; Takeuch et al., 2016).

PFC er et annet kritisk element i hippocampus-nettverket som koder og henter minne. Anslag fra PFC modulerer hippocampus aktivitet via den entorhinale cortex i den mediale tinninglappen. Gjeldende teori hevder at gnager-PFC mottar kontekstuell informasjon som er relevant for å lære fra den ventrale hippocampus og kontrollerer minneinnhenting via projeksjoner tilbake til dorsale hippocampus (Eichenbaum, 2017). I denne modellen hjelper den kombinerte LC- og VTA-katekolaminen til PFC til å modulere minnedannelse ved å konsolidere gjensidig kommunikasjon mellom PFC og hippocampus. Anvendelse av en D1/5-reseptorantagonist i dorsal hippocampus eller medial PFC resulterte i svekkelser av objektgjenkjenningsminnet (De Bundel et al., 2013). I henhold til scenariet må begge hjerneregionene delta i vellykket minneinnhenting, noe som tilrettelegges av den teoretiske frigjøringen av NE og DA og deres samordnede målretting av D1/5-reseptorer i PFC og hippocampus (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

Fra disse funnene er det tydelig at BLA, VTA og PFC sammen spiller avgjørende roller for å støtte LC-NE/DA-mediert prosessering og minneinnhenting i hippocampus (figur 1). Samfrigjøring av katekolaminene i CA1 og DG hjelper til med å regulere settpunktmodulering av LTP/LTD-balansen, et fenomen er kjent som metaplastisitet. I denne prosessen justerer samtidig frigjøring av NE og DA terskelen for aktivering for å indusere LTP eller LTD, og ​​favoriserer dermed en eller annen plastisk endring på det postsynaptiske målet (Hansen, 2017; Maity et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018). Denne innledende primingen muliggjør vedvarende eller undertrykt LTP eller LTD i det postsynaptiske målet ved å øke trafikken av PRP-uttrykk og initiering, konsolidering og gjenfinning av ulike former for hippocampusminne. Denne katekolamin-samfrigjøringen letter også etableringen av en balanse mellom LTP/LTD i alle de tre hippocampale områdene nevnt ovenfor: CA1, CA3 og DG. I tillegg til effekter på LTP/LTD-balansen, letter NE-frigjøring i hippocampus skarpe bølger og krusninger (SWR) i CA1 og CA3, som er oscillerende mønstre først beskrevet i EEG-opptak gjort under immobilitet og søvn. Disse SWR-ene antas å hjelpe til med konsolidering av hippocampus-minne (Ul Haq et al., 2016). Nedgang i SWR i CA3-regionen er assosiert med søvn eller immobilitet, mens økninger i CA1- og CA3-regionene er assosiert med forbedret minnekonsolidering (Buzsaki, 2015; Ul Haq et al., 2016). Nyere studier har også fremhevet rollen til SWR på CA3-DG-kretsen. I denne modellen er SWR i CA3 ansvarlig for koding, lagring og gjenfinning av minne, mens DG hjelper til med mønsterseparasjon av input fra entorhinal cortex (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 FASISK OG TONISK AKTIVITET TIL LC NEURONER I MINNEFORMASJON

