Post-COVID interstitiell lungesykdom og andre lungefølger del 1

SØKEORD

COVID-19/Lungefunksjonstest/Datatomografi/Biopsi/Sequelae/PASC/Lungefibrose

VIKTIGE PUNKTER

*Post-akutte følgetilstander av SARS-COV-2 eller post-COVID-tilstander er et dårlig definert syndrom, muligens med langvarige effekter.

*Respirasjonssvikt er en av de alvorligste komplikasjonene ved covid-19-infeksjon og bidrar til alvorlig sykelighet og dødelighet.

*Flere studier har vist unormale lungefunksjonstester og radiologiske funn hos pasienter som ble friske etter covid-19-infeksjon.

*Bevis på post-COVID lungefibrose er under utvikling.

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på trøtt hele tiden

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

INTRODUKSJON

Respirasjonssvikt er en av de alvorligste komplikasjonene ved covid-19-infeksjon og bidrar til betydelig sykelighet og dødelighet. Sykdommens alvorlighetsgrad varierer fra mild/asymptomatisk sykdom til kritisk sykdom som krever mekanisk ventilasjon. Det har vært økende bekymring for lungefølger, inkludert symptomer, abnormiteter i lungefunksjonstesting (PFT) og lungefibrose.1 Vår kunnskap om den naturlige gjenopprettingshistorien etter COVID-19-infeksjon er begrenset.

Denne artikkelen fokuserer på to konsepter. For det første søker forfatterne å beskrive tilgjengelig kunnskap om post-COVID lungesykdom, inkludert lungefysiologiske endringer, bildekarakteristikker, fibrotisk lungesykdom og andre komplikasjoner. Deretter diskuterer forfatterne de post-akutte følgene av SARS-CoV-2 (PASC): et dårlig forstått syndrom som omfatter et konglomerat av "hode-til-tå"-symptomer som rammer en undergruppe av pasienter som blir friske etter COVID{{ 6}}.

POST-COVID LUNGESYKDOM

Unormale lungefunksjonstester

Overlevende av COVID-19 viser heterogene abnormiteter i PFT (tabell 1) og reduksjoner i treningskapasitet/diffusjon av oksygen (tabell 2). For dette formål er PFT-avvik hos overlevende etter alvorlig lungeskade ikke et helt nytt konsept. For eksempel ble 5-årsoverlevende av akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) funnet å være funksjonshemmet med en median 6-minutts gangavstand (6MWD) 76 % anslått.2 En metaanalyse av lang- terminutfall etter alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS) og Midtøsten respiratorisk syndrom (MERS) identifiserte en redusert 6MWD og diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) sammenlignet med friske individer.3

Flere studier fra hele verden har vist redusert diffusjonskapasitet, lungevolum (total lungekapasitet [TLC]), 6MWD og anstrengelsesdesaturasjon hos COVID-19-pasienter under oppfølging. Reduksjon i DLCO er den vanligste PFT-abnormiteten.4 I en stor italiensk studie ble kvinnelig kjønn, kronisk nyresykdom og oksygentilførselsmetoden under sykehusopphold vist å være risikofaktorer for DLCO mindre enn 80 % ved oppfølging og kvinnelig kjønn, KOLS og innleggelse på intensivavdeling (ICU) ble vist å være risikofaktorer assosiert med DLCO mindre enn 60 % ved oppfølging. I en annen studie var imidlertid prevalensen av redusert lungefunksjon lik mellom ICU og ikke-ICU-deltakere.6 High-Resolution computed tomography (HRCT) score under akutt sykdom og gjenværende pulmonal parenkymal opasitet ved utskrivning korrelerte også med lavere diffusjonskapasitet etter 3 måneder.7–9 En europeisk studie som vurderte respiratoriske følgetilstander hos mekanisk ventilerte pasienter med COVID-19, viste en høy forekomst av unormal lungefunksjonstesting; 53,5 % av pasientene hadde redusert TLC, mens 87 % hadde redusert DLCO 3 måneder etter utskrivning. Median 6MWD var 482 m (82 % spådd).10 En prospektiv kohortstudie viste en signifikant reduksjon i 6MWD hos COVID-19-pasienter sammenlignet med den friske populasjonen (medianforskjell - 128.43 m). 8

Den sveitsiske COVID-19-lungestudien rapporterte PFT-funn 4 måneder etter første symptomer hos 113 pasienter. Pasienter med tidligere alvorlig eller kritisk sykdom hadde lavere lungevolum enn pasienter med mild eller moderat sykdom og hadde unormalt redusert diffusjonskapasitet, redusert funksjonskapasitet og demonstrerte anstrengende oksygendesaturasjon.11 Zhao og kollegaer12 viste at forhøyet D-dimer var assosiert med redusert diffusjon. kapasitet i oppfølgings-PFT, muligens indikasjon på dannelse av mikrotrombe.

I en {{0}}års oppfølgingsstudie hadde bare et lite antall pasienter DLCO mindre enn 80 %, noe som tyder på bedring i lungefunksjonen fra 6 måneder til 12 måneder.4 Lignende observasjoner ble gjort i en {{ 6}}års oppfølgingsstudie. Andelen covid-19-overlevende med en mMRC-score på minst 1 var 168 (14 %) av 1191 pasienter etter 2 år, betydelig lavere enn de 288 (26 %) av 1104 etter 6 måneder (P < 0,0001) . Andelen individer med en 6MWD mindre enn den nedre grensen for normalområdet falt kontinuerlig blant COVID-19-overlevende totalt sett og i de tre undergruppene med varierende initial sykdomsgrad. Kritisk syke pasienter hadde imidlertid en signifikant høyere belastning av restriktiv ventilasjonssvikt og nedsatt lungediffusjon enn kontroller ved 2-års oppfølging. 1. 3

Radiologiske følgetilstander

Utvikling av lungefibrose er en kjent komplikasjon etter alvorlig luftveisinfeksjon, og slike endringer er rapportert hos overlevende av SARS og MERS.14 Restradiografiske abnormiteter sees hos en stor andel av covid-19-overlevende ved utskrivningstidspunktet. og påfølgende oppfølging.15,16 I en studie endret det dominerende mønsteret på CT-skanning seg over tid med konsoliderende endringer som nådde toppen 3 uker etter symptomdebut og avtok deretter. Ground-glass opacification (GGO) eller GGO med retikulært mønster var det vanligste unormale mønsteret fra symptomdebut til 12 måneder etter utskrivning fra sykehus.4

van Gassel og kolleger10 rapporterte normale lungefunn hos bare 2/46 pasienter ved 3-måneders oppfølging og GGO ble notert i 89 % av tilfellene. Pasienter innlagt på intensivavdelingen viste interlobulære septalfortykning og bronkiektasi som de hyppigste forandringene sett på CT-thorax etter 3 måneder.8 Pasienter innlagt på intensivavdelingen hadde en høyere prevalens av vedvarende CT-avvik ved 3-måneds oppfølging. Fordelingen av GGO var hovedsakelig subpleural og ligner i utseende på et ikke-spesifikt interstitiell pneumoni (NSIP) mønster. Deltakere med begrensede gjenværende endringer viste hovedsakelig subpleurale parenkymale bånd eller småplate-atelektase.6

Mer enn en tredjedel av de alvorlige covid-19-overlevende viste fibrotisk-lignende forandringer (traksjonsbronkiektasi, parenkymale bånd og honeycombing) 6 måneder etter sykdomsdebut, og to tredjedeler av deltakerne viste enten fullstendig røntgenoppløsning eller gjenværende GGO eller interstitiell fortykkelse.15 En 12-måneders oppfølgings-CT hos en undergruppe av pasienter som hadde fibrotiske interstitielle lungeabnormiteter (ILA) etter 6 måneder viste stabile fibrotiske ILAer hos mer enn to tredjedeler og en liten forbedring i resten . Alder over 50 år, ARDS og høyere baseline CT-lungeinvolveringsscore var prediktorer for fibrotisk-lignende endringer i lungen. Behovet for ikke-invasiv mekanisk ventilasjon var også en prediktor for fibrotisk-lignende forandringer.17 Det er verdt å merke seg at progresjonen av ILA ikke var synlig. I en annen 1- års oppfølgingsstudie fant etterforskerne at alder, røyking, hypertensjon, lavere SaO2 og sekundære bakterielle infeksjoner i den akutte fasen var signifikant assosiert med gjenværende radiologiske abnormiteter. Lungevolumparametere for TLC og restvolum var signifikant lavere hos pasienter med gjenværende CT-avvik enn de uten abnormiteter 1 år etter utskrivning fra sykehus.4

I den sveitsiske lungestudien var mosaikkdempning den vanligste radiologiske endringen ved en 4-måneds oppfølging. Mer enn 50 % av pasientene med alvorlig eller kritisk sykdom hadde mosaikkdempning, retikulære endringer og arkitektonisk forvrengning ved 4- 4-måneds oppfølging. Risikofaktorer for post-SARS og MERS fibrose var også høyere alder og sannsynlighet for å ha vært på intensivavdelingen14,18,19

Fibrotisk lungesykdom: beviset er i puddingen

Ulike fornærmelser som ventilatorindusert lungeskade,20–22 bakteriell infeksjon og hyperoksi23–25 kan bidra til post-COVID fibrose. De fleste av pasientene med vedvarende inflammatorisk interstitiell lungesykdom (ILD) trenger ekstra oksygen, intensivavdeling og mekanisk ventilasjon under sykehusoppholdet.26

Et spekter av lungeskademønstre er funnet hos pasienter med COVID-19 og varierer med tiden fra den første sykdommen. Transbronkial lungekryobiopsi utført hos 12 pasienter innen 20 dager etter symptomdebut, viste epitel- og endotelcelleabnormiteter forskjellig fra enten klassiske interstitielle lungesykdommer eller diffus alveolær skade (DAD). Alveolær type II cellehyperplasi var et fremtredende funn i de fleste tilfellene. Ingen tegn på hyaline membraner ble lagt merke til.27 Flere andre rapporter har vist akutt og organiserende DAD i postmortem vevsprøver fra pasienter som døde av alvorlig sykdom.28–30 Det er histologiske bevis på diffus fibrotisk ILD hos pasienter som blir friske etter COVID{{6} } infeksjon. NSIP-lignende fibrose ledsaget av akutt lungeskade er beskrevet i lungeeksplantatprøver.31–33

I en stor studie av 50 pasienter som gjennomgikk transbronkial kryobiopsi med en gjennomsnittlig varighet på 87 dager fra utskrivning, var organiserende lungebetennelse det vanligste patologiske funnet (32 %) etterfulgt av diffust lymfoplasmacytisk interstitielt infiltrat. Flekkvis fibrose ble observert hos bare fire pasienter. Det var ingen tegn på hyaline membraner eller fibroblastisk forstørrelse av interstitium. Klassisk UIP eller NSIP ble ikke identifisert.34 I en annen studie viste kirurgisk lungebiopsi UIP som det vanligste patologiske funnet hos pasienter som gjennomgår evaluering for post-COVID-19 ILD. Etterforskerne foreslo at disse pasientene hadde lungesykdom før de utviklet COVID-19-infeksjon.35

Rollen til steroider og antifibrotika i post-COVID lungesykdom

Dessverre finnes det en mangel på data om hva (hvis noen) intervensjon som bør foretas hos pasienter med vedvarende/resterende lungeabnormiteter.

En observasjonsstudie av kortikosteroidbehandling hos post-COVID ILD-pasienter viste forbedring i dyspné, fysisk funksjon, brystavbildning og lungefunksjon. Syv prosent (eller 4 % av hele kohorten) av pasientene hadde vedvarende interstitielle forandringer på CT thorax 6 uker etter utskrivning og de fleste av dem hadde et organiserende lungebetennelsesmønster.26 I en sveitsisk nasjonal undersøkelse blant lungeleger ble det gitt moderat anbefaling til fordel for en empirisk steroidstudie for pasienter med interstitielle abnormiteter etter covid-19.36 Kortikosteroidbehandling kan forkorte tiden til bedring og tilbake til funksjon for pasienter som blir friske etter organisering av lungebetennelseslignende mønster assosiert med covid-19.37 , bevis som støtter kortikosteroidbruk i post-COVID ILD er begrenset, og leger bør være forsiktige når de forskriver steroider inntil robuste data er tilgjengelige for bruken av dem. Til referanse viste en 15-års oppfølgingsstudie av SARS-overlevende at de fleste lungelesjonene ble gjenopprettet innen 1 år, og høydose-steroideksponering var assosiert med lårbenshodenekrose.38

Bevis på forekomsten av post-COVID lungefibrose er under utvikling. Foreløpig er det ingen bevis for eller imot bruk av antifibrotiske midler i post-COVID ILD. Naturhistorien til post-COVID ILD er uklar. Det er få rapporter om bruk av nintedanib og pirfenidon hos pasienter med COVID.39–41 I en intervensjonsstudie av pasienter med COVID-19 som krever mekanisk ventilasjon, var bruken av nintedanib assosiert med kortere lengde på mekanisk ventilasjon og lavere lengde. prosentandeler av områder med høy attenuering på CT-volumetri, noe som tyder på lungebeskyttende effekter.42 Tabell 3 viser de fullførte og pågående studiene som evaluerer bruken av antifibrotiske medisiner ved COVID-19, selv om randomiserte kontrollerte studier mangler.

Ikke overraskende kan lungerehabilitering forbedre fysiske og psykologiske forhold, inkludert treningstrening, muskelstyrke, gange og funksjonsevne hos pasienter med post-COVID ILD.43,44

Postakutte følgetilstander av SARS-CoV-2

I daglig tale kalt "long COVID" eller "Long hauler's syndrome," PASC eller post-COVID-tilstander, er et dårlig definert syndrom som inkluderer en rekke nye, tilbakevendende eller pågående helseproblemer som kan vare uker, måneder eller år etter infeksjon med COVID-19.45 På grunn av mangel på konsensus om den underliggende fysiologien, symptombyrden og tidslinjen for symptomdebut og oppløsning, forblir en formell definisjon unnvikende. Symptomene kan omfatte alvorlig tretthet og ubehag etter anstrengelse, utbruddet av nevropsykiatriske symptomer og problemer med hukommelse/konsentrasjon, vedvarende tap av smak og lukt, dyspné, hoste, hjertebank og postural ortostase, og ulike gastrointestinale (GI) symptomer, for å nevne noen få. . I en metaanalyse av studier som inkluderte minst 100 pasienter som beskrev PASC-symptomer, ble 55 langtidseffekter identifisert (fig. 1).46 I en stor undersøkelse fikk 640 pasienter som ble friske etter COVID{10}} skrive i symptomer de tilskrev PASC; over 200 tilleggssymptomer ble rapportert utover de 62 valgene forskerne ga.47 Disse studiene illustrerer, om ikke annet, den dype følelsen av uvelhet som mange pasienter opplever.

Post-virale syndromer

PASC ser ut til å representere et postviralt syndrom. Det er viktig å erkjenne at PASC ikke er det første (og sannsynligvis ikke det siste) syndromet av sitt slag. Etter et utbrudd av den russiske influensaen (1889 og 1892), bemerket observatører at en undergruppe av overlevende utviklet symptomer på nevralgi, nevrasteni, nevritt, nerveutmattelse, grippe-katalepsi, psykose, angst og paranoia.48 Etter Spanskesyken (1918–1919) ), viste pasienter symptomer på parkinsonisme og katatoni.48 Begrepet "encefalitt lethargica" ble fremtredende, men ble først beskrevet et år tidligere i 1917 etter et utbrudd av meningitt med delirium i Wien.49 Et utbrudd av atypisk poliomyelitt i 1935 (atypisk fordi 53 av 59 rapporterte tilfeller hadde normal cerebrospinalvæske [CSF]-analyse) på et sykehus i Los Angeles førte til langvarige symptomer på mental matthet og nedsatt evne til å konsentrere smertefulle oculomotoriske og gastrointestinale symptomer.50 I løpet av 1950-årene og fremover, flere epidemier i London, Island, Australia og Florida rammet fortrinnsvis kvinner, og restitusjonen ble forlenget av tretthet og tilbakevendende myalgi, selv om det ikke ble registrert noen dødelighet.51 Fra disse utbruddene oppsto begrepet myalgisk encefalomyelitt (ME).51 Etter flere mononukleoselignende utbrudd på 1980-tallet liknende preget av langvarige symptomer ble den første definisjonen av kronisk utmattelsessyndrom (CFS) publisert.52 En oppdatering om diagnostiske kriterier ble publisert av Centers for Disease Control (CDC) i 1994, med begrepet CFS/ME.53–55 Boks 1 viser kriteriene for CFS/ME.

Nyere ikke-sesongbaserte koronavirusutbrudd gir også leksjoner. SARS-utbruddet i 2003 spredte seg til 29 land i Asia, Europa og Nord-Amerika, noe som førte til 8422 registrerte tilfeller og 916 dødsfall (11 % dødsfall); Toronto, Ontario, hadde den høyeste konsentrasjonen. Av 117 overlevende som ble spurt 1 år etter sykdom, fortsatte 60 % å oppleve tretthet, 45 % klaget over kortpustethet, 18 % hadde redusert 6MWD, og ​​51 av 117 fortsatte å trenge mental helsebesøk; bare 13 % forble asymptomatiske.56 Langtidsoverlevende fra Kina fortsatte å oppleve aktiv psykiatrisk sykdom (40 %) og kronisk tretthet (40,3 %), og 27,1 % oppfylte kriteriene for CFS/ME ved en gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 41,3 måneder.57 I 2012 infiserte MERS 2519 personer og førte til 866 dødsfall (35 % dødsfall).

I likhet med SARS, viste 48 % av de overlevende ved 1 år kronisk tretthet og 42 % klaget over posttraumatisk stresslidelse (PTSD).58,59 En stor metaanalyse av SARS- og MERS-overlevende fant at 27,1 % oppfylte kriteriene for CFS/ME og hadde redusert treningskapasitet med lungefunksjonsavvik.3

Forekomst

Forekomsten av PASC er for tiden estimert til å være mellom 10 % og 35 % av alle infiserte individer.60,61 Sykelighet kan være så alvorlig at fra og med juli 2021 er funksjonshemming relatert til langsiktige symptomer fra covid-19 dekket under Americans with Disabilities Act.62 Fra juni 2022 anslår UK Office for National Statistics at omtrent 2 millioner mennesker opplever symptomer på PASC. Av de spurte var 405,000 (21 %) mindre enn 12 uker fra symptomdebut, 1,4 millioner (74 %) forble symptomatiske ved mer enn 12 uker fra symptomdebut, 807,000 ( 41 %) etter 1 år, og 403,000 (21 %) etter 2 år.63

Virkningen av vaksinasjon, og nåværende og fremtidige virale varianter på utviklingen av PASC er også av stor interesse. En stor studie evaluerte effekten av timing av vaksinasjon sammen med en variant av infeksjon (Delta vs Omicron) på utviklingen av PASC; forekomsten av PASC var 4,5 % (25{{10}}1 av 56,003 personer) blant Omicron-infeksjoner og 10,8 % ( 4469 av 41.361 personer) blant deltainfeksjoner. I alle aldersgrupper varierte oddsratioen (OR) for PASC fra {{20}}.24 (0.20–0.32) til 0.50 (0.43–0.59) med Omicron sammenlignet med Delta. Vaksinasjonsstatus på mindre enn 3 måneder hadde den høyeste OR på 0,5 (0,43–0,59), men det var utilstrekkelig data til å bestemme PASC-forekomst i den uvaksinerte befolkningen.64 En undersøkelse av selvrapporterte PASC-symptomer i Storbritannia fant en 49,7 % lavere forekomst av PASC fra Omicron BA.1-varianten sammenlignet med Delta hos de som ble dobbeltvaksinert. Interessant nok så ut til at trippelvaksinasjon ikke ga noen forskjell i PASC-risiko mellom Delta og Omicron BA.1/BA.2, mens infeksjon forenlig med Omicron BA.2 økte oddsen for PASC-symptomer med 21,8 % sammenlignet med Omicron BA.1.65 Disse funnene kan antyde at en to-dose vaksinasjonsserie kan være tilstrekkelig for å redusere PASC-risiko med Omicron, men ikke med Delta. Til slutt er det noen antydninger om at vaksinasjon i seg selv kan redusere sjansene for PASC hos de tidligere infiserte. En studie av 28 356 voksne infisert før vaksinasjon fant at én dose vaksine førte til en innledende reduksjon på 12,8 % i oddsen for PASC og en andre dose førte til en innledende reduksjon på 8,8 % av PASC, vedvarende etter 67 dagers oppfølging.66 Evolusjonen av virale varianter, vaksinetyper og fellesskapsrater for flokkimmunitet og vaksinasjon gjør det vanskelig å generalisere, selv om disse observasjonene reiser fascinerende spørsmål om måter å redusere forekomsten av PASC.

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】