Mesenkymal stamme/stromalcelle-avledede eksosomer del 2

Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon

4.2.T celleregulering

MSC-eksosomer modulerer også funksjonene eller aktivitetene til T-celler (tabell 3). BM-MSC-eksosomer ble rapportert å konvertere Th1 til Th2, og redusere Th17-differensiering i PBMC-er [97]. Enda viktigere, BM-MSC-eksosomer økte nivået av Tregs i PBMC-er. Disse effektene kan være mediert av undertrykkelse av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF- og IL-1, og en økning av anti-inflammatorisk cytokin TGF- [9]. En annen rapport avslørte også at BM-MSC-eksosomer modulerer immunreaksjoner i PBMC fra astmatiske pasienter [98]. Sprednings- og immunsuppresjonskapasiteten til Tregs ble fremmet av BM-MSC-eksosomer gjennom oppregulering av IL-10 og TGF- 1 i PBMC-er. Tregs ble også indusert av eksosomer avledet fra TGF-/IFN- -stimulerte UC-MSCs 【99】.cynomorium fordelerDen foreslåtte mekanismen for denne Treg-reguleringen er en antigenpresenterende celle (APC) - men ikke en CD4 pluss T-celleavhengig vei [97]. En tidligere rapport viste at differensiering av Tregs er mediert av aktiverte APC-er, som induseres av ESC-MSC-eksosomer på en myeloide differensieringsprimærrespons 88 (MYD88)-avhengig måte [100]. Det er også rapportert at muse-ASC-eksosomer induserer økningen av Tregs-populasjonen i de mononukleære miltene til mus med streptozotocin-indusert autoimmun type 1 diabetes mellitus [100]. Oppregulering av Tregs er også rapportert i multippel sklerose (MS) museksperimentell autoimmun encefalomyelitt-modell av humane BM-MSC-eksosomer [101], og en concanavalin A(Con A)-indusert museleverskademodell av mus BM-MSC- eksosomer [102]. Nedregulering av proliferasjon av aktiverte T- og B-lymfocytter av BM-MSC-eksosomer er også rapportert [103]. Vær oppmerksom på at studier av Del Fattore et al. og Di Trapani et al. har vist at EV-er fra BM-MSC undertrykker T-celleproliferasjon indirekte ved induksjon av Treg-differensiering, i motsetning til MSC-er, som direkte undertrykker T-celleproliferasjon [103,104]. I tillegg viste UC-MSC-EV-er renset ved størrelseseksklusjonskromatografi bare en hemmende effekt på T-celleproliferasjon og induserte ikke cytokinrespons og monocyttpolarisering [105]. Ytterligere studier er nødvendig for å belyse den molekylære mekanismen til disse forskriftene ved hjelp av MSC-eksosomer.

Klikk her for å vite mer

4.3. Betennelse i huden

Det ble rapportert at humane BM-MSC-eksosomer reduserer fotoaldring og betennelse hos mus, noe som kan være nyttig for å forebygge og behandle kutan aldring [107]. Humane ASC-eksosomer ble rapportert å forbedre neovaskularisering og overlevelse av hudklaffen i en rotte IR-skade av klafftransplantasjonsmodellen ved å redusere betennelse og apoptose [108]. I denne eksperimentelle innstillingen hadde ASC-eksosomer avledet fra H, O2--forhåndskondisjonerte ASC-er bedre resultater sammenlignet med de fra ubetingede ASC-er. Regulering av betennelse er også viktig for å behandle atopisk dermatitt (AD), en representativ hudinflammatorisk sykdom. Det har blitt demonstrert at humane ASC-eksosomer kan lindre AD i to distinkte musemodeller ved å redusere patologiske symptomer og uttrykk for flere cytokiner som IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy og tymisk stromal lymfopoietin (TSLP)[20,109]. Th2-cytokiner, som IL-4, IL-5, I-13 og IL-31, hovedsakelig produsert av aktiverte Th2-celler, er avgjørende medvirkende faktorer i utviklingen av allergiske betennelse i huden [158,159].ørkenhyasintSpesielt er Th2-cytokiner inkludert IL-4, IL-13 og I-31 terapeutiske mål for AD[160]. I tillegg reduserte ASC-eksosomer også infiltrasjonen av inflammatoriske dendritiske epidermale celler (IDEC, CD86 pluss og CD206 pluss), noe som førte til frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner i lesjonshud av AD[20]. Til sammen er MSC-eksosomer nøkkelspillere i hudregenerering ved å fremme makrofag M2-polarisering med antiinflammatoriske egenskaper og redusere pro-inflammatoriske cytokinfrigjørende celler som M1-makrofager og IDEC-er.

