Slimhinnevaksiner, steriliserende immunitet og fremtiden til SARS-CoV-2 virulens

Abstrakt:

Sterilisering av immunitet etter vaksinasjon er ønskelig for å forhindre spredning av infeksjon fra vaksiner, noe som kan være spesielt farlig i sykehusmiljøer mens man håndterer skrøpelige pasienter. Sterilisering av immunitet krever nøytraliserende antistoffer på infeksjonsstedet, som for luftveisvirus som SARS-CoV-2 innebærer forekomsten av nøytraliserende IgA i slimhinnesekret. Systemisk vaksinasjon ved intramuskulær levering induserer ingen eller lavtiternøytraliserende IgA mot vaksineantigener. Mukosal priming eller boosting er nødvendig for å gi steriliserende immunitet.

På den andre siden av mynten kan sterilisering av immunitet, ved å nullstille mellommenneskelig overføring, begrense SARS-CoV-2 i dyrereservoarer, og forhindre spontan svekkelse av virulens hos mennesker, slik det antagelig skjedde med de endemiske koronavirusene. Vi gjennomgår her fordeler og ulemper ved hver vaksinasjonsstrategi, de gjeldende mukosale SARS-CoV-2-vaksinene under utvikling, og deres implikasjoner for folkehelsen.

I tillegg til å øke immuniteten vår ved hjelp av vaksiner, hvis kostholdet vårt er usunt, mangler trening, ofte angst og mangler hvile, og vi vil lett bli syke. Noen ganger på grunn av noen ukjente årsaker, kan det skyldes mangel på forsvarlig helsehjelp, kroppens immunsystem kan også bli svekket. Immunsystemet er vår første forsvarslinje mot sykdom. Derfor bør vi forbedre immuniteten vår. I tillegg har studier funnet at polysakkarider rike på Cistanche kan motstå den hemmende effekten av isoprenalin (ISO) og deksametason (DEX) på lymfocyttproliferasjon ved høyere konsentrasjoner, og motstå den hemmende effekten av høye konsentrasjoner av tumorsuppressor- på lymfocyttproliferasjon, samarbeide med en lav konsentrasjon av tumor suppressor- for å fremme spredning av lymfocytter, for å forbedre immunitet.

Klikk cistanche tubulosa ekstrakt pulverprodukt

Nøkkelord:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; nøytraliserende antistoff; BNT162b2; mRNA-1273; IgA; IgG; steriliserende immunitet; slimhinnevaksiner; intranasal vaksine; orale vaksiner.

1. Introduksjon

For tiden godkjente, intramuskulært injiserte COVID-19-vaksiner (oppsummert i figur 1) reduserer effektivt alvorlighetsgraden av sykdom og symptomatiske tilfeller, men tillater fortsatt asymptomatisk infeksjon. Det mest bekymringsfulle fra en epidemiologisk vinkel er at disse vaksinene tillater overføring av SARS-CoV-2 og virusets evne til å replikere i en vaksinert vert har potensial til å velge vaksineresistente varianter. De nåværende COVID-19-vaksinene induserer primært antistoffer av IgG-klassen (hovedsakelig av IgG1- og IgG3-underklassene [1]), og lite eller ingen respiratorisk IgA.

Selv om IgG-nivåer vanligvis overvåkes i serum for å vurdere immunitet, skilles ikke denne isotypen, i motsetning til IgA, ut i slimhinnelumen via den polymere Ig-reseptoren (pIgR) og må stole på passiv transport for å akkumulere på disse stedene. Etter systemisk administrering av IgG når bare ett av 1000 molekyler i serum bronkoalveolær lavage (BAL) væske [2–4]. Følgelig er IgG kunstig fusjonert til pIgR-bindende peptider mer representert i respiratoriske sekreter og mer beskyttende i dyreutfordringsmodeller [5].

Siden serum-IgG ikke effektivt penetrerer slimhinnen og serummålinger av vaksine-utløst IgG reflekterer ikke beskyttelse mot en luftveisinfeksjon. Likevel, etter priming med en intramuskulær vaksine, utløser påfølgende betennelse minne-B-cellemigrasjon og sekresjon av IgA på slimhinnene [6]. Videre forsterker enhver betennelse i luftveiene serumantistoffpenetrasjon til stedet slik at serumimmunitet kan gi tidlig beskyttelse ved en utviklende infeksjon. Derfor gir intramuskulær vaksinasjon en viss grad av beskyttelse i neseluftveiene mot SARS-CoV-2, noe som fremgår av en reduksjon i symptomatisk sykdom etter infeksjon.

Asymptomatisk infeksjon står for en tredjedel av SARS-CoV-2-positive nasofaryngeale vattpinner (NPS), og nesten 75 prosent av tilfellene er asymptomatiske på tidspunktet for den positive NPS vil forbli asymptomatiske [7]. Disse estimatene vil sannsynligvis være enda høyere hos vaksinerte, der gjennombruddsinfeksjoner er påvist hos asymptomatiske personer [8]. En person kan føle seg bra, men har replikerende SARS-CoV-2 i nasofarynxslimhinnen og kan overføre det til andre. Gitt at systematisk daglig PCR-testing ville være for invasiv og kostbar i randomiserte kontrollerte studier (RCT), har flere etterforskere tatt til orde for bruk av tilfeldig NPS PCR for å forbedre estimater av vaksineeffektivitet (VE) mot SARS-CoV-2-infeksjon. Slike virusbelastningsmål kan også brukes til å estimere effektiviteten mot overføring, forutsatt at det eksisterer en sammenheng mellom viral belastning og overførbarhet [9].

Ytterligere støtte for dette synet er data fra klinisk godkjente monoklonale antistoffer (mAb) mot Spike-protein – intravenøs eller subkutan injeksjon av anti-SARS-CoV-2 mAbs fører til suboptimal biotilgjengelighet i luftveiene, og undertrykker SARS-CoV-2 replikasjon og lungeskade, men tillater robust infeksjon i nasale turbinater i dyremodeller [10]. Av denne grunn undersøkes lokal levering av anti-SARS-CoV-2 mAbs [11].

Vi diskuterer her strategier for å forhindre asymptomatisk bærerstatus hos vaksinerte (dvs. hvordan man induserer den såkalte "steriliserende immuniteten"), og de teoretiske risikoene ved denne tilnærmingen.

2. Forskjellen mellom infeksjon og sykdom

Dette enkle spørsmålet er vanskelig å svare nøyaktig på. Vaksiner fremkaller immunresponser som er på plass når verten møter den spesifikke mikroben. For å undersøke hvordan vaksiner virker er det viktig å skille mellom infeksjon og sykdom. Infeksjon er ervervelsen av mikroben av verten mens sykdommen er en tilstand av vert-mikrobe interaksjon når verten har pådratt seg tilstrekkelig skade til å påvirke homeostase [12]. For de fleste vellykkede vaksiner har målet på effekt vært en reduksjon i sykdom siden infeksjonsfrekvensen ikke ble målt. De fleste nåværende vaksiner fremkaller T-lymfocyttresponser og først og fremst IgG, som beskytter mot systemisk infeksjon. Robbins et al. foreslått at vaksiner fungerte ved å nøytralisere det infiserte inokulumet og at denne prosessen krevde en viss mengde antistoffer [13].

Hvis steder der initial infeksjon kan finne sted, er steder tilgjengelige for serum IgG, kan vaksiner forhindre infeksjon, men i de fleste tilfeller forhindrer vaksiner sykdom ved å redusere inokulumet, noe som igjen reduserte vertsskade og sannsynligheten for sykdom. Når det gjelder SARS-CoV-2, er det bevis for at initial infeksjon og replikasjon forekommer i de nasale cilierte cellene [14], et sted som ikke er tilgjengelig for serum IgG med mindre det er inflammatorisk skade på slimhinnevevet som tillater transudering av serumproteiner til stedet. Derfor forhindrer nåværende vaksiner for covid-19 sykdom, men ikke en infeksjon.

3. Hvordan virker steriliserende immunitet

Sterilisering av immunitet krever rettidig nøytralisering av den utfordrende inntrengeren av det humorale immunsystemet. Dette innebærer at antistoffer vanligvis er mer relevante enn cellemediert immunitet, i det minste for virus og mikrober der infeksjon kan bli direkte forstyrret av spesifikke antistoffer. På luftveisslimhinner er IgA den mest effektive antistoffklassen. Sekretorisk IgA (sIgA), som består av dimerisk IgA, J-kjeden og den sekretoriske komponenten, skilles ut fra kjertler (f.eks. spytt eller bryst) og slimhinneassosiert lymfoidvev (MALT) til slimhinner, hvor det nøytraliserer patogener.