Elektrofysiologiske studier av avfyringsmønstrene til LC-neuroner har avslørt to forskjellige aktivitetsmåter, som er utpekt som tonisk og fasisk avfyring. Den fysiologiske betydningen av disse to skytemetodene er først og fremst blitt beskrevet i den atferdsmessige konteksten av optimalisering av ytelse, oppmerksomhet og opphisselse i beslutningstaking (Aston-Jones & Cohen, 2005). Det er av stor betydning å forstå hvordan disse aspektene av atferd er modulert som en funksjon av LC-nevronavfyringsmønstre. Spesielt er disse to aktivitetstilstandene til LC ikke gjensidig utelukkende når det gjelder å oppnå en gitt oppgave. Snarere er en funksjonell balanse mellom tilstander best beskrevet i Yerkes-Dodson-relasjonsmodellen (figur 2), der tonisk aktivitet har to hovedresultater: høy tonisk avfyring som fører til distraherbarhet (utforskende) atferd hos rotter, eller lav eller fraværende tonisk avfyring i assosiasjon med uoppmerksomme ikke-varslende aktiviteter som søvn (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones et al., 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). I denne modellen er den fasiske avfyringen av LC-NE-nevroner assosiert med årvåkenhet og atferdsarousal som fører til oppgaveengasjement. Likevel dominerer ikke det fasiske avfyringsmønsteret ved vellykket fullføring av oppgaven (figur 2). Dette antyder at det er en balanse mellom median tonic avfyringshastighet og piggfrekvens i fasisk avfyring, noe som bidrar til vellykket gjennomføring av den nåværende atferdsoppgaven. En slik oppgave kan kalles en utforskende atferd der subjektet utnytter en økt oppmerksomhetstilstand sammen med aktivert læring og hukommelse for å fullføre en oppgave med suksess. I denne modellen hjelper intervallene med høyere fasisk aktivitet til å filtrere bort distraherende stimuli og dermed opprettholde forbedret oppgaveytelse, mens intervallene med lavere tonisk aktivitet støtter alternative atferdsmessige tilnærminger for å oppnå målet (Rajkowski et al., 2004). Å veksle mellom disse to LC-nevronale aktivitetstilstandene letter frigjøring fra oppgavespesifikke prosesser. Dette betyr at atferden knyttet til samspillet mellom tonisk og fasisk avfyring bidrar til beslutningsprosesser og er ansvarlig for å kartlegge oppgaverelevante stimuli til en passende respons, som primært involverer målrettet motorisk aktivitet (Aston-Jones & Cohen, 2005). ). Valg og utførelse av motorisk aktivitet tjener også til å gi informasjon om den relevante interne prosessen, siden valget av passende respons er sterkt diktert av minneinnhenting. Denne modellen av LC-funksjon ble videreutviklet ved å tildele en raffinert definisjon av optimalisering av oppgaveytelse, der et sett med beslutningsprosesser som involverer persepsjon, hukommelse, evaluering, og til slutt handlingen er skissert (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall , 1996; Schall & Thompson, 1999; Shadlen & Newsome, 2001). Selv om hukommelse er en multifaktoriell prosess, gir Yerkes-Dodson-modellen et rammeverk for å utlede potensielle mangler i minnegjenfinning ved å notere uventede motoriske utfall (figur 2.).

Denne konseptuelle modellen er nedfelt i teorien om adaptiv forsterkning, som i seg selv binder sammen to former for hukommelse siden teorien er basert på lagring av informasjon i langtidsminnet og dens påfølgende gjenfinning. I studier som hadde som mål å forstå dette aspektet av LC-aktivitet, ble rotter trent i flere uker på et sett med tilhørende oppgaver. Etter å ha oppnådd kriteriet, ble rottene behandlet rett før testing for hukommelsesbevaring med 2-adrenoreseptorantagonisten idazoxan, som økte avfyring og forbedret signalering ved postsynaptiske reseptorer av LC-neuroner på grunn av autoreseptorblokkering (Sara & Devauges, 1989) ). Idazoxan-behandlingen førte til færre feil i oppgaveutførelsen sammenlignet med ubehandlede mus. Forfatterne konkluderte med at forbedret LC-fasisk aktivitet forenklet resultatet av minnedrevet beslutningsbehandling. Denne konklusjonen støttes av andre studier som viser at manipulering av LC-NE-funksjonen påvirker arbeidsminnet, slik at behandling med 2-adrenoreseptoragonister som klonidin eller guanfacin letter arbeidsminneytelsen hos gamle aper (Avery et al., 2000; Mao et al., 1999; Rama et al., 1996; Ramos et al., 2006). Men siden disse molekylære interaksjonene er vanskeligere å kvantifisere, er det fortsatt et behov for å skille ut interaksjonene mellom fasisk og tonisk LC-signalering i minnedannelse og gjenfinning. I studiene sitert ovenfor var 2-adrenoreseptoren det eneste farmakologiske målet, men andre klasser av adrenoceptorer i hippocampus kan også mediere effekter av LC-aktivitet på dannelse, konsolidering og gjenfinning av minner (Gao et al., 2016) ; O'Dell et al., 2015). Ytterligere studier rettet mot eksitatoriske 1- eller -adrenoceptorer kan belyse rollen til NE i minnedannelse, og det samme kan studier som undersøker interaksjoner med dopamin D1/5-reseptorer i minnedannelse og gjenfinning (Hansen, 2017).

4 LTD OG LTP REGULERING I NEURONAL SYNAPTISKE RYGGER

Avfyringen av LC-neuroner spiller en nøkkelrolle i langsiktig synaptisk plastisitet ved ikke bare å forbedre LTP hos gnagere, men også ved å lette LTD som en cellulær mekanisme for minnelagring (Matsuzaki et al., 2004; Zhou et al., 2004). I en nødvendigvis forenklet modell formidler LTP forbedret minnedannelse og konsolidering ved å provosere en innledende strukturell LTP (sLTP) for å starte dannelsen av PRP-er (figur 3). Imidlertid aktiverer en vedvarende LTP ryggradsdannelse via glutamatfrigjøring, noe som fører til endringer i mRNA-transkripsjon og proteintranslasjon i den postsynaptiske ryggraden og til slutt regulerer ekspansjons- og stabiliseringsfasen av ryggradens utvikling (Harvey et al., 2008; Nakahata & Yasuda, 2018). Cellulære og molekylære studier indikerer at vedvarende LTP øker intercellulær kalsiumfrigjøring, noe som fører til aktivering av nedstrøms kalsiumresponselementer (figur 3). Den viktigste blant disse er den Ca2 pluss/calmodu lin-avhengige proteinkinase II (CaMKII), som er en serin/treonin-spesifikk proteinkinase som er ansvarlig for å aktivere flere kritiske faktorer i ryggradsforstørrelse som fortsetter til en sammentrekning av ryggradens størrelse kjent som stabilisering (Chang et al., 2017; Lee et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). I denne Ca2 pluss-signaleringskaskaden er Rac1, Cdc42, RhoA og Ras alle nøkkelregulatorer mellom de to fasene av ryggradsforstørrelse og stabilisering som følger den første LTP (Figur 3). Mens Rac1 og RhoA er avgjørende under den første ekspansjonsfasen, spiller Rac1, Cdc42 og Ras store roller i stabilisering av mRNA og proteiner assosiert med stabiliseringsfasen (figur 3). Ytterligere studier viser at den cellulære lokaliseringen av CaMKII under den innledende forbigående sLTP påvirker utfallet av en påfølgende anfall av vedvarende sLTP (Bosch et al., 2014; Hedrick et al., 2016; Murakoshi et al., 2011).

5 TAPET AV LC-AKTIVITET I UTVIKLING AV ALZHEIMERS SYKDOM

Et av hovedtrekkene ved AD-patologi er den progressive degenerasjonen av LC-neuroner (figur 4). Forekomsten av nevrofibrillære floker, som er sammensatt av det mikrotubuli-assosierte proteinet tau, er den beste patologiske markøren for AD-progresjon i hjernen. Mens endogene tau-proteiner generelt er lokalisert til nevronale aksoner, i løpet av de tidligste stadiene av AD, blir hyperfosforylert tau oppdaget i somata og dendritter før nevrofibrillær flokedannelse og nevronalt tap. Faktisk avslørte en omfattende histologisk studie av over 2300 hjerner i alderen 1 til 100 år den midlertidige dynamikken til AD-assosierte patologiske endringer i tau-proteiner (Braak et al., 2011). Et hovedmål med denne studien var å identifisere de tidligste endringene i avvikende fosforylering av tau ved serinene 202 og 205 ved å bruke AT8-antistoffet. Funnene identifiserte LC-neuroner som cellepopulasjonen som viser det tidligste utseendet av immunreaktivitet for AT8, før utbruddet i klassisk tau-positive regioner som entorhinal cortex (Braak et al., 2011). Det er viktig at studien og overvekten av eksperimentelle bevis fra andre kilder har vist at tau-patologi sprer seg gjennom hjernen via en "prion-lignende" mekanisme. Tverrsnittsdataene antyder at lokal såing av tau-aggregater fører til overføring til naboregioner i hjernen, der de patologiske tau-artene fungerer som en mal for tau-aggregering i tidligere friske nevroner.

For å bestemme forholdet mellom tau-fosforylering og prionhypotesen, ble det utført en oppfølgingsstudie for å undersøke tau-såingskapasiteten i LC (Kaufman et al., 2018). I den studien ble tau seeding fulgt av tauopati i trans-entorhinal og entorhinal cortex, mens seeding kapasitet ikke ble oppdaget i LC før senere AD stadier. Derfor kan tilleggsarbeid som inkluderer bruk av et bredere utvalg av fosfo-tau-antistoffer, så vel som fosfo-null- og fosfomimetiske tau-molekyler, bidra til å skille ut tau-fosforylering i LC fra tau-såingskapasitet. I en post-mortem-studie hadde en gruppe (n=10) pasienter med amnestisk mild kognitiv svikt (aMCI) et tap på 30 prosent av LC-NE-neuroner sammenlignet med alderstilpassede normale kontroller (NCIS), og ytterligere en 25 prosent reduksjon ble sett i gruppen som døde med AD (Kelly et al., 2017). Dermed innebar sluttstadiet av AD et ~55 prosent tap av LC-neuroner sammenlignet med alderstilpassede kontroller (figur 4). Ytterligere analyse viste at kognitive testresultater i undergruppene uten kognitiv svikt (NCI) og de med aMCI viste en signifikant korrelasjon (r ~ 0,5) med LC-neurontellinger postmortem. Blant de ulike kliniske skårene hadde den globale kognitive skåren (GCS), episodisk hukommelse, arbeidsminne og visuospatial evne signifikante korrelasjoner med LC-tall (p < 0,05).="" spesielt="" var="" det="" ingen="" signifikante="" korrelasjoner="" med="" poengsummen="" for="" mini-mental="" tilstandseksamen,="" semantisk="" hukommelse="" og="" perseptuell="" hastighet="" i="" de="" andre="" kliniske="" undersøkelsene.="" analyse="" av="" mrna-transkripter="" i="" de="" tre="" settene="" med="" post-mortem="" prøver="" viste="" redusert="" ekspresjon="" av="" gener="" involvert="" i="" mitokondriell="" respirasjon="" og="" redokshomeostase.="" forfatterne="" observerte="" også="" økninger="" i="" tetthet="" av="" nevrittiske="" plakk="" og="" dysregulering="" av="" strukturell="" plastisitet="" med="" sykdomsprogresjon="" i="" lc="" av="" post-mortem="" ad="" vevsprøver="" med="" økende="" sykdomsprogresjon="" (kelly="" et="" al.,="">

Gnagerforskning støtter den funksjonelle betydningen av LC for utbruddet av tau-patologi, og AD-lignende atferdsmangler ble også nylig avslørt i gnagermodeller som involverte LC. I en studie viste TgF344-rotter (som inneholdt de svenske mutasjonene i Amyloid Precursor Protein og Δ exon 9 mutasjoner i presenilin 1) tau-patologi i LC før utviklingen av hyperfosforylert tau i entorhinal cortex eller hippocampus (Rorabaugh et al. ., 2017). I samme studie ble romlig læring svekket hos TgF344-rotter, og LC-aktivering ved bruk av DREADD-er var tilstrekkelig til å gjenopprette reverseringslæring. I en annen studie ble rollen til tau i kognitive endringer undersøkt ved å transdusere til LC av TH-Cre-rotter, en pseudo-fosforylert form av det humane tau-genet (Ghosh et al., 2019). Disse genmodifiserte rottene ble testet for deres evne til å skille lukt. Som forventet resulterte injeksjon av tau spesifikt i rotter i alderen 14–16-måneder i underskudd i luktdiskriminering rundt 5–6 måneder senere, og etterligner dermed anosmien til AD. Til sammen støtter disse nylige gnagerstudiene de tidlige observasjonene gjort av Braak og kolleger og fremhever viktigheten av tidlig patologi i LC til AD sykdomsprogresjon.

I tillegg til tap av normal nevrologisk signalering og funksjon, beskriver akkumulerende bevis den immunologiske virkningen av tapet av NE i CNS. Nyere data har således vist at NE-degenerasjon forårsaker tilbaketrekking av mikrogliale prosesser i deres hvilende og aktiverte tilstander via svekket signalering ved 2- og 2-adrenoceptorer (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu et al., 2019 ). Det degenerative tapet av denne nevrotransmitteren i CNS fører til mikroglial dysfunksjon og økt nevroinflammasjon. I murine modeller har det blitt demonstrert at NE er ansvarlig for å undertrykke proinflammatorisk transkripsjon, cytokin og kjemokinproduksjon i mikroglia (Heneka et al., 2010). Den studien viste også at den reduserte NE-konsentrasjonen i hjernen fører til redusert bevegelighet av mikroglia til steder med amyloide plakk og svekket begynnelse av aktiv fagocytose, til og med utstrekning til effekter på synaptisk beskjæring. I tillegg viste en studie på aktivering av mikroglia av lipopolysakkarid NOS2-indusert død av rottekortikale nevroner i kultur (Madrigal et al., 2005). Denne apoptosen ble forårsaket av overproduksjon av IL-1 og IL-1b, som er sentrale proinflammatoriske cytokiner. I den samme studien reduserte bruken av NE cytokinproduksjonen, og initierte en redning av de kortikale nevronene (Madrigal et al., 2005). Interessant nok ble samtidige endringer i GFAP plus og Iba1 plus gliaceller observert i LC av 16-måned gamle TgF344 AD modellrotter, og infusjon av human pseudo-fosfo-tau i LC resulterte i akkumulering av human tau inn i kortikale nevroner og mikroglia (Ghosh et al., 2019; Rorabaugh et al., 2017). I samsvar med disse eksperimentelle resultatene antyder humane post-mortem prøver at pågående og progressiv nevroinflammasjon oppstår under AD-sykdom, og omfanget av denne nevroinflammasjonen er en avgjørende faktor for økt dødelighet (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus & Heneka, 2017).

6 DISKUSJON

LC-NE/DA-innervasjonen er involvert i alle stadier av hippocampus-basert minnedannelse, konsolidering og gjenfinning, og LC-degenerasjon i AD er en tidlig markør og nøkkelfaktor i sykdomsprogresjonen og kognitive symptomer. Involvering av LC-degenerasjon kan ha implikasjoner for nye terapeutiske intervensjoner. LC-patologi er et fremtredende funn i post-mortem-analysen av AD-pasienter (Adolfsson et al., 1979; Feinstein et al., 2016; Gannon et al., 2015; Szot et al., 2009). Faktisk er noe LC-degenerasjon til stede i de tidlige stadiene av sykdommen, noe som kan være en medvirkende faktor til kognitive svekkelser (Gannon et al., 2015; Gannon & Wang, 2019; Grudzien et al., 2007; Ross et al., 2019). Det har dukket opp klare assosiasjoner mellom LC-NE nevrontap og de kliniske manifestasjonene av antemortem av nevrologiske svekkelser hos AD-pasienter, og antyder dermed LC-degenerasjon som en biomarkør for sykdomsprogresjon. Faktisk viser PET-studier med noradrenalintransportørliganden (S, S)-[18F] FMeNER-D2 en tydelig reduksjon i bindingstetthet i LC og i thalamus, som er den tetteste terminalregionen (Gulyas et al., 2010).

Siden AD manifesterer seg med flere symptomer som ikke alltid er lett å skille fra andre former for demens, vil forbedring av nøyaktigheten av tidlig diagnose muliggjøre passende pasientbehandling. Nevropsykiatrisk eller kognitiv testing basert på en forståelse av bidraget til LC NE/DA i hippocampus minneprosesser kan bidra til å finne defekter i LC. For tiden vurderer klinisk testing for mistanke om AD flere aspekter av hukommelse, retensjon, humør, motorisk funksjon og kognitiv dysfunksjon. Imidlertid legger vi merke til det tilsynelatende forholdet mellom svekket NE-signalering og atferdsaspekter ved oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), som kan overlappe med kognitive endringer i AD. Dette innebærer at kognitiv testing hentet fra ADHD-litteraturen kan lette tidlig diagnose av AD. I andre domener kan det individuelle omfanget av NE-tap bidra til spesifikke atferdsaspekter ved AD (Herrmann et al., 2004). Betraktning av den noradrenerge komponenten av aspekter ved det kliniske og patofysiologiske bildet av AD kan vise seg å være avgjørende for å utforme fremtidige intervensjoner, som er mer sannsynlig å være effektive med effekt når de implementeres tidlig i sykdomsprogresjonen.