Vedlikehold av androgendeprivasjonsterapi eller testosterontilskudd i behandlingen av kastrasjonsresistent prostatakreft: Det er spørsmålet

Prostatakreft er en androgenavhengig sykdom og androgen deprivasjonsterapi (ADT) er bærebjelken i behandlingen for tilbakefall eller metastaserende pasienter. Biologien til kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) avhenger fortsatt av androgenreseptor (AR) signalering gjennom AR-genamplifikasjon, overekspresjon og produksjon av ligand-uavhengige varianter [1].

Klikk for å cistanche herba for testosteron

Dette innebærer at pasienter med CRPC ofte oppnår en konsekvent fordel ved administrering av neste generasjons hormonelle midler (NGHA) ​​som enzalutamid, abirateron, enzalutamid og darolutamid. Ved progresjon til disse medikamentene ser imidlertid den terapeutiske relevansen av AR-målretting i videre sykdomsbehandling ut til å være unnvikende, siden retrospektive [2] så vel som prospektive [3] kliniske data viser at NGHA-er i denne innstillingen er dårlig effektive, med en estimert samlet svarprosent på 12–13 prosent .

Nylig, basert på resultatene fra flere prospektive randomiserte kliniske studier, som har vist en bemerkelsesverdig effekt av NGHA hos HSPC-pasienter, har den nåværende bruken av disse legemidlene flyttet fra CRPC til HSPC-innstilling. Så CRPC-fenotypen har endret seg og NGHA-er vil ikke lenger være effektive i denne sammenhengen.

Mens nyere behandlingsstrategier er fokusert på mål utover AR (dvs. PARP-hemmere, radioligander og immunterapi), anbefaler internasjonale retningslinjer fortsatt opprettholdelse av kastratnivåer av testosteron hos forhåndsbehandlede CRPC-pasienter [4]. Denne anbefalingen er imidlertid basert på tvilsom bevis, hentet fra en enkelt retrospektiv studie som viser en beskjeden fordel i total overlevelse for pasienter som opprettholder ADT i forbindelse med et utdatert kjemoterapiregime [5].

Det er verdt å merke seg at denne overlevelsesfordelen ikke ble bekreftet i 4 påfølgende retrospektive studier [6–9]. Basert på disse betraktningene, er det fortsatt en rolle for kastrering hos CRPC-pasienter som mottar AR-uavhengige behandlinger ved progresjon til NGHA? En meta-analyse av Claps et al. [10] viste at korrelasjonen mellom serumtestosteron og prostatakreftprognose varierer i ulike kliniske settinger på tvers av sykdommens naturlige historie.

Forfatterne observerte et omvendt forhold mellom testosteronkonsentrasjoner i serum og pasientprognose, enten når det gjelder progresjonsfri overlevelse (PFS) eller OS, hos metastatiske HSPC-pasienter etter noen måneder med ADT. Omvendt, hos CRPC-pasienter, var høyere testosteronnivåer assosiert med lengre PFS og OS, uavhengig av typen behandling som ble mottatt (NGHA eller docetaxel).

Den observerte positive prognostiske effekten av testosteronnivåer hos CRPC-pasienter kan stille spørsmål ved hensiktsmessigheten av å opprettholde ADT i denne fasen av sykdommen, for det meste når assosiert med ikke-hormonelle behandlinger som kjemoterapi. Dette problemet ble behandlet i PON-PC-studien, en nylig publisert klinisk studie der CRPC-pasienter ble randomisert til å motta docetaksel med eller uten ADT-vedlikehold [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0,5 ng/ml i av-terapi-fasen, i motsetning til den rapporterte tiden til testosteronnormalisering på omtrent 3 måneder hos HSPC-pasienter i off-fasen av intermitterende ADT-planer [12].

Testikkelatrofi, på grunn av langvarig ADT-eksponering hos flertallet av PON-PC-pasientene, kan være en plausibel forklaring på dette fenomenet [13–15]. Til tross for disse begrensningene, fant PON-PC-studien at pasienter randomisert til seponering av ADT, som oppnådde testosteronnivåer over kastrasjonsområdet, ikke hadde en dårligere prognose enn deres motparter.

Motsatt ble en ikke-signifikant overlevelsesøkning på 4 måneder observert i denne undergruppen, av resultatene av metaanalysen av Claps et al. [10]. Resultatene av PON-PC-studien viser at de fleste CRPC-pasienter ikke gjennomgår fullstendig testosterongjenoppretting ved ADT-abstinens alene, noe som tyder på at testosteronerstatningsterapi er nødvendig [16].

Faktisk ble effektiviteten og sikkerheten til testosterontilskudd i CRPC-miljøer undersøkt i studier som utforsket den såkalte bipolare androgenterapien (BAT). BAT er en terapeutisk strategi basert på periodisk administrering av injeksjonstestosteron i kombinasjon med ADT [17]. De resulterende alternative suprafysiologiske og nesten-kastrat hormonelle konsentrasjonene utøver en antiproliferativ aktivitet gjennom svekket regulering av AR-ekspresjon som respons på hormonelle svingninger og påfølgende forstyrrelse av DNA-relisensiering som kreves for celledeling [18].

BAT, som en enkelt antineoplastisk terapi, viste en klinisk signifikant aktivitet både når det gjelder PSA-respons og sykdomskontroll i fire enarmede fase I/II-studier som involverte forhåndsbehandlede CRPC-pasienter [19]. Den første randomiserte kliniske studien med BAT (TRANSFORMER), nylig publisert av Denmeade et al., sammenlignet BAT med enzalutamid hos CRPC-pasienter som progredierte på abirateron og viste lignende effektutfall for de to motsatte terapeutiske strategiene [20].

Merk at helserelatert livskvalitet (HRQoL) og pasientrapporterte utfall (PRO) betydelig favoriserte BAT sammenlignet med enzalutamid, noe som tyder på en potensiell klinisk fordel med testosterongjenoppretting i form av tretthet, seksuell dysfunksjon og til slutt andre hypogonadisme-relaterte metabolske stoffer. toksisiteter [21–23]. Disse dataene er i tråd med tidligere siterte fase I/II-studier og viser tydelig at testosteron trygt kan administreres til CRPC-pasienter, med potensial til å oppnå sykdomsrespons og en konsekvent forbedring i HRQoL.

Tilbake til PON-PC-studien ble et annet relevant fenomen observert hos pasienter som opplevde hormongjenoppretting: 4 studiepersoner, hvis testosteron-serumkonsentrasjoner nådde normale nivåer ved uttak av luteiniserende hormonfrigjørende hormonagonist (LHRHa), ble beskrevet for å oppnå varig sykdomskontroll med ADT-gjenopptagelse som det eneste aktive middelet i videre behandlingslinje [24].

I detalj viste tre av fire pasienter 50 prosent PSA-reduksjon og i ett tilfelle ble det rapportert om en radiologisk respons. Sykdomskontrollvarigheten til LHRH-A re-introduksjon i denne lille serien var henholdsvis 4, 9, 14 og 28 måneder. Denne originale, men anekdotiske, observasjonen antyder at testosterongjenoppretting kan gjenopprette følsomheten til tidligere AR-målrettede terapier.

Tre av de nevnte ikke-randomiserte studiene rapporterte om effektresultatene av enzalutamid og abirateron på nytt ved progresjon til BAT og observerte en PSA-respons fra 16 til 88 prosent, og en PFS fra 4 til 6 måneder [19]. Videre, i TRANSFORMER-studien gikk omtrent 40 prosent av pasientene randomisert til BAT vs enzalutamid over til den alternative behandlingen ved progresjon, noe som muliggjorde en utforskende sammenligning mellom de to forskjellige sekvensene.

Interessant nok hadde pasienter som fikk behandlingssekvensen til BAT etterfulgt av enzalutamid signifikant lengre kumulativ PFS enn den motsatte sekvensen (28,2 vs 19,6 måneder). En omfattende liste over publiserte data som rapporterer effekten av ADT/NGHA gjenoppretting etter testosterongjenoppretting er vist i tabell 1. Pågående studier tester sammenhengen mellom BAT og kjemoterapi (karboplatin, NCT03522064), immunterapi (nivolumab, NCT03554317) og PARP-hemmere. (olaparib, NCT03516812).

Den biologiske begrunnelsen for kombinasjonsterapier er basert på erkjennelsen av at raskt svingende testosteronnivåer kan forårsake DNA-brudd og genomisk ustabilitet, en tilstand som kan utnyttes av behandlinger rettet mot DNA eller neoantigener [25]. Foreløpige resultater av BAT pluss nivolumab/olaparib fase II-studier har nylig blitt presentert, med en oppmuntrende PSA50-rate på 40–47 prosent i lignende CRPC-forbehandlede pasientpopulasjoner [26, 27].

Merk at i olaparib-kombinasjonen var PSA-respons så vel som en objektiv respons uavhengig av DNA-skadereparasjonsgen-mutasjonsstatus, noe som tyder på en synergistisk aktivitet av BAT med PARP-hemming. Disse dataene fortjener å bli validert innenfor randomiserte fase III-studier med sikte på å finne den optimale innstillingen (første kontra ytterligere behandlingslinjer), tidsplan (intermitterende vs kontinuerlig), og mulig ledsagermedikament for testosteronadministrasjon hos CRPC-pasienter.

Som konklusjon tyder bevis på at serumtestosteron har en positiv prognostisk rolle i CRPC, så ADT-vedlikehold hos CRPC-pasienter som samtidig mottar AR-uavhengige terapier er tvilsom. Faktisk hevder observasjonen av en vellykket gjenutfordring med hormonelle midler etter en forbigående restaurering av testosteronnivået muligheten for å utvide effekten av AR-målrettede terapier i CRPC-setting, med relevante implikasjoner for klinisk praksis siden disse midlene for tiden brukes i tidlig behandling av hormonsensitiv sykdom.

For å oppnå rask testosterongjenoppretting hos CRPC-pasienter er seponering av ADT alene ikke tilstrekkelig og hormonell erstatning er nødvendig. Testosteron kan positivt påvirke pasientens livskvalitet, som er et sentralt klinisk endepunkt i sen CRPC. Hvorvidt testosterontilskudd, i forbindelse med aktive antineoplastiske terapier for pasienter med CRPC, bør administreres kontinuerlig for å oppnå stabile testosteronnivåer innenfor normale grenser eller følge BAT-skjemaet er et spørsmål for fremtidig forskning.

Mekanismen til Cistanche øker testosteroneffekten

Cistanche har vist seg å øke testosteronnivået på flere måter. For det første inneholder den forbindelser kjent som echinacoside og acteosid, som har vist seg å øke produksjonen av luteiniserende hormon (LH) i hypofysen. LH stimulerer Leydig-cellene i testiklene til å produsere testosteron. Cistanche inneholder også polysakkarider og fenyletanoidglykosider, som har vist seg å ha antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper. Dette kan bidra til å redusere oksidativt stress og betennelse i testiklene, noe som kan svekke testosteronproduksjonen. I tillegg har Cistanche blitt funnet å øke ekspresjonen av gener som er involvert i testosteronsyntesen og redusere aktiviteten til enzymer som bryter ned testosteron, for eksempel {{1} }alfa-reduktase. Samlet sett antas kombinasjonen av disse mekanismene å bidra til Cistanches testosteron-forsterkende effekter.

Referanser

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Motstand mot hormonbehandling ved prostatakreft. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et al. Kliniske utfall av kastrasjonsresistente prostatakreftbehandlinger administrert som tredje eller fjerde linje etter svikt i docetaksel og annen andrelinjebehandling: resultater fra en italiensk multisenterstudie. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Cabazitaxel versus Abiraterone eller Enzalutamid ved metastatisk prostatakreft. N. Engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG retningslinjer for prostatakreft. Del II-2020 Oppdatering: Behandling av residiverende og metastatisk prostatakreft. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Viktigheten av fortsatt testikkelundertrykkelse ved hormon-refraktær prostatakreft. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, et al. Effekter av fortsatt androgen-deprivasjonsterapi og andre prognostiske faktorer på respons og overlevelse i fase II kjemoterapiforsøk for hormon-refraktær prostatakreft: en rapport fra Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Rollen til behandling av androgen deprivasjon hos pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft, som mottar docetaxel-basert kjemoterapi. Er. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo et al. Kliniske resultater av kontinuerlig tillegg av androgen-deprivasjonsterapi under docetaxel-kjemoterapi for pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Effekten av androgen-deprivasjonsterapi hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som får docetaxel-basert kjemoterapi. Verden J. Mens. Helbrede. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, et al. Testosteronnivåer og prostatakreftprognose: systematisk gjennomgang og metaanalyse. Clin. Genitourin. Kreft 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta et al. Vedlikehold versus seponering av androgen-deprivasjonsterapi under kontinuerlig eller intermitterende docetaxel-administrasjon hos kastrasjonsresistente prostatakreftpasienter: En multisenter, randomisert fase III-studie av Piemonte Oncology Network. Eur. J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et al. Forhold mellom tider til testosteron og prostataspesifikk antigenstigning i løpet av det første intervallet uten behandling med intermitterende androgenmangel er prognostisk for kastrasjonsresistens hos menn med ikke-metastatisk prostatakreft. Clin. Genitourin. Kreft 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et al. Subklinisk mannlig hypogonadisme. Beste. Prak. Res Clin. Endokrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Late-onset hypogonadism en utfordrende oppgave for andrologifeltet. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Anbefalinger om diagnose, behandling og overvåking av testosteronmangel hos menn. Aldrende mann 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi et al. Testosteronbehandling for å etterligne hormonfysiologi i androgenerstatningsterapi. En oversikt over testosterongel og andre preparater er tilgjengelig. Ekspertuttalelse. Biol. Ther. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. Adaptiv autoregulering av androgenreseptorer gir en paradigmeskiftende begrunnelse for bipolar androgenterapi (BAT) for kastratresistente mennesker. Prostatakreft Prostata 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipolar androgenterapi: begrunnelsen for rask syklus av suprafysiologisk androgen/ablasjon hos menn med kastrasjonsresistente. Prostatakreft Prostata 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et al. Effekt og sikkerhet av bipolar androgenbehandling i mCRPC etter progresjon på abirateron eller enzalutamid: En systematisk oversikt. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, et al. TRANSFORMER: En randomisert fase ii-studie som sammenligner bipolar androgenterapi versus enzalutamid hos asymptomatiske menn med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Effekter av testosteron på kroppssammensetning, benmetabolisme og serumlipidprofil hos middelaldrende menn: en metaanalyse. Clin. Endokrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli et al. Effekter av testosteron på seksuell funksjon hos menn: resultater av en metaanalyse. Clin.

Endokrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et al. Androgener, hjerte- og karsykdommer, og osteoporose. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Docetaxel pluss androgen-deprivasjon kan gjenopprette følsomheten for luteiniserende hormonfrigjørende hormonanalogterapi hos kastrasjonsresistente prostatakreftpasienter. Endocrine 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Begrunnelse for bipolar androgenterapi (BAT) for metastatisk prostatakreft. Cellesyklus 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et al. COMBATCRPC: samtidig administrering av bipolar androgenterapi (BAT) og nivolumab hos menn med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. Plakat presentert på det virtuelle årsmøtet American Society of Clinical Oncology 2021, 4.–8. juni 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Bipolar androgenterapi (BAT) pluss olaparib hos menn med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC). Plakat presentert på European Society of Medical Oncology 2021 årsmøte, Paris, 16.–21. september 2021