Av interesse, sIgA i pre-pandemisk human morsmelk [15,16] og spytt [17] kryssreagerer med SARS-CoV-2, men hvorvidt en slik heterolog immunitet er beskyttende er fortsatt ukjent. sIgA, med sin korte halveringstid på 6,3 dager, representerer også en nyttig biomarkør for å bestemme nylig SARS-CoV-2-infeksjon. Slimhinneimmunitet blir også utnyttet for passive immunterapier. For eksempel har flere etterforskere foreslått spiselig [18] eller intranasal [19] egg-avledet IgY for passiv immunterapi, og ekspresjon av virale antigener i bladene til spiselige planter (f.eks. salat) blir også undersøkt for å indusere immunitet [20] På samme måte nøytraliserer inhalerbare bispesifikke enkeltdomene antistoffer Omicron i en musemodell [21].

4. Klinisk vellykkede historiske presedenser med slimhinnevaksiner

Mange slimhinneoverflater er potensielle steder for vaksinelevering (f.eks. konjunktival, nasal, oral, pulmonal, vaginal og rektal slimhinne); logistiske og kulturelle årsaker har imidlertid ført til at forskere fokuserer mest på orale, nasale og lungeveier [22]. Respirasjonsslimhinnevaksiner gir flere praktiske fordeler i forhold til tradisjonelle vaksinasjonstilnærminger, og letter massevaksinasjonskampanjer [23] – økt vaksinestabilitet og holdbarhet for tørre pulvervaksiner, smertefri levering ved bruk av engangsinhalatorer hjemme [24] (noe som reduserer kravene til sterkt trent helsepersonell), og lover å fremkalle en immunrespons inkludert sIgA [23].

Eksempler på klinisk vellykkede slimhinnevaksiner basert på svekkede virus inkluderer orale vaksiner for gastrointestinale virus (poliovirus og rotavirus) og intranasale vaksiner for luftveisvirus (influensavirus og adenovirus).

Den første vellykkede poliovaksinen utviklet av Jonas Salk i 1955 ble inaktivert og administrert intramuskulært. I likhet med gjeldende covid-19-vaksiner reduserte den risikoen for sykdom, men kunne ikke forhindre infeksjon. I 1960 utviklet Albert Sabin en oral poliovaksine ved bruk av tre svekkede stammer av poliovirus; denne tilnærmingen har ført til nesten fullstendig utryddelse av polio over hele verden, med så få som 140 tilfeller rapportert i 2020 i Pakistan og Afghanistan. Ikke desto mindre førte rekombinasjon av den svekkede stammen med vilt poliovirus til lokale utbrudd forårsaket av type 2 poliovirus inkludert i den trivalente orale vaksinen (såkalt vaksineavledet poliovirus (cVDPDV2)), med 1089 tilfeller i 26 land i 2020. Dette oppmuntret, etter april 2016, fjerning av stammen fra den trivalente orale vaksinen, og til slutt retur til inaktiverte vaksiner [25,26].

Orale vaksiner for rotavirus har vært brukt i noen tid hos barn, og viser høy effekt og sikkerhet [27,28].

Intranasale influensavaksiner ble først brukt på 1960-tallet i det tidligere Sovjetunionen. Lisensierte intranasale influensavaksiner for mennesker som utnytter nasopharynx-assosiert lymfoidvev (NALT) inkluderer FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, USA) [29] og Nasovac™ levende svekket nesespray produsert av Serum Institute of India. Det samme instituttet utviklet også en intranasal, levende svekket influensavirus A(H1N1), vaksine [30]. Ingen av de store produsentene av influensavaksine har engasjert seg med slimhinnevaksiner ennå, så de fleste influensasprøyter i disse dager administreres fortsatt intramuskulært

Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >90 prosent effekt mot sykdom ved 12 uker [33,34,36,37], som er holdbar i minst 6 år [38].

Derfor er vaksiner gitt via slimhinner effektive og i klinisk bruk. Disse vaksinene gir viktige presedenser for å kontrollere COVID-19-pandemien og gir stor oppmuntring til at lignende vaksiner kan distribueres mot SARS-CoV-2.

5. IgA-antistoffer spiller en nøkkelrolle i nøytralisering av SARS-CoV-2, men fremkalles sjelden etter intramuskulær vaksinasjon

Naturlig SARS-CoV-2-infeksjon forsvinner vanligvis med serum monomert IgA. Mye av den nøytraliserende aktiviteten i rekonvalesent plasma ligger i IgM- og IgA-fraksjonene [39,40]. Men mens serum IgG til Spike protein fortsatt er tilstede hos 92 prosent av deltakerne etter 7 måneder, avtar serum IgA (og IgM) antistoffer raskt etter den første måneden etter sykdomsdebut [41–43].

Dimerisk IgA i sekresjoner har på samme måte en grunnleggende rolle i SARS-CoV-2-nøytralisering [44] – etter infeksjon utvikles svært høye serum-IgA-nivåer hos pasienter med alvorlig COVID-19-assosiert akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS) [45], og Spike-spesifikk IgA er dominant i human morsmelk [15,16,46].

In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>23 prosent reduksjon fra toppen på dagen pluss 80 etter første dose) [48].

For human morsmelk er isotypeprofilen forskjellig i antistoffresponsen etter COVID-19 og etter vaksinasjon. I motsetning til naturlig infeksjon, øker immunisering med mRNA-vaksiner under amming anti-reseptorbindende domene (RBD) IgA-nivåer i melk [49,50], men ikke i serum [50]. Dessverre bare<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].

Mangelen på IgA etter ikke-slimhinnevaksinasjon tyder på at systemisk vaksinerte pasienter, selv om de er mildt symptomatiske eller asymptomatiske, fortsatt kan bli infisert med SARS-CoV-2. Det er ennå ingen avgjørende bevis på om asymptomatisk infiserte vaksinerte er smittsomme siden virionene teoretisk kan være immunkompleks og ikke smittsomme [51–54], men den lignende virusmengden sett i NPS fra infiserte vaksinerte kontra infiserte innfødte antyder at det er en alvorlig fare for overføring. Vaksinerte individer som utvikler symptomatiske (f.eks. gjennombrudd) infeksjoner er imidlertid smittsomme for SARS-CoV-2 [55]. Milde COVID-19-tilfeller hos seropositive humane vaksinerte med positiv PCR i forskjellige biologiske matriser (f.eks. rektale vattpinner) er også rapportert [56], og tyder på at infeksjonen i disse vaksinene ikke er begrenset til nasopharynx. Saken for asymptomatiske, vaksinerte bærere er av spesiell bekymring i sykehusmiljøer [8], der pasienter som gjennomgår klinikk og kirurgiske endonasale prosedyrer vanligvis genererer aerosoler [57].

Ikke alle systemiske vaksiner er like ineffektive til å indusere slimhinne-IgA. For eksempel induserte BNT162b2, men ikke CoronaVac, nasal anti-S1 IgA-respons så tidlig som 14 dager etter den første dosen hos 72 prosent av forsøkspersonene, som vedvarte i opptil 50 dager etter den andre dosen hos 45 prosent av forsøkspersonene [58] og induserte også IgA i morsmelk [59]. Likevel er IgA-nivåer i slimhinner indusert av BNT162b2 eller mRNA-1273 lave etter den første dosen og synker etter den andre dosen.

6. Respiratorisk levering av vaksiner er nødvendig for å oppnå steriliserende immunitet mot SARS-CoV-2

Dyremodeller som involverer de relaterte koronavirusene SARS-CoV [60–70] og MERSCoV [60,71–74] viser at slimhinnevaksinasjon induserer langvarig systemisk og slimhinneimmunitet. Prekliniske bevis fra studier på gnagere (mus, gullhamstere og ildere) har vært tilsvarende positive for SARS-CoV-2 (gjennomgått i [23,75–79] og oppsummert i tabell 1), med forbehold om at mange studier har ennå ikke blitt fagfellevurdert. Minst 14 slimhinnevaksiner har nådd første fase av kliniske studier per 14. desember 2021 (tabell 2), og flere kan komme på markedet i 2022.

Andre ruter enn intramuskulære kan også føre til antigendosesparing, noe som kan være relevant for å avhjelpe flaskehalser i produksjonen under pandemier. Selv om dette er bevist for den subkutane ruten [80], er det ikke formelt bevist for slimhinner.

Selv om vi mangler formelle studier på effekten av orale eller inhalerte vaksiner hos mennesker som mangler deler av slimhinneimmunsystemet (f.eks. barn etter fjerning av adenoider og mandler [81], eller etter blindtarmsoperasjon), virker det rimelig å anta at gjenværende slimhinneimmunsystem er nok til å indusere en respons fra det faktum at det ikke er noen historisk oversikt over at disse individene er mer mottakelige etter å ha mottatt andre typer vaksiner.