4.4. Immunmodulering ved andre inflammatoriske sykdommer

Immunmodulering av MSC-eksosomer ble også rapportert i forskjellige inflammatoriske sykdomsmodeller. Eksempler er som følger: (1) Eksosomer fra melatonin-prekondisjonerte rotte-BM-MSC-er reduserte nyreskaden i en nyreskademodell for rotter ved å redusere oksidativt stress og apoptose, øke antioksidant- og anti-apoptotiske proteiner og forbedre angiogenese [ 110]. I tillegg reduserte BM-MSC-eksosomer fra mus nyreskade på en CCR2-avhengig måte [111]. Humane UC-MSC-eksosomer har også blitt rapportert å redusere cisplatin-indusert akutt nyreskade (AKI) hos rotter på en autofagiavhengig måte [112]; (2)Humane UC-MSC-eksosomer reduserte den eksperimentelle autoimmune uveitt hos rotter [ 113]; (3) Human placenta-avledet MSC (PL-MSC)-eksosomer reduserte vevsfibrose og betennelse i en muse Duchenne muskeldystrofi (DMD) modell delvis gjennom levering av miR-29c[114]; (4) Humane UC-MSC-eksosomer forbedret patologien til lunge, hjerte og hjerne hos neonatale mus med BPD ved å redusere lungebetennelse og alveolær-kapillærlekkasje potensielt gjennom levering av TSG-6 [115] eller makrofager M2-polarisering [86];(5) Målrettet levering av muse-BM-MSC-eksosomer av rabiesvirusglykoprotein (RVG)-peptid forbedret den kognitive funksjonen til transgene APP/PS1-mus ved å redusere plakkavsetning, nivået av A , aktivering av astrocytter, og ekspresjonen av pro-inflammatoriske cytokiner TNF-, IL- og IL-6, mens den øker l evels of IL-10, IL4 og IL-13 [116];(6) Humane BM-MSC-EVs forbedret den nevrologiske svekkelsen og langsiktig nevrobeskyttelse hos stoke-mus ved å dempe den post-iskemiske immunsuppresjonen og lymfopeni, og i tillegg til å stimulere nevrogenese og angiogenese [117]; og (7) Muse BM-MSC-eksosomer reduserte terskelen for termiske og mekaniske stimuli i en mus diabetisk perifer nevropatimodell ved å regulere flere faktorer involvert i makrofagpolarisering gjennom levering av miRNA-er rettet mot TLR4/NF-kB-signalveien [118].Metode for utvinning av flavonoid pdfAndre inflammatoriske sykdommer, som kan moduleres av MSC-eksosomer eller MSC-EV-er, inkluderer OA [119,120], intervertebral diskdegenerasjon (IVDD)[123], ryggmargsskade [124-126], hjerteinfarkt [127,128], akutt lungeskade(ALI)[129-131],idiopatisk lungefibrose(IPF)[132], lever-IR-skade [133], leverfibrose [134], akutt leversvikt [135], IBD [92,136], nekrotiserende enterokolitt [137], abdominal aortaaneurisme [1391.hjerneskader [139-143l, urethral striktur [144l,status epilepticus (SE)[145,146], retinale skader [147,148], sepsis [150] og graft-versus -vertssykdom (GvHD) [150]. Immunmodulasjonen av MSC-eksosomer ble fremhevet i deres første kliniske applikasjon i en allogen setting til en pasient som lider av steroid-refraktær GvHD [151]. I denne studien modulerte MSC-eksosomer statusen til pasientens immunceller. Differensieringen av Tregs ved MSC-exosom-mediert APC-aktivering kan bidra til undertrykkelse av GvHD [99].

Cistanche kan anti-aldring

Oppsummert undertrykker MSC-eksosomer eller MSC-EV-er inflammatoriske responser i forskjellige sykdomsinnstillinger ved å indusere polarisering og differensiering av M2-makrofager og Tregs. Selv om eksakte lastsammensetninger og MoA av eksosomer må studeres videre, tyder stadig flere bevis på at MSC-eksosomer har lignende antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper som MSC-er, noe som kan være gunstig for behandling av inflammatoriske og autoimmune sykdommer, så vel som for hud regenerering. Imidlertid kan MSC-eksosomer også ha distinkte immunmodulerende mekanismer fra MSC-er, som må belyses ytterligere for å lette bruken i kliniske omgivelser.

5. Anti-aldringseffekter av MSC-eksosomer

Aldring, definert som den irreversible forverringen av organismers fysiologiske prosesser over tid, er preget av ni kjennetegn: cellulær senescens, mitokondriell dysfunksjon, deregulert næringssansing, epigenetiske endringer, telomerattrisjon, genomisk ustabilitet, endret intercellulær kommunikasjon og stamcelleutmattelse [2161,16] ]. Blant disse har cellulær senescens nylig blitt fokusert på som en av nøkkelfaktorene i den komplekse aldringsprosessen da den er sammenkoblet med andre kjennetegn [163]. Aldrende celler akkumuleres i vevet til virveldyr med alderen.flavonoiderInteressant nok resulterer fjerning av senescentceller i dyr i forsinket utbrudd av aldersassosierte sykdommer [164-168]. Aldring er preget av en stabil cellesyklusstans i Gl-fasen og en inflammatorisk respons kalt senescensassosiert sekretorisk fenotype (SASP), som modifiserer mikromiljøet rundt senescerende celler [161]. Senescens induseres av intracellulært og ekstracellulært stress, inkludert replikativt stress, DNA-skade, onkogenaktivering, telomerskade eller forkortning, betennelse, mitokondriell dysfunksjon, oksidativt stress og medikamentfornærmelser, for å eliminere skadede celler og forhindre potensiell malign celletransformasjon [161,169] . Komponenter av SASP inkluderer vekstfaktorer, pro-inflammatoriske cytokiner, kjemokiner og ekstracellulære matrix-remodelleringsenzymer [170-172]. SASP bidrar til betennelse, et begrep laget av Franceschi et al. i 2000, som beskriver lavgradig, kontrollert, asymptomatisk, kronisk og systemisk betennelse assosiert med aldringsprosesser [173]. Faktisk peker mange bevis på at betennelse til slutt kan føre til aldersrelaterte sykdommer [174-176]. Dermed kan intervensjoner som undertrykker SASP og betennelsesprosesser ha potensialet til å lindre ulike kroniske sykdommer [177]. I tillegg viser senescensceller uttrykket av senescensassosiert -galaktosidase (SA- -gal), økninger i mRNA/proteiner inkludert p53, p21, p16 og -H2AX, og en reduksjon i celleproliferasjon 【161】.

5.1. Elbiler i alderdom

EV-er eller eksosomer har en rolle i både å overføre senescensfenotypen og lindre eller til og med forynge senescensceller, avhengig av deres opprinnelsesceller. Studier tyder på at elbiler eller eksosomer fungerer som nye komponenter i SASP og aldersrelaterte sykdomsmarkører [169-171]. Aldersrelaterte endringer i elbiler eller eksosomer har blitt rapportert å resultere i følgende: (1) en økning i antall elbiler eller eksosomer som frigjøres under alderdom av fibroblaster, epitelceller og kreftceller [178,179]; (2) en reduksjon i nivåene av sirkulerende elbiler med alderen, i det minste fra 30- til 60-årene hos mennesker, så vel som hos mus og rotter [180-182]; og (3) endringer i EV eller eksosomsammensetning (miRNA, proteiner eller lipider) assosiert med aldring eller senescens [171,183-189]. Faktisk medierer elbiler eller eksosomer parakrin senescens, og overfører senescens fra senescens eller syke celler til normale celler, både under normale og sykdomstilstander [169,190-195]. Denne parakrine senescensen er positivt korrelert med opptak av eksosomer av målceller og forhindres ved hemming av eksosomgenerering [169].

Det har også blitt rapportert at ulike lange ikke-kodende RNA-er (ncRNA-er) er anriket i eksosomer fra aldrende celler, og akkumulerende bevis viser at disse RNA-ene kan bidra til utviklingen av aldersrelaterte sykdommer som åreforkalkning, type 2-diabetes, osteoporose, OA, revmatoid sykdom. leddgikt, Parkinsons sykdom og multippel sklerose [196]. Det har også blitt rapportert at forskjellige lange ikke-kodende RNA-er (ncRNA-er) er anriket på eksosomer fra aldrende celler, og akkumulerende bevis viser at disse RNA-ene kan bidra til utviklingen av aldersrelaterte sykdommer som aterosklerose, type 2-diabetes, osteoporose, OA, revmatoid artritt, Parkinsons sykdom og multippel sklerose. For eksempel ved åreforkalkning driver monocytter utsatt for oksidert lavdensitetslipoprotein (oxLDL) utviklingen av sykdommen. En studie av Chen et al. har vist at THP-1, en monocyttcellelinje, behandlet med oxLDL viser betydelig oppregulering av eksosomal lncRNA GAS5, og disse eksosomer forårsaker apoptose av endotelceller [197]. Rollen til eksosomal lncRNA ble også fremhevet av Ruan et al. I denne studien ble det funnet at innholdet av eksosomal lncRNA-p3134 hos diabetespasienter var høyere enn hos ikke-diabetikere [198]. Aldrende celler utøver også effekter ved å overføre proteinlast. For eksempel fremmer eksosomer fra medikamentinduserte senescerende multippelt myelomceller aktivering og spredning av NK-celler ved å overføre IL-15RA og IL-15 [199]. Til sammen kan EV-er fra senescent celler tjene som sykdomsmarkører.

5.2.Anti-aldringseffekter

Det har vært unnvikende at sirkulerende mediatorer er ansvarlige for å forynge flere vev av gamle organismer ved parabiose av unge organismer [200]. Svært nylig ble det demonstrert at elbiler fra plasma fra unge mus forlenger levetiden til gamle mus ved å forsinke aldring gjennom eksosomal nikotinamid-fosforibosyltransferase (en amp) [201]. En annen studie rapporterte også at eksosomer fra unge mus kunne overføre miR-126b-5p til vevet til gamle mus, og reversere uttrykket av aldringsassosierte molekyler som p16, mTOR, IGF{{6 }}R og telomeraserelaterte gener inkludert Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert og Tnks, i gamle mus [202]. En annen rapport avslørte at EV-er avledet fra serum fra unge mus svekket betennelse hos gamle mus ved delvis å forynge eldre T-celle-immunotoleranse [203]. Implantasjon av hypothalamus-stam-/progenitorceller, som ble genetisk konstruert for å overleve aldringsrelatert hypotalamisk betennelse, ble rapportert å indusere retardasjon av aldring og forlengelse av levetid hos middelaldrende mus [204].

Enda viktigere, økende bevis tyder på at cellulær senescens kan lindres eller reverseres av elbiler eller eksosomer avledet fra stamceller (tabell 4) [205-214]. Humane ASC-eksosomer reduserte den høye glukose-induserte prematur senescensen av endotel-progenitorceller (EPCs) og forbedret sårheling hos diabetiske rotter [205]. I den samme studien reduserte overekspresjon av nukleær faktor erytroid 2-relatert faktor 2 (NRF2) i humane ASC-eksosomer ytterligere prematur senescens av EPCer og fremmet sårheling hos diabetiske rotter ved å modulere uttrykket av forskjellige proteiner [205]. Siden høy glukose hos diabetespasienter induserer reaktive oksygenarter (ROS) og betennelse, som fremmer senescens og svekker funksjonen til EPC-er, kan redusert senescens av EPC-er av ASC-eksosomer være gunstig for behandling av diabetiske fotsår [205]. Det har også blitt rapportert at humane ASC-eksosomer inneholder lncRNA MALAT1 og gjenoppretter funksjonen til motorisk atferd med en reduksjon av kortikal hjerneskade i en traumatisk hjerneskademodell hos rotter [142]. Når det gjelder dette, viste en studie at MALATl-ekspresjonen er redusert i gamle mus og at behandling av humane UC-MSC-eksosomer som inneholder MALAT1 forhindrer aldring hos D-galaktose (gal)-behandlede mus og senescens i H, O-behandlede H9C2-kardiomyocytter [ 206]. MALATl er en av kandidatene for anti-aldringseffekter i stamcelle-avledede eksosomer siden MALAT1-nedbrytningen i UC-MSC-er opphevet disse effektene av UM-MSC-eksosomer. På samme måte var eksosomal miR-146a kjent for å negativt regulere alderdommen til MSC-er ved å målrette mot NF-B-signalering [191]. Nylig ble miR-146a i AF-MSC-eksosomer rapportert å redusere LPS-indusert betennelse i de humane trofoblastcellene [215]. miR-146a er også kjent for å være beriket i humane UC-MSC-eksosomer ved TNF- --prekondisjonering, og medierer antiinflammatoriske effekter i en urethral strikturmodell hos rotter [145]. Antioksidantenzymer peroksiredoksiner (PRDX) ble rapportert å være sterkt beriket i iPSC-EVs og BM-MSC-EVs [208]. Overføring av PRDX med disse elbilene resulterte i lindring av cellulære aldringsfenotyper som økninger av SA- -gal, p21, p53, IL-1, IL-6 og -H2AX i både replikative og genetisk induserte senescent MSCs 【209】.hesperidin brukerInteressant nok viste proteomisk analyse at ASC-eksosomer også inneholder PRDX-er som PRDX1, PRDX4 og PRDX6 [109]. Humane ASC-eksosomer ble også rapportert å redusere IL-1 -indusert senescens i osteoblaster fra OA-pasienter 【209】. I denne studien reduserte ASC-eksosomer ikke bare nivåene av SA- -gal, -H2AX, og IL-6-protein, men også nivåene av prostaglandin E2, oksidativt stress og mitokondriell membranpotensial. Det har blitt rapportert at miR-214 i eksosomer forhindrer senescens av endotelceller ved å undertrykke ekspresjonen av ataxia telangiectasia mutated (ATM) protein ved å målrette den 3'-utranslaterte regionen (UTR) av dets mRNA [216]. Interessant nok viste neste generasjons sekvenseringsanalyse (NGS) at ASC-eksosomer også inneholder miR-214 (Ha et al. upublisert observasjon).

Mus miR-29la-3p ble identifisert for å målrette mot TGF- 2-reseptoren og som en last av muse-ESC-eksosomer [211]. Behandling av muse-ESC-eksosomer reduserte SA- -gal-ekspresjonen og fremmet celleproliferasjon og migrasjon av replikative eller adriamycin-induserte senescent HDF-er [211]. Det ble rapportert at humane ESC-eksosomer hemmet D-gal-indusert senescens av humane vaskulære endotelceller (HUVECs) [212]. Behandling av ESC-eksosomer resulterte i en reduksjon i SA- -galaktivitet, p16- og p21-proteinnivåer og ROS i HUVEC-er, og en økning i celleproliferasjon, migrasjon og rørdannelse av HUVEC-er. miR-200a i ESC-eksosomer reduserte nivået av Kelch-lignende ECH-assosiert protein 1 (KEAP1) ved å målrette mot 3'-UTR av KEAP1 mRNA. Som et resultat ble nivået av NRF2, en masterregulator av antioksidative responser [217], ble økt for å indusere uttrykket av dets nedstrømsmål som hem oksygenase 1(HO1), superoksiddismutase (SOD) og katalase (CAT) [213]. ESC-eksosomer fremmet trykksårheling hos D-gal-induserte gamle mus ved å redusere endotelial senescens og øke angiogenese [212]. Humane iPSC-eksosomer ble rapportert å beskytte HDF-er mot UVB-skader, redusere det senescensassosierte MMP-1/3-uttrykket og indusere syntese av kollagen type I i både UVB-skadede og senescerende HDF-er [214]. Humane iPSC-eksosomer ble også rapportert å redusere SA- -gal og øke cellelevedyktighet og rørdannelse av høyglukoseskadde HUVEC-er med ukjente mekanismer [214]. Eksosomer fra forskjellige celler er også nyttige som en leveringsbærer av biomolekyler for å undertrykke senescens. miR-675 ble oppdaget som en kandidatmarkør for aldring [207]. Levering av miR-675 gjennom UC-MSC-eksosomer reduserte SA- -gal-ekspresjonen, og nivåene av p21- og TGF- 1-proteiner i H2O2-induserte senescent H9C2-celler ved målrettet nedregulering av TGF- 1. I tillegg fremmet miR-675-UC-MCS-eksosomer perfusjon i iskemisk bakben ved å hemme ekspresjonen av både mRNA og proteiner av p21 og TGF- 1[207]. En annen studie rapporterte at eksosomer avledet fra Wnt4-overuttrykte musetymiske epitelceller (TECs) hemmet deksametason-induserte aldringsfenotyper i TECs [218].

Til sammen gir MSC-eksosomer anti-senescenseffekter gjennom deres unike miRNA, lncRNA og enzyminnhold. Ved å indusere spredning og redusere SASP i senescerende celler, har de et stort potensial for å redusere senescent celler i vev. Siden fjerning av senescerende celler fra vev ble rapportert å skape et pro-regenerativt miljø [168] og vevshomeostase [166], kan påføring av MSC-eksosomer for å fjerne de senescent cellene være en foretrukket tilnærming for å indusere regenerering eller foryngelse av vev .

6. Kutan sårheling av MSC-Exosomes

Et sår er en type skade på huden. Et åpent sår er forårsaket av en rift, kutt eller punktering, og et lukket sår er forårsaket av stumpe traumer [219]. Kutane sår kan klassifiseres i akutte og kroniske sår [220]. Akutte sår er svært utbredt fra tap av dermis og epidermis forårsaket av mekaniske, kjemiske, biologiske eller termiske skader. Kroniske sår, derimot, er vanlige komorbiditeter til komplekse sykdommer som fedme, diabetes og vaskulære lidelser. Fire kategorier av kroniske sår inkluderer trykksår, diabetiske sår, venøse sår og arteriell insuffisienssår ifølge Wound Healing Society [221]. Siden kroniske sår ikke leges innen tre måneder, anses de som ikke-helende sår [222,223]. Et annet stort medisinsk problem er patologisk sårheling og arrdannelse, som forårsaker både fysiologiske og psykologiske utfordringer [224]. Den årlige Medicare-kostnaden for behandling av akutte og kroniske sår ble estimert fra $28,1 til $96,8 milliarder [225]. I tillegg anslås det årlige produktmarkedet for sårpleie å nå $15 til $22 milliarder innen 2024[225].

Kutan sårheling er den komplekse prosessen med å gjenopprette den skadede huden. Den består av fire faser: homeostase, inflammatorisk, proliferativ og remodelleringsfase [226-228]. Responsen i disse fasene er tett koordinert for å sikre vitale hudbarrierefunksjoner [224]. Mekanismen for kutan sårheling og samspillet mellom en rekke celler under sårhelingsprosessen har imidlertid bare blitt delvis avgrenset [229]. Mange celletyper samhandler med hverandre i en svært sofistikert sekvens under den kutane sårhelingsprosessen som følger [230]: (1) blodplatene initierer dannelsen av blodproppene, som består av blodplater, røde blodceller og ekstracellulære matrisemolekyler i den første homeostasefasen;(2) er nøytrofiler, monocytter, samt makrofager store aktører i den inflammatoriske fasen. Kjemotaktiske faktorer frigjort av nøytrofiler tiltrekker monocytter og cytokiner fra makrofager og stimulerer migrasjonen av fibroblaster til å gå inn i det skadede stedet fra det omkringliggende normale vevet;(3) angiogenese og vaskularisering av endotelceller gir oksygentilførsel for å støtte spredningen av migrerte celler i såret stedet under proliferasjonsfasen. Fibroblaster differensierer også til myofibroblaster for å generere en strekkstyrke i såret. I tillegg utskiller fibroblaster vekstfaktorer, som aktiverer migrasjon og spredning av keratinocytter. Reepitelialisering fullføres ved å stoppe migreringen av celler ved kontakthemming [230]; og (4)remodellering gjennom apoptose av fibroblaster, myofibroblaster og andre celler, og nedbrytning av ekstracellulær matrise skjer under sårarrremodelleringsfasen, som strekker seg over måneder til år. Uønsket arrdannelse, forårsaket av avvikende sårheling, inkluderer kroniske ikke-helende sår og patologiske arrdannelser som hypertrofiske arr og keloider, og det påvirker millioner av mennesker globalt siden det for øyeblikket ikke er noen effektive behandlingsalternativer tilgjengelig [224]. Forebygging eller reduksjon av arr er også et viktig problem å løse i regenerativ estetikk [231].

MSC-EV eller MSC-eksosomer orkestrerer alle faser av hudsårheling på grunn av deres evne til å modulere betennelse, aktivere migrasjon og spredning av ulike celler inkludert immunceller, fibroblaster og keratinocytter, og til og med lindre arrdannelse (tabell 5) [85,87] ,88,205,226,231-245]. Som et eksempel ble fullstendig reepitelialisering rapportert i en kutan sårhelingsmodell for kanin av EV-er fra kanin-ASC-er og BM-MSC-er med en ukjent mekanisme [232]. Humane ASC-EV-er ble også rapportert å forbedre kutan sårheling hos rotter [233].

6.1. Hom1eostasefase

Under homeostasefasen beskytter dannelsen av blodpropp av blodplater det skadede stedet. Til nå har ingen direkte bevis vært tilgjengelig som viser involvering av MSC-eksosomer i blodpropp under sårheling. Et nylig resultat kan tyde på den potensielle fordelen av MSC-eksosomer på blodpropp i sårhelingsprosessen; humane UC-MSC-EV er rapportert å indusere blodkoagulasjon in vitro [244]. Det er imidlertid nødvendig med ytterligere studier for å analysere effekten av MSC-EV eller MSC-eksosomer i blodpropp både under sunne og sykdomstilstander.

6.2.Inflammatorisk fase

Regulering av betennelse er også viktig i hudregenerering under sårhelingsprosessen. Selv om betennelse er en fase av normal hudreparasjonskaskade, er langvarig betennelse skadelig og kan forårsake overdreven arrdannelse [245]. Den langvarige betennelsen skjer hovedsakelig i kroniske sår eller brannsår [226,246] og det er viktig å passere fra inflammatoriske til proliferative faser i normal sårtilheling [247]. Makrofager er avgjørende i sårhelingsprosessen, som på passende måte bør gå over fra M1 til M2 makrofager [248,249]. M2-makrofager har anti-inflammatoriske egenskaper, som fremmes for å reparere sår i de siste fasene av hudsårheling [248,249]. Som nevnt tidligere fremmer MSC-eksosomer polariseringen av makrofager fra M1 til M2 i kutane sårhelingsmodeller (se 4. Anti-inflammasjon og immunmodulering av MSC-eksosomer):(1)humane BM-MSC-eksosomer og IM-MSC- eksosomer fremmer kutan sårheling hos mus ved å overføre miR-223[85]; (2) humane UC-MSC-eksosomer fremmet diabetisk kutan sårheling hos rotter ved å levere let-7b [88]; og (3) humane UC-MSC-eksosomer forbedret sårheling hos rotter med alvorlig brannskade gjennom miR-181c-overføring [88].

Denne artikkelen er hentet fra Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells