Nylige fremskritt innen diabetiske nyresykdommer: Fra nyreskade til nyrefibrose del 1

Abstrakt:

Diabetisk nyresykdom (DKD) er den viktigste årsaken til kronisk nyresykdom og nyresykdom i sluttstadiet. Den naturlige historien til DKD inkluderer glomerulær hyperfiltrasjon, progressiv albuminuri, synkende estimert glomerulær filtrasjonshastighet og, til slutt, nyresvikt.

Det er kjent at DKD er assosiert med metabolske endringer forårsaket av hyperglykemi, noe som resulterer i glomerulær hypertrofi, glomerulosklerose og tubulointerstitiell betennelse og fibrose. Hyperglykemi er også kjent for å forårsake programmert epigenetisk modifikasjon. Imidlertid forblir de detaljerte mekanismene involvert i utbruddet og progresjonen av DKD unnvikende. I denne gjennomgangen diskuterer vi nyere fremskritt angående de patogene mekanismene involvert i DKD.

Forekomsten av hyperglykemi hos pasienter med kronisk nyresykdom er også høy, fordi nyren er et viktig organ for glukosemetabolismen, og diabetespasienter er ofte ledsaget av nyreskade. I tillegg kan hyperglykemi også øke cellemembranpermeabiliteten til renale tubulære epitelceller, påvirke den normale utskillelsesfunksjonen til renal tubular og ytterligere forverre tilstanden til kronisk nyresykdom.

I vår forskning fant vi at Cistanche har en terapeutisk effekt på kronisk nyresykdom, og Cistanche kan gi næring til nyrene og gi næring til yin, og dermed regulere nyrefunksjonen. Pasienter med kronisk nyresykdom er ofte ledsaget av nyresvikt. Cistanche kan forbedre nyreatrofi og glomerulosklerose hos pasienter med nyresykdom, og samtidig forbedre nyrenes metabolske funksjon.

Klikk hvor du kan kjøpe cistanche

Nøkkelord:

diabetisk nyresykdom; betennelse; albuminuri; fibrose; glomerulosklerose.

1. Diabetes mellitus og diabetisk nyresykdom

For tiden lever mer enn 400 millioner mennesker med diabetes mellitus (DM) globalt. Dette tallet forventes å øke til 600 millioner innen 2035 [1]. DM påvirker mennesker i alle aldre, uavhengig av kjønn, etnisitet, utdanningsnivå eller økonomisk status [2]. Blant DM-pasienter kan 20 prosent utvikle seg til diabetisk nyresykdom (DKD) [3], som er kjent for å være påvirket av både genetiske og miljømessige faktorer og indusert av mikrovaskulære og makrovaskulære endringer, inkludert akkumulering av ekstracellulær matrise og hypertrofi og fibrose av nyre glomeruli og interstitium [4,5].

Ved utbruddet viser DKD-pasienter typisk mikroalbuminurisymptomer, med 30 til 300 mg albumin utskilt per dag; dette utvikler seg gradvis til makroalbuminuri, med mer enn 300 mg albumin utskilt per dag ved senere sykdomsstadier [6]. Hazard ratio for dødelighet av alle årsaker hos DKD-pasienter med makroalbuminuri er rapportert å være 1,83, sammenlignet med 1,46 for pasienter med normoalbuminuri [7].

Totalt sett er et komplekst samspill mellom metabolske prosesser, epigenetiske og ikke-epigenetiske mekanismer og transkripsjonsregulering involvert i utviklingen og progresjonen av DKD, og ​​først i løpet av de siste årene har potensielle legemidler blitt identifisert, slik som natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere som kan virke effektivt mot hypoglykemi og forbedre nyreresultater [8,9]. I tillegg har endotelin-1 (ET-1) blitt assosiert med vasokonstriksjon, nyreskade, mesangial hyperplasi, glomerulosklerose, fibrose og betennelse, og dermed har endotelinreseptorantagonister blitt foreslått som potensielle behandlinger for DKD [ 10].

2. Påvirkning av hyperglykemi på diabetesmedierte celleforandringer

På grunn av det uregulerte uttrykket av glukosetransportører, vil høye nivåer av ekstracellulær glukose til slutt øke intracellulær glukosekonsentrasjon [11], noe som resulterer i shunting av glukose til fruktose 6-fosfat og heksosamin metabolske veier [12].

Derfor øker hyperglykemi ofte produksjonen av avanserte glykeringssluttprodukter (AGE) og reaktive oksygenarter (ROS), som er nært forbundet med utviklingen av DKD. AGEs dannes av ikke-enzymatiske glykeringsreaksjoner mellom reduserende sukker og aminosyrer, lipider eller DNA, og er assosiert med høye nivåer av ROS-produksjon [13]. ROS produseres under mitokondriell oksidativ metabolisme og etter eksponering for xenobiotika og cytokiner, gjennom reaksjoner katalysert av NADPH-oksidase, nitrogenoksidsyntase og xantinoksidase [14], og overdreven ROS vil forårsake oksidativt stress og celleskade. Tidligere studier har vist at å begrense produksjonen av AGEs og ROS effektivt bremser progresjonen av DKD [15].

I tillegg er ROS kjent for å aktivere Janus kinase signaltransdusere og aktivatorer av transkripsjonsveien (JAK-STAT), og eksperimenter i en musediabetesmodell viste at det selektive uttrykket av JAK2 i glomerulære podocytter økte de funksjonelle og patologiske egenskapene til DKD. [16]. Dessuten, i nyrevevet til DKD-pasienter, er det observert signifikant økte ekspresjonsnivåer av flere JAK-STAT-familiemedlemmer [17].

Under høye glukoseforhold produseres ROS i høye nivåer, og dette kan forårsake diabetiske komplikasjoner [18,19]. Den overdrevne produksjonen av ROS tilskrives først og fremst aktivering av elektrontransportkjeder og elektronlekkasje av NADH-dehydrogenase i mitokondrier [20]. Tap av mitokondriell kontroll påvirker nyrehelsen siden mitokondriene er hovedkilden for ROS-dannelse, apoptose og metabolisme. Slik overflødig ROS-produksjon er kjent for å forårsake DNA-skade [21], og dette induserer igjen poly-ADP ribosepolymerase-1 (PARP-1) aktivering for å hemme glyceraldehyd 3-fosfatdehydrogenase (G3PDH) ) funksjon [22,23], som resulterer i akkumulering av glykolytiske metabolitter.

Dette stimulerer deretter syntesen av polyol, heksosamin og diacylglycerol (DAG), aktiveringen av proteinkinase C (PKC)-veien og produksjonen av AGE-er [24]. Interaksjonen mellom AGE-er og deres RAGE-reseptorer fremmer ytterligere overproduksjon av ROS og aktivering av NF-KB, som deretter oppregulerer ekspresjonen av betennelsesrelaterte gener, noe som fører til økte nivåer av interleukin (IL)-6, tumornekrose faktor- (TNF-) og monocyttkjemoattraktant protein-1 (MCP-1) [25–27]. Sammen med oksidativt