7. Sterilisering av immunitet og fremtiden til SARS-CoV-2 virulens

I tilfelle av en vaksine som ikke induserer steriliserende immunitet, forventes pågående overføring å lette svekking til menneskelige verter, selv om erfaringer med slike "lekke" vaksiner hos oppdrettsdyr ikke har vært avgjørende. For eksempel, ved bruk av Mareks sykdomsvirus (MDV) hos kyllinger, kan ikke-steriliserende vaksiner øke [104] eller redusere [105] virulens. Generelt, jo mer et virus sirkulerer, desto bedre bør dets tilpasning til verten være. Evolusjonsmodeller antyder at avveiningen mellom virulens og transmissivitet maksimerer patogenkondisjon mens den reduserer virulens, men det er uklart om dette er et universelt fenomen for alle virus [106]. Mye avhenger av forholdet mellom virulens og overførbarhet og kostnadene ved virulens for den aktuelle mikroben [107].

For organismer som krever virulens for overføring til en ny vert er kapasiteten for patogenisitet avgjørende for deres overlevelse, og svekkelse bør ikke nødvendigvis forventes [107]). For SARS-CoV-2 vet vi allerede at asymptomatisk spredning er mulig, noe som antyder at virulens ikke er avgjørende for overførbarhet. Raskheten av demping (tiår til millioner av år) stammer fra variabler som dødelighet og overføringseffektivitet, noe som gjør det umulig å trekke spådommer. Selv om svekkelse med sirkulasjon blant mennesker ikke er en universell bane, har tidligere mange luftveisvirus spontant svekket seg over tid, inkludert koronavirus (f.eks. OC-43, som utviklet seg fra årsaken til den russiske influensapandemien 1885–1894 [108] til viruset som for tiden forårsaker vanlig influensa). Bevis på mild spontan svekkelse av humane virus kommer også fra flere RNA-virus (f.eks. influensavirus A(H1N1) [109,110], dengue-virus type 2 [111] og ebolavirus, fra HIV [112,113], selv om slike patogener er langt unna. er avirulent. Den pågående SARS-CoV-2-pandemien var en enestående mulighet til å overvåke reproduksjonstall (Rt) i sanntid, og vi observerte en økning fra 1,2 for den opprinnelige Wuhan-stammen til 4,0 for den nåværende Delta-pluss variant av bekymring (VOC) [114]: med andre ord, mer virulente og mindre transmissive varianter ble raskt erstattet av mer transmissive og mindre virulente varianter.

For tiden pågår den evolutive prosessen med mer enn 170 Delta-sublineages som konkurrerer med hverandre [115] og en annen VOC, kalt Omicron, nylig rapportert [116,117]. Gitt den økende spredningen av svekkede SARS-CoV-2-stammer fra asymptomatiske bærere i sperreperioder, er det antatt at konkurranse mellom svekkede SARS-CoV-2-stammer og de ikke-svekkede kan bidra til å redusere total virulens [ 118]. Attenuerte virusstammer har vært en bærebjelke i immuniseringskampanjer i flere tiår, og deres tiltenkte sirkulasjon bør ikke undervurderes.

På den annen side har vaksiner som forårsaker steriliserende immunitet hos mennesker den ekstra risikoen for å forhindre spontan svekkelse ved å oppheve viral replikasjon og evolusjon og dermed skyve viruset inn i dyrereservoarer, hvor det fortsatt er en zoonose med mulighet for gjeninnføring i menneskelige populasjoner med varianter med økt sykelighet og dødelighet (ryggtilpasning). SARS-CoV-2 er et panzootisk virus, og av interesse kan alle de fire nåværende VOC-ene fullstendig overvinne den tidligere Spike-begrensningen for muse-ACE2, og individuelle VOC-er viser høyere affinitet for rotte-, ilder- og civet-ACE2-reseptorer takket være til N501Y og E484K substitusjoner i RBD av Spike.

Når det er sagt, kommer økt sirkulasjon med alvorlig risiko for at en svekket avstamning går tilbake til en mer virulent, via enkeltnukleotidmutasjoner, delesjoner eller rekombinasjon. Flere koronavirus-subgenera har en tendens til rekombinasjon i lav-GC-genomregioner, ikke-kodende regioner, kanter av gener og ikke-forstyrrende Spike-steder [119]. For SARS-CoV-2 er to rekombinante avstamninger allerede i sirkulasjon (XA og XB).

Videre er RNA-virus ekstremt utsatt for mutasjoner, og utsetter dem for såkalt "letal mutagenese" [120], som skal ha forårsaket den plutselige forsvinningen av SARS-CoV-1 [121]. Med SARS-CoV-2 har denne hypotesen nylig blitt brukt for å forklare den plutselige reduksjonen i forekomsten av Delta VOC i Japan [114], men konkurranse fra mer passende sublineages er fortsatt en alternativ forklaring. Derfor vil både steriliserende og ikke-steriliserende vaksiner sannsynligvis ha stor innvirkning på forløpet av SARS-CoV{10}} virulensutvikling for mennesker, noe som kan utgjøre nye fremtidige utfordringer ettersom menneskeheten fortsetter å konfrontere trusselen fra dette viruset.

8. Utfordringen med vaksinen som ikke svarer

Som med ethvert sosialt behov, kreves det ofte et kompromiss mellom de udekkede behovene til sårbare individer og den generelle sikkerheten til den immunkompetente befolkningen. Dårlig vaksinerespons, som vedvarer etter tre doser, er fortsatt et alvorlig problem for immunkompromitterte pasienter [122]. Disse individene er fortsatt utsatt for infeksjon og sykdom og representerer en betydelig populasjon gitt suksessen til moderne medisin for å behandle mange onkologiske og revmatologiske tilstander med terapier som svekker immuniteten. Derfor vil problemet med immunsupprimerte individer som ikke reagerer på vaksine sannsynligvis komplisere enhver innsats for å begrense eller avslutte pandemien, da disse vertene forblir sårbare for SARS-CoV-2 og, ved å replikere viruset i lang tid, representerer et ideelt landskap for fremveksten av virale varianter. Profylakse med passiv immunterapi er i dag mulig med sc mAbs-cocktailer (inkludert langtidsvirkende antistoffer), im hyperimmune sera eller iv rekonvalesent plasma. Mens RCT-er pågår, er det en stor begrunnelse for å forvente effekt fra slik pre-eksponeringsprofylakse.

9. Er systemiske covid-19-vaksiner bare "egoistiske" vaksiner?

Systemiske vaksiner som ikke er i stand til å gi flokkimmunitet er anerkjent som "egoistiske" av generalistpressen, dvs. de anses som fordelaktige utelukkende for vaksinerte selv, som er skånet for alvorlig sykdom. Dette er en feiloppfatning gitt de åpenbare sosiale fordelene med redusert COVID-19-dødelighet og sykelighet og sykehusavlastning, og fordelene med systemiske vaksiner går langt utover det å redusere COVID-19-forløpet.

For eksempel fører en kortere varighet av viral utskillelse i NPS (til tross for toppbelastninger som stort sett ligner uvaksinerte tilfeller) til en reduksjon av overføring av samfunnet og til lavere sannsynlighet for mutasjoner innenfor vert. I et bredere perspektiv er heterogeniteten til SARS-CoV-2-linjene omvendt korrelert med vaksinasjonshastigheten (spesifikt demonstrert for Delta VOC i et individuelt perspektiv, virale isolater utvunnet fra vaksinepasienter viser 2.{{ 4}} ganger lavere mangfold i kjente SARS-CoV-2 B-celleepitoper sammenlignet med uvaksinerte COVID-19-pasienter [123]. Derfor tar vaksinene allerede potensielt en biologisk toll på viral kondisjon ved å redusere dens genetiske mangfold.

10. Konklusjoner

Vaksiner er fortsatt det beste håpet for å få slutt på covid-19-pandemien og redusere dødeligheten. Utviklingen av flere effektive vaksiner i løpet av det første året av pandemien var en bemerkelsesverdig prestasjon. Slimhinnevaksiner var ikke den primære/første tilnærmingen tatt med SARS-CoV-2 fordi vi i begynnelsen av pandemien hadde dårlig kunnskap om hvordan steriliserende immunitet virket mot koronavirus.

Likevel er det lite sannsynlig at vaksiner som fremkaller systemisk immunitet uten slimhinneimmunitet vil avslutte pandemien fordi disse forhindrer sykdom og ikke infeksjon, og hvert tilfelle av infeksjon involverer viral replikasjon med mulighet for fremveksten av vaksineresistente varianter. Enhver forebyggende eller terapeutisk menneskelig intervensjon mot et patogen skaper selektivt press som kan føre til fremveksten av rømningsvarianter [124] og vaksiner er intet unntak. Dette kan gjelde konkurranse mellom slekter så vel som akselerert intra-vaksinert evolusjon. Situasjonen med COVID-19 krever fortsatt forskning innen vaksineutvikling, og gitt omfanget av den globale katastrofen forårsaket av SARS-CoV-2 forventer vi behovet for og utviklingen av en ny generasjon vaksiner som fremkalle slimhinneimmunitet mot flere virale antigener. Ytterligere studier som kombinerer overvåking etter vaksinasjon og genetisk sekvensering av SARS-CoV-2-positive tilfeller er berettiget for å klargjøre effekten av å endre den naturlige virale evolusjonen med vaksinasjonskampanjer.

Finansiering:

Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:

Ikke aktuelt.

Erklæring om informert samtykke:

Ikke aktuelt.

Datatilgjengelighetserklæring:

Data er tilgjengelig i et offentlig tilgjengelig arkiv.

Interessekonflikter:

DF mottok honorar for advisory board fra Novavax. De andre forfatterne erklærer ingen interessekonflikt knyttet til dette manuskriptet.

Referanser

1. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; Bittaye, M.; et al. T-celle- og antistoffresponser indusert av en enkelt dose ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaksine i en fase 1/2 klinisk studie. Nat. Med. 2021, 27, 270–278. [CrossRef]

2. Hart, TK; Cook, RM; Zia-Amirhosseini, P.; Minthorn, E.; Selgere, TS; Maleff, BE; Eustis, S.; Schwartz, LW; Tsui, P.; Appelbaum, ER; et al. Preklinisk effekt og sikkerhet av mepolizumab (SB-240563), et humanisert monoklonalt antistoff mot IL-5, hos cynomolgus-aper. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 250–257. [CrossRef]

3. Peebles, RS, Jr.; Liu, MC; Lichtenstein, LM; Hamilton, RG IgA, IgG og IgM kvantifisering i bronkoalveolære skyllevæsker fra allergisk rhinitt, allergiske astmatikere og normale individer ved monoklonale antistoffbaserte immunoenzymetriske analyser. J. Immunol. Methods 1995, 179, 77–86. [CrossRef]

4. Wu, H.; Pfarr, DS; Johnson, S.; Brewah, YA; Woods, RM; Patel, NK; White, WI; Young, JF; Kiener, PA Utvikling av motavizumab, et ultra-potent antistoff for forebygging av respiratorisk syncytialvirusinfeksjon i øvre og nedre luftveier. J. Mol. Biol. 2007, 368, 652–665. [CrossRef]

5. Borrok, MJ; DiGiandomenico, A.; Beyaz, N.; Marchetti, GM; Barnes, AS; Lekstrom, KJ; Phipps, SS; McCarthy, MP; Wu, H.; Dall'Acqua, WF; et al. Forbedring av IgG-distribusjon til lungeslimhinnevev forbedrer den beskyttende effekten av anti-pseudomonas aeruginosa-antistoffer. JCI Insight 2018, 3, e97844. [CrossRef] [PubMed]

6. Piano Mortari, E.; Russo, C.; Vinci, MR; Terreri, S.; Fernandez Salinas, A.; Piccioni, L.; Alteri, C.; Colagrossi, L.; Coltella, L.; Ranno, S.; et al. Høyspesifikk minne B-cellegenerering etter den andre dosen av BNT162b2-vaksinen kompenserer for nedgangen av serumantistoffer og fraværet av slimhinne-IgA. Cells 2021, 10, 2541. [CrossRef] [PubMed]

7. Oran, D.; Topol, E. Andelen asymptomatiske SARS-CoV-2-infeksjoner. Ann. Turnuskandidat. Med. 2021, 174, 1344–1345. [CrossRef] [PubMed]

8. Novazzi, F.; Taborelli, S.; Baj, A.; Focosi, D.; Maggi, F. Asymptomatiske SARS-CoV-2-vaksinegjennombruddsinfeksjoner hos helsepersonell identifisert gjennom rutinemessig universell overvåkingstesting. Ann. Turnuskandidat. Med. 2021, 174, 1770–1772. [CrossRef] [PubMed]

9. Kennedy-Shaffer, L.; Kahn, R.; Lipsitch, M. Estimering av vaksineeffektivitet mot overføring via en effekt på viral belastning. Epidemiologi 2021, 32, 820–828. [CrossRef]

10. Zhou, D.; Chan, JF-W.; Zhou, B.; Zhou, R.; Li, S.; Shan, S.; Liu, L.; Zhang, AJ; Chen, SJ; Chan, CC-S.; et al. Robust SARS-CoV-2-infeksjon i nasale turbinater etter behandling med systemisk nøytraliserende antistoffer. Cell Host Microbe 2021, 29, 551–563.e555. [CrossRef] [PubMed]

11. Halwe, S.; Kupke, A.; Vanshylla, K.; Liberta, F.; Gruell, H.; Zehner, M.; Rohde, C.; Kraehling, V.; Gellhorn-Serra, M.; Kreer, C.; et al. Intranasal administrering av et monoklonalt nøytraliserende antistoff beskytter mus mot SARS-CoV-2-infeksjon. Virus 2021, 13, 1498. [CrossRef]

12. Casadevall, A.; Pirofski, LA Vert-patogen-interaksjoner: Omdefinering av de grunnleggende begrepene virulens og patogenisitet. Infisere. Immun. 1999, 67, 3703–3713. [CrossRef]

13. Robbins, JB; Schneerson, R.; Szu, SC Perspektiv: Hypotese: Serum IgG-antistoff er tilstrekkelig til å gi beskyttelse mot infeksjonssykdommer ved å inaktivere inokulumet. J. Infect. Dis. 1995, 171, 1387–1398. [CrossRef]

14. Ahn, JH; Kim, J.; Hong, SP; Choi, SY; Yang, MJ; Ju, YS; Kim, YT; Kim, HM; Rahman, MDT; Chung, MK; et al. Nasale cilierte celler er primære mål for SARS-CoV-2-replikasjon i det tidlige stadiet av COVID-19. J. Clin. Undersøk. 2021, 131, e148517. [CrossRef]

15. Fox, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Krammer, F.; Hahn-Holbrook, J.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Robust og spesifikk sekretorisk IgA mot SARS-CoV-2 påvist i morsmelk. iScience 2020, 23, 101735. [CrossRef] [PubMed]

16. Demers-Mathieu, V.; Gjør, DM; Mathijssen, GB; Sela, DA; Seppo, A.; Järvinen, KM; Medo, E. Forskjell i nivåer av SARS-CoV-2 S1- og S2-underenheter- og nukleokapsidproteinreaktive SIgM/IgM-, IgG- og SIgA/IgA-antistoffer i morsmelk. J. Perinatol. Av. J. Calif. Perinat. Assoc. 2020, 1, 1–10. [CrossRef]

17. Tsukinoki, K.; Yamamoto, T.; Handa, K.; Iwamiya, M.; Ino, S.; Sakurai, T. Deteksjon av kryssreaktivt IgA i spytt mot SARS-CoV-2 Spike1-underenhet. PLoS ONE 2021, 16, e0249979. [CrossRef] [PubMed]

18. Kadiyala, G.; Iyer, S.; Meher, K.; Vangala, S.; Chandran, S.; Saxena, U. Fremstilling av inntakbare antistoffer for å nøytralisere bindingen av SarsCoV2 RBD (reseptorbindende domene) til human ACE2-reseptor. bioRxiv 2021. [CrossRef]

19. Frumkin, LR; Lucas, M.; Scribner, CL; Ortega-Heinly, N.; Rogers, J.; Yin, G.; Hallam, TJ; Yam, A.; Bedard, K.; Begley, R.; et al. Egg-avledet anti-SARS-CoV-2 immunglobulin Y (IgY) med bred variantaktivitet som intranasal profylakse mot COVID-19: Prekliniske studier og randomisert kontrollert fase 1 klinisk studie. medRxiv 2022. [CrossRef]

20. Power, M.; Azad, T.; Bell, JC; MacLean, A. Plantebasert ekspresjon av SARS-CoV-2-antigener for bruk i en oral vaksine. bioRxiv 2021. [CrossRef]

21. Li, C.; Zhan, W.; Yang, Z.; Tu, C.; Zhu, Y.; Song, W.; Huang, K.; Gu, X.; Kong, Y.; Zhang, X.; et al. Bred nøytralisering av SARS-CoV-2-varianter med et inhalerbart bispesifikt enkeltdomene-antistoff. bioRxiv 2021. [CrossRef]

22. Yusuf, H.; Kett, V. Nåværende utsikter og fremtidige utfordringer for levering av nasal vaksine. Nynne. Vaksiner Immunother. 2017, 13, 34–45. [CrossRef] [PubMed]

23. Heida, R.; Hinrichs, WL; Frijlink, HW Levering av inhalert vaksine i kampen mot luftveisvirus: En 2021-oversikt over nyere utviklinger og implikasjoner for COVID-19. Expert Rev. Vaccines 2021, 1–18. [CrossRef]

24. Jhaveri, R.; Allyne, K. En mulighetsstudie av hjemmeadministrasjon av intranasal vaksine av foreldre til kvalifiserte barn. Clin. Ther. 2017, 39, 204–211. [CrossRef] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Garon, J.; Seib, K.; Orenstein, WA Poliovaksinasjon: Fortid, nåtid og fremtid. Fremtidens Microbiol. 2015, 10, 791–808. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, S.; P, B.; Singh, S.; Singla, A.; Kundu, H.; Singh, K. Polio-utryddelse-leksjoner fra fortid og fremtidsperspektiv. J. Clin. Diagn. Res. JCDR 2014, 8, Zc56–Zc60. [CrossRef]

27. Kirkwood, CD; Ma, LF; Carey, ME; Steele, AD Utviklingsrørledningen for rotavirusvaksine. Vaksine 2019, 37, 7328–7335. [CrossRef]

28. Glass, RI; Parashar, UD; Bresee, JS; Turcios, R.; Fischer, TK; Widdowson, MA; Jiang, B.; Gentsch, JR Rotavirusvaksiner: Nåværende utsikter og fremtidige utfordringer. Lancet 2006, 368, 323–332. [CrossRef]

29. Carter, NJ; Curran, MP Levende svekket influensavaksine (FluMist®; Fluenz™): En gjennomgang av bruken i forebygging av sesonginfluensa hos barn og voksne. Drugs 2011, 71, 1591–1622. [CrossRef]

30. Watt, PJ; Smith, A. Reformulering av legemidler og vaksiner for intranasal levering: Maksimal fordel for minimumsrisiko? Drug Discov. I dag 2011, 16, 4–7. [CrossRef]

31. Topp, FH, Jr.; Grossman, RA; Bartelloni, PJ; Segal, HE; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Immunisering med levende type 7 og 4 adenovirusvaksiner. I. Sikkerhet, smitteevne, antigenisitet og styrke av adenovirus type 7-vaksine hos mennesker. J. Infect. Dis. 1971, 124, 148–154. [CrossRef] [PubMed]

32. Topp, FH, Jr.; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Kontroll av luftveissykdom hos rekrutter med type 4 og 7 adenovirusvaksiner. Er. J. Epidemiol. 1971, 94, 142–146. [CrossRef]

33. Kuschner, RA; Russell, KL; Abuja, M.; Bauer, KM; Faix, DJ; Hait, H.; Henrik, J.; Jacobs, M.; Liss, A.; Lynch, JA; et al. En fase 3, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av sikkerheten og effekten av den levende orale adenovirus type 4 og type 7 vaksinen hos amerikanske militærrekrutter. Vaksine 2013, 31, 2963–2971. [CrossRef] [PubMed]

34. Lyons, A.; Longfield, J.; Kuschner, R.; Rett, T.; Binn, L.; Seriwatana, J.; Reitstetter, R.; Froh, IB; Craft, D.; McNabb, K.; et al. En dobbeltblind, placebokontrollert studie av sikkerheten og immunogenisiteten til levende, orale type 4 og type 7 adenovirusvaksiner hos voksne. Vaksine 2008, 26, 2890–2898. [CrossRef]

35. Choudhry, A.; Mathena, J.; Albano, JD; Yacovone, M.; Collins, L. Sikkerhetsevaluering av adenovirus type 4 og type 7 vaksine levende, oral i militære rekrutter. Vaksine 2016, 34, 4558–4564. [CrossRef]

36. Gaydos, CA; Gaydos, JC Adenovirusvaksiner i det amerikanske militæret. Mil. Med. 1995, 160, 300–304. [CrossRef]

37. Hilleman, MR; Stallones, RA; Gauld, RL; Warfield, MS; Anderson, SA Vaksinasjon mot akutt luftveissykdom av adenovirus (RI-APC-ARD) etiologi. Er. J. Public Health Nation's Health 1957, 47, 841–847. [CrossRef] [PubMed]

38. Collins, ND; Adhikari, A.; Yang, Y.; Kuschner, RA; Karasavvas, N.; Binn, LN; Vegger, SD; Graf, PCF; Myers, CA; Jarman, RG; et al. Levende oral adenovirus type 4 og type 7 vaksine induserer varig antistoffrespons. Vaksiner 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]

39. Gasser, R.; Cloutier, M.; Prevost, J.; Fink, C.; Ducas, E.; Ding, S.; Dussault, N.; Landry, P.; Tremblay, T.; Laforce-Lavoie, A.; et al. Hovedrollen til IgM i den nøytraliserende aktiviteten til rekonvalesent plasma mot SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]

40. Verkerke, H.; Saeedi, BJ; Boyer, D.; Allen, JW; Owens, J.; Shin, S.; Horwath, M.; Patel, K.; Paul, A.; Wu, SC; et al. Glemmer vi IgA? En ny undersøkelse av koronavirussykdom 2019 rekonvalesent plasma. Transfusjon 2021, 61, 1740–1748. [CrossRef] [PubMed]

41. den Hartog, G.; Vos, ERA; van den Hoogen, LL; van Boven, M.; Schepp, RM; Smits, G.; van Vliet, J.; Woudstra, L.; WijmengaMonsuur, AJ; van Hagen, CCE; et al. Persistens av antistoffer mot SARS-CoV-2 om symptomer i en landsomfattende prospektiv studie. Clin. Infisere. Dis. 2021, 73, 2155–2162. [CrossRef]

42. Klingler, J.; Weiss, S.; Itri, V.; Liu, X.; Oguntuyo, KY; Stevens, C.; Ikegame, S.; Hung, C.-T.; Enyindah-Asonye, ​​G.; Amanat, F.; et al. Rollen til IgM- og IgA-antistoffer i nøytraliseringen av SARS-CoV-2. J. Infect. Dis. 2020, 223, 957–970. [CrossRef]

43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claer, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Ghillani, P.; Gunn, C.; et al. IgA dominerer den tidlige nøytraliserende antistoffresponsen mot SARS-CoV-2. Sci. Overs. Med. 2021, 13, 2223. [CrossRef] [PubMed]

44. Wang, Z.; Lorenzi, JCC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Viant, C.; Gaebler, C.; Cipolla, M.; Hoffmann, HH; Oliveira, TY; Oren, DA; et al. Forbedret SARS-CoV-2-nøytralisering av dimer IgA. Sci. Overs. Med. 2021, 13, eabf1555. [CrossRef] [PubMed]

45. Cervia, C.; Nilsson, J.; Zurbuchen, Y.; Valaperti, A.; Schreiner, J.; Wolfensberger, A.; Raeber, ME; Adamo, S.; Weigang, S.; Emmenegger, M.; et al. Systemiske og mukosale antistoffresponser spesifikke for SARS-CoV-2 under mild versus alvorlig COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 2020, 147, 545–557.e549. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Fox, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Oguntuyo, K.; Hahn-Holbrook, J.; Lee, B.; Krammer, F.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Den piggspesifikke IgA i melk som vanligvis fremkalles etter SARS-CoV-2-infeksjon er samtidig med en robust sekretorisk antistoffrespons, viser nøytraliseringsstyrke sterkt korrelert med IgA-binding og er svært holdbar over tid. medRxiv 2021. [CrossRef]

47. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Golden, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Antistoffresponser mot SARS-CoV-2 mRNA-vaksiner kan påvises i spytt. Pathog. Immun. 2021, 6, 116–134. [CrossRef]

48. Wisnewski, AV; Campillo-Luna, J.; Redlich, CA Humane IgG- og IgA-responser på COVID-19 mRNA-vaksiner. PLoS ONE 2021, 16, e0249499. [CrossRef]

49. Baird, JK; Jensen, SM; Urba, WJ; Fox, BA; Baird, JR SARS-CoV-2-antistoffer påvist i morsmelken etter vaksinasjon. J. Hum. Lakt. 2021, 37, 492–498. [CrossRef]

50. Gray, KJ; Bordt, EA; Atyeo, C.; Deriso, E.; Akinwunmi, B.; Young, N.; Baez, AM; Shaok, LL; Cvrk, D.; James, K.; et al. COVID-19-vaksinerespons hos gravide og ammende kvinner: En kohortstudie. Er. J. Obstet. Gynecol. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [CrossRef]

51. Andersson, MI; Arancibia-Carcamo, CV; Auckland, K.; Baillie, JK; Barnes, E.; Beneke, T.; Bibi, S.; Brooks, T.; Carroll, M.; Crook, D.; et al. SARS-CoV-2 RNA påvist i blodprodukter fra pasienter med COVID-19 er ikke assosiert med det smittsomme viruset. Velkommen Open Res. 2020, 5, 181. [CrossRef]

52. Despres, HW; Mills, MG; Shirley, DJ; Schmidt, MM; Huang, M.-L.; Jerome, KR; Greninger, AL; Bruce, EA Kvantitativ måling av infeksiøst virus i SARS-CoV-2 alfa-, delta- og epsilon-varianter avslører høyere infeksjonsevne (viraltiter: RNA-forhold) i kliniske prøver som inneholder Delta- og Epsilon-variantene. medRxiv 2021. [CrossRef]

53. Ke, R.; Martinez, PP; Smith, RL; Gibson, LL; Achenbach, CJ; McFall, S.; Qi, C.; Jacob, J.; Dembele, E.; Bundy, C.; et al. Longitudinell analyse av SARS-CoV-2 vaksinegjennombruddsinfeksjoner avslører begrenset smittsom virusutskillelse og begrenset vevsdistribusjon. medRxiv 2021. [CrossRef]

54. Puhach, O.; Adea, K.; Hulo, N.; Sattonnet-Roche, P.; Genecand, C.; Iten, A.; Jacquerioz Bausch, F.; Kaiser, L.; Vetter, P.; Eckerle, I.; et al. Infeksiøs virusmengde hos uvaksinerte og vaksinerte pasienter infisert med SARS-CoV-2 WT, Delta og Omicron. medRxiv 2022. [CrossRef]

55. Singanayagam, A.; Hakki, S.; Dunning, J.; Madon, KJ; Crone, MA; Koycheva, A.; Derqui-Fernandez, N.; Barnett, JL; Whitfield, MG; Varro, R.; et al. Samfunnsoverføring og viral belastningskinetikk av SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2)-varianten i vaksinerte og uvaksinerte individer i Storbritannia: En prospektiv, longitudinell kohortstudie. Lancet Infect. Dis. 2021. [CrossRef]

56. Baj, A.; Novazzi, F.; Genoni, A.; Ferrante, FD; Taborelli, S.; Pini, B.; Partenope, M.; Valli, M.; Gasperina, DD; Capuano, R.; et al. Symptomatiske SARS-CoV-2-infeksjoner etter full plan BNT162b2-vaksinasjon hos seropositive helsearbeidere: En saksserie fra en enkelt institusjon. Emerg. Mikrober infiserer. 2021, 10, 1254–1256. [CrossRef] [PubMed]

57. Bleier, BS; Ramanathan, M., Jr.; Lane, AP COVID-19-vaksiner forhindrer kanskje ikke nasal SARS-CoV-2-infeksjon og asymptomatisk overføring. Otolaryngol. Hode Nakke Surg. Av. J. Am. Acad. Otolaryngol. Hode Nakke Surg. 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]

58. Chan, RWY; Liu, S.; Cheung, JY; Tsun, JGS; Chan, KC; Chan, KYY; Fung, GPG; Li, AM; Lam, HS De slimhinner og serologiske immunresponsene på de nye koronavirusvaksinene (SARS-CoV-2). Front. Immunol. 2021, 12, 744887. [CrossRef] [PubMed]

59. Rosenberg-Friedman, M.; Kigel, A.; Bahar, Y.; Werbner, M.; Alter, J.; Yogev, Y.; Dror, Y.; Lubetzky, R.; Dessau, M.; Gal-Tanamy, M.; et al. BNT162b2 mRNA-vaksineutløst antistoffrespons i blodet og melken til ammende kvinner. Nat. Commun. 2021, 12, 6222. [CrossRef]

60. Zhao, J.; Zhao, J.; Mangalam, AK; Channappanavar, R.; Fett, C.; Meyerholz, DK; Agnihothram, S.; Baric, RS; David, CS; Perlman, S. Airway memory CD4(pluss) T-celler formidler beskyttende immunitet mot nye respiratoriske koronavirus. Immunitet 2016, 44, 1379–1391. [CrossRef] [PubMed]

61. Shim, BS; Stadler, K.; Nguyen, HH; Yun, CH; Kim, DW; Chang, J.; Czerkinsky, C.; Song, MK Sublingual immunisering med rekombinant adenovirus som koder for SARS-CoV spikeprotein induserer systemisk og slimhinneimmunitet uten omdirigering av viruset til hjernen. Virol. J. 2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]

62. Raghuwanshi, D.; Mishra, V.; Das, D.; Kaur, K.; Suresh, MR Dendritiske cellemålrettede kitosan-nanopartikler for nasal DNA-immunisering mot SARS-CoV-nukleokapsidprotein. Mol. Pharm. 2012, 9, 946–956. [CrossRef] [PubMed]

63. Gai, WW; Zhang, Y.; Zhou, DH; Chen, YQ; Yang, JY; Yan, HM PIKA gir en adjuvanseffekt for å indusere sterk slimhinne- og systemisk humoral immunitet mot SARS-CoV. Virol. Synd. 2011, 26, 81–94. [CrossRef]

64. Lu, B.; Huang, Y.; Huang, L.; Li, B.; Zheng, Z.; Chen, Z.; Chen, J.; Hu, Q.; Wang, H. Effekt av slimhinne- og systemisk immunisering med viruslignende partikler av alvorlig akutt respiratorisk syndrom koronavirus hos mus. Immunology 2010, 130, 254–261. [CrossRef] 65. Shim, BS; Park, SM; Quan, JS; Jere, D.; Chu, H.; Sang, MK; Kim, DW; Jang, YS; Yang, MS; Han, SH; et al. Intranasal immunisering med plasmid-DNA som koder for spikeprotein av SARS-koronavirus/polyetylenimin-nanopartikler fremkaller antigenspesifikke humorale og cellulære immunresponser. BMC Immunol. 2010, 11,

65. [CrossRef]

66. Huang, X.; Lu, B.; Yu, W.; Fang, Q.; Liu, L.; Zhuang, K.; Shen, T.; Wang, H.; Tian, ​​P.; Zhang, L.; et al. En ny replikasjonskompetent vaccinia-vektor MVTT er overlegen MVA for å indusere høye nivåer av nøytraliserende antistoff via slimhinnevaksinasjon. PLoS ONE 2009, 4, e4180. [CrossRef]

67. Schulze, K.; Staib, C.; Schätzl, HM; Ebensen, T.; Erfle, V.; Guzman, CA En prime-boost-vaksinasjonsprotokoll optimaliserer immunresponser mot nukleokapsidproteinet til SARS-koronaviruset. Vaksine 2008, 26, 6678–6684. [CrossRef]

68. Du, L.; Zhao, G.; Lin, Y.; Sui, H.; Chan, C.; Ma, S.; Hei.; Jiang, S.; Wu, C.; Yuen, KY; et al. Intranasal vaksinasjon av rekombinant adenoassosiert virus som koder for reseptorbindende domene for alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus (SARS-CoV) spikeprotein induserer sterke slimhinneimmunresponser og gir langsiktig beskyttelse mot SARS-CoV-infeksjon. J. Immunol. 2008, 180, 948–956. [CrossRef]

69. Hu, MC; Jones, T.; Kenney, RT; Barnard, DL; Burt, DS; Lowell, GH Intranasal Protollin-formulert rekombinant SARS S-protein fremkaller respiratoriske og serumnøytraliserende antistoffer og beskyttelse hos mus. Vaksine 2007, 25, 6334–6340. [CrossRef]

70. Luo, F.; Feng, Y.; Liu, M.; Li, P.; Pan, Q.; Jeza, VT; Xia, B.; Wu, J.; Zhang, XL Type IVB pilus operon-promotor som kontrollerer uttrykket av det alvorlige akutte respiratoriske syndrom-assosierte coronavirus-nukleokapsid-genet i Salmonella enterica Serovar Typhi fremkaller en full immunrespons ved intranasal vaksinasjon. Clin. Vaksine Immunol. CVI 2007, 14, 990–997. [CrossRef] [PubMed]

71. Stephen, J.; Vekter, HE; Benson, RA; Erben, D.; Garside, P.; Brewer, JM Neutrofil sverming og ekstracellulær felledannelse spiller en betydelig rolle i alunadjuvansaktivitet. NPJ Vaccines 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]

72. Li, E.; Chi, H.; Huang, P.; Yan, F.; Zhang, Y.; Liu, C.; Wang, Z.; Li, G.; Zhang, S.; Mo, R.; et al. En ny bakterielignende partikkelvaksine som viser det MERS-CoV-reseptorbindende domenet induserer spesifikke slimhinne- og systemiske immunresponser hos mus. Virus 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]

73. Ma, C.; Li, Y.; Wang, L.; Zhao, G.; Tao, X.; Tseng, CT; Zhou, Y.; Du, L.; Jiang, S. Intranasal vaksinasjon med det rekombinante reseptorbindende domenet til MERS-CoV spikeprotein induserer mye sterkere lokale slimhinneimmunresponser enn subkutan immunisering: Implikasjon for utforming av nye mukosale MERS-vaksiner. Vaksine 2014, 32, 2100–2108. [CrossRef]

74. Haagmans, BL; van den Brand, JM; Raj, VS; Volz, A.; Wohlsein, P.; Smits, SL; Schipper, D.; Bestebroer, TM; Okba, N.; Fux, R.; et al. En ortopoksvirusbasert vaksine reduserer virusutskillelse etter MERS-CoV-infeksjon hos dromedarkameler. Vitenskap 2016, 351, 77–81. [CrossRef]

75. Mudgal, R.; Nehul, S.; Tomar, S. Utsikter for slimhinnevaksine: lukke døren for SARS-CoV-2. Nynne. Vaksiner Immunother. 2020, 16, 2921–2931. [CrossRef]

76. Moreno-Fierros, L.; García-Silva, I.; Rosales-Mendoza, S. Utvikling av SARS-CoV-2-vaksiner: Bør vi fokusere på slimhinneimmunitet? Ekspertuttalelse. Biol. Ther. 2020, 20, 831–836. [CrossRef]

77. Park, JH; Lee, HK Leveringsruter for covid-19-vaksiner. Vaksiner 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]

78. Tiboni, M.; Casettari, L.; Illum, L. Nesevaksinasjon mot SARS-CoV-2: Synergistisk eller alternativ til intramuskulære vaksiner? Int. J. Pharm. 2021, 603, 120686. [CrossRef]

79. Ashraf, MU; Kim, Y.; Kumar, S.; Seo, D.; Ashraf, M.; Bae, YS COVID-19-vaksiner (revisited) og oral-mukosalt vektorsystem som en potensiell vaksineplattform. Vaksiner 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]

80. Roozen, GVT; Prins, M.; van Binnendijk, R.; den, G.; Kuiper, V.; Prins, C.; Janse, JJ; Kruithof, AC; Feltkamp, ​​MCW; Kuijer, M.; et al. Tolerabilitet, sikkerhet og immunogenisitet ved intradermal levering av en fraksjonert dose mRNA-1273 SARS-CoV-2-vaksine hos friske voksne som en dosesparende strategi. medRxiv 2021. [CrossRef]

81. Jung, KY; Lim, HH; Choi, G.; Choi, JO Aldersrelaterte endringer av IgA-immunocytter og serum og spytt-IgA etter tonsillektomi. Acta Oto-Laryngologica. Suppl. 1996, 523, 115–119.

82. Yu, J.; Collins, N.; Mercado, NB; McMahan, K.; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Anioke, T.; Chang, A.; Giffin, V.; Hope, D.; et al. Beskyttende effekt av gastrointestinal SARS-CoV-2-levering mot intranasal og intratrakeal SARS-CoV-2-utfordring hos rhesus-makaker. J. Virol. 2021, JVI0159921. [CrossRef] [PubMed]

83. Du, Y.; Xu, Y.; Feng, J.; Hu, L.; Zhang, Y.; Zhang, B.; Guo, W.; Mai, R.; Chen, L.; Fang, J.; et al. Intranasal administrering av en rekombinant RBD-vaksine-indusert beskyttende immunitet mot SARS-CoV-2 hos mus. Vaksine 2021, 39, 2280–2287. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, YI; Kim, D.; Yu, KM; SEO, HD; Lee, SA; Casel, MAB; Jang, SG; Kim, S.; Jung, W.; Lai, CJ; et al. Utvikling av nanopartikler i spike-reseptorbindende domene som en vaksinekandidat mot SARS-CoV-2-infeksjon hos ildere. Mbio 2021, 12, e00230-21. [CrossRef] [PubMed]

85. Pitcovski, J.; Gruzdev, N.; Abzach, A.; Katz, C.; Ben-Adiva, R.; Brand Schwartz, M.; Yadid, I.; Haviv, H.; Rapoport, I.; Bloch, I.; et al. Den orale underenheten SARS-CoV-2-vaksinen induserer systemisk nøytraliserende IgG-, IgA- og cellulære immunresponser og kan øke nøytraliserende antistoffresponser primet av en injisert vaksine. bioRxiv 2021. [CrossRef]

86. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Elyard, HA; Venzon, D.; Cook, A.; Brown, RE; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Beskyttelse mot SARS-CoV-2-infeksjon med slimhinnevaksine hos rhesus-makakaker. JCI Insight 2021, 6, e148494. [CrossRef]

87. Sui, Y.; Li, J.; Andersen, H.; Zhang, R.; Prabhu, S.; Hoang, T.; Venzon, D.; Cook, A.; Brown, R.; Teow, E.; et al. En intranasalt administrert SARS-CoV-2 beta-variant subenhet-booster-vaksine forhindrer beta-variant viral replikasjon i rhesus-makaker. bioRxiv 2021. [CrossRef]

88. Jiang, L.; Driedonks, T.; Lowman, M.; Jong, WSP; van den Berg van Saparoea, HB; Dhakal, S.; Zhou, R.; Caputo, C.; Littlefield, K.; Sitaras, I.; et al. En bakteriell ekstracellulær vesikkelbasert intranasal vaksine mot SARS-CoV-2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

89. Rothen, DA; Krenger, PS; Nonic, A.; Balke, I.; Vogt, A.-C.; Chang, X.; Manenti, A.; Vedovi, F.; Resevica, G.; Walton, S.; et al. Intranasal administrering av en VLP-basert vaksine mot COVID-19 induserer nøytraliserende antistoffer mot SARS-CoV-2 og varianter av bekymringer. bioRxiv 2021. [CrossRef]

90. Bellier, B.; Saura, A.; Lujan, L.; Molina, C.; Lujan, HD; Klatzmann, D. En termostabil oral SARS-CoV-2-vaksine induserer slimhinne- og beskyttende immunitet. bioRxiv 2021. [CrossRef]

91. King, RG; Silva-Sanchez, A.; Peel, JN; Botta, D.; Meza-Perez, S.; Allie, R.; Schultz, MD; Liu, M.; Bradley, JE; Qiu, S.; et al. Enkeltdose intranasal administrering av AdCOVID fremkaller systemisk og mukosal immunitet mot SARS-CoV-2 hos mus. Vaksiner 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]

92. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Song, X.; Chen, Y.; et al. En enkelt dose av en adenovirus-vektorert vaksine beskytter mot SARS-CoV-2-utfordring. Nat. Commun. 2020, 11, 4081. [CrossRef]

93. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Case, JB; et al. En enkeltdose intranasal chad-vaksine beskytter øvre og nedre luftveier mot SARS-CoV-2. Celle 2020, 183, 169–184. [CrossRef]

94. Hassan, AO; Shrihari, S.; Gorman, MJ; Ying, B.; Yuan, D.; Raju, S.; Chen, RE; Dmitriev, IP; Kashentseva, E.; Adams, LJ; et al. En intranasal vaksine beskytter varig mot SARS-CoV-2-varianter hos mus. Cell Rep. 2021, 36, 109452. [CrossRef] [PubMed]

95. Lapuente, D.; Fuchs, J.; Willar, J.; Antao, AV; Everlein, V.; Uhlig, N.; Issmail, L.; Schmidt, A.; Oltmanns, F.; Peter, AS; et al. Beskyttende slimhinneimmunitet mot SARS-CoV-2 etter heterolog systemisk RNA-mukosal adenoviral vektorimmunisering. Nat. Commun. 2021, 12, 6871. [CrossRef] [PubMed]

96. Chandrasekar, SS; Phanse, Y.; Hildebrand, RE; Hanafy, M.; Wu, CW; Hansen, CH; Osorio, JE; Suresh, M.; Talaat, AM Lokaliserte og systemiske immunresponser mot SARS-CoV-2 etter slimhinneimmunisering. Vaksiner 2021, 9, 132. [CrossRef]

97. Kibler, KV; Szczerba, M.; Lake, DF; Roeder, AJ; Rahman, M.; Hogue, BG; Wong, LYR; Perlman, S.; Li, Y.; Jacobs, BL Intranasal immunisering med en vaksinevektor for vacciniavirus som uttrykker pre-fusjonsstabilisert SARS-CoV-2 pigg fullstendig beskyttet mus mot dødelig utfordring med den sterkt muterte musetilpassede SARS2-N501YMA30-stammen av SARS-CoV -2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

98. Ku, MW; Bourgine, M.; Authié, P.; Lopez, J.; Nemirov, K.; Moncoq, F.; Noirat, A.; Vesin, B.; Nevo, F.; Blanc, C.; et al. Intranasal vaksinasjon med en lentiviral vektor beskytter mot SARS-CoV-2 i prekliniske dyremodeller. Cell Host Microbe 2021, 29, 236–249. [CrossRef] [PubMed]

99. Peng, KW; Carey, T.; Lech, P.; Vandergaast, R.; Munoz-Alia, MA; Packiriswamy, N.; Gnanadurai, C.; Krotova, K.; Tesfay, M.; Ziegler, C.; et al. Forsterkning av SARS-CoV-2-immunitet hos ikke-menneskelige primater ved bruk av en oral rhabdoviral vaksine. bioRxiv 2021. [CrossRef]

100. Zhou, R.; Wang, P.; Wong, Y.-C.; Xu, H.; Lau, S.-Y.; Liu, L.; Mok, BW-Y.; Peng, Q.; Liu, N.; Deng, S.; et al. Nasal forebygging av SARS-CoV-2-infeksjon ved intranasal influensabasert boost-vaksinasjon. bioRxiv 2021. [CrossRef]

101. Sieling, P.; King, T.; Wong, R.; Nguyen, A.; Wnuk, K.; Gabitzsch, E.; Rice, A.; Adisetiyo, H.; Hermreck, M.; Verma, M.; et al. Prime hAd5 spike pluss nucleocapsid vaksinasjon induserer ti ganger økning i gjennomsnittlig T-celle respons hos fase 1 individer som opprettholdes mot spike varianter. medRxiv 2021. [CrossRef]

102. Moore, AC; Dora, EG; Peinovich, N.; Tucker, KP; Lin, K.; Cortese, M.; Tucker, SN Prekliniske studier av en rekombinant adenoviral slimhinnevaksine for å forhindre SARS-CoV-2-infeksjon. bioRxiv 2020. [CrossRef]

103. Wu, S.; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Hu h.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; Fan, P.; et al. Sikkerhet, tolerabilitet og immunogenisitet for en aerosolisert adenovirustype-5 vektorbasert covid-19-vaksine (Ad5-nCoV) hos voksne: Foreløpig rapport om en åpen og randomisert fase 1 klinisk prøve. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]

104. Les, AF; Baigent, SJ; Powers, C.; Kgosana, LB; Blackwell, L.; Smith, LP; Kennedy, DA; Walkden-Brown, SW; Nair, VK Imperfekt vaksinasjon kan forbedre overføringen av svært virulente patogener. PLoS Biol. 2015, 13, e1002198. [CrossRef]

105. Bailey, RI; Cheng, HH; Chase-Topping, M.; Mays, JK; Anacleto, O.; Dunn, JR; Doeschl-Wilson, A. Patogenoverføring fra vaksinerte verter kan forårsake en doseavhengig reduksjon i virulens. PLoS Biol. 2020, 18, e3000619. [CrossRef]

106. Acevedo, MA; Dillemuth, FP; Flick, AJ; Faldyn, MJ; Elderd, BD Virulensdrevne avveininger i sykdomsoverføring: En metaanalyse. Evol. Int. J. Org. Evol. 2019, 73, 636–647. [CrossRef]

107. Casadevall, A.; Pirofski, LA Fordeler og kostnader ved dyrevirulens for mikrober. mBio 2019, 10, e00863-19. [CrossRef]

108. Vijgen, L.; Keyaerts, E.; Moës, E.; Thoelen, I.; Wollants, E.; Lemey, P.; Vandamme, AM; Van Ranst, M. Komplett genomisk sekvens av humant koronavirus OC43: Molekylær klokkeanalyse antyder en relativt nylig zoonotisk koronavirusoverføring. J. Virol. 2005, 79, 1595–1604. [CrossRef]

109. Carter, RW; Sanford, JC Et nytt blikk på et gammelt virus: Mønstre for mutasjonsakkumulering i humant H1N1-influensavirus siden 1918. Teor. Biol. Med. Modell. 2012, 9, 42. [CrossRef] [PubMed]

110. Christman, MC; Kedwaii, A.; Xu, J.; Donis, RO; Lu, G. Pandemic (H1N1) 2009-virus revisited: An evolutionary retrospective. Infisere. Genet. Evol. J. Mol. Epidemiol. Evol. Genet. Infisere. Dis. 2011, 11, 803–811. [CrossRef]

111. Stål, A.; Gubler, DJ; Bennett, SN Naturlig demping av dengue-virustypen-2 etter en serie øyutbrudd: En retrospektiv fylogenetisk studie av hendelser i Sør-Stillehavet for tre tiår siden. Virology 2010, 405, 505–512. [CrossRef] [PubMed]

112. Ariën, KK; Vanham, G.; Arts, EJ Utvikler HIV-1 seg til en mindre virulent form hos mennesker? Nat. Rev. Microbiol. 2007, 5, 141–151. [CrossRef] [PubMed]

113. Blanquart, F.; Grabowski, MK; Herbeck, J.; Nalugoda, F.; Serwadda, D.; Eller, MA; Robb, ML; Gray, R.; Kigozi, G.; Laeyendecker, O.; et al. En evolusjonær avveining mellom overføring og virulens forklarer svekkelse av HIV-1 i Uganda. eLife 2016, 5, e20492. [CrossRef] [PubMed]

114. Dominant deltavariant 'kan mutere seg til utryddelse', sier forskere.

115. Sammendrag av utpekte AY-linjer.

116. Bernasconi, A.; Pinoli, P.; Al Khalaf, R.; Alfonsi, T.; Canakoglu, A.; Cilibrasi, L.; Ceri, S. Rapport om Omicron Spike-mutasjoner på epitoper og immunologiske/epidemiologiske/kinetikkeffekter fra litteratur. Tilgjengelig på nettet: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-epitopes-and-immunological-epidemiological-kinetics-effects-from-literature/770 (åpnet 20. desember 2021).

117. Venkatakrishnan, A.; Praveen, A.; Lenehan, P.; Suratekar, R.; Raghunathan, B.; Niesen, M.; Soundararajan, V. Omicron Variant av SARS-CoV-2 har en unik innsettingsmutasjon av antatt viral eller human genomisk opprinnelse. Tilgjengelig på nettet: https: //osf.io/f7txy/ (åpnet 20. desember 2021).

118. Armengaud, J.; Delaunay-Moisan, A.; Thuret, J.-Y.; van Anken, E.; Acosta-Alvear, D.; Aragón, T.; Arias, C.; Blondel, M.; Braakman, I.; Collet, J.-F.; et al. Viktigheten av naturlig svekket SARS-CoV-2i kampen mot COVID-19. Environ. Microbiol. 2020, 22, 1997–2000. [CrossRef] [PubMed]

119. De Klerk, A.; Swanepoel, PI; Lourens, RF; Zondo, M.; Abodunran, I.; Lytras, S.; MacLean, O.; Robertson, DL; Kosakovsky Pond, SL; Zehr, JD; et al. Bevarte rekombinasjonsmønstre på tvers av undergeneraer av koronavirus. bioRxiv 2021. [CrossRef]

120. Brewer, WH; Smith, FD; Sanford, JC Informasjonstap: Potensial for å akselerere naturlig genetisk attenuering av RNA-virus. I biologisk informasjon; World Scientific: Singapore, 2013; s. 369–384. [CrossRef]

121. Kinesisk SARS Molecular Epidemiology Consortium. Molekylær utvikling av SARS-koronaviruset under SARS-epidemien i Kina. Science 2004, 303, 1666–1669. [CrossRef] [PubMed]

122. Bergman, P.; Blennow, O.; Hansson, L.; Mielke, S.; Nowak, P.; Chen, P.; Söderdahl, G.; Österborg, A.; Edvard Smith, CI; Wullimann, D.; et al. Sikkerhet og effekt av mRNA BNT162b2-vaksinen mot SARS-CoV-2 i fem grupper av immunkompromitterte pasienter og friske kontroller i en prospektiv åpen klinisk studie. EBioMedicine 2021, 74, 103705. [CrossRef]

123. Niesen, M.; Anand, P.; Silvert, E.; Suratekar, R.; Pawlowski, C.; Ghosh, P.; Lenehan, P.; Hughes, T.; Zemmour, D.; Ohoro, JC; et al. COVID-19-vaksiner demper det genomiske mangfoldet av SARS-CoV-2: Uvaksinerte pasienter viser mer antigen mutasjonsvarians. medRxiv 2021. [CrossRef]

124. Focosi, D.; Maggi, F.; Franchini, M.; McConnell, S.; Casadevall, A. Analyse av immunfluktvarianter fra antistoffbaserte terapier mot COVID-19: En systematisk oversikt. Int. J. Mol. Sci. 2021, 23, 29. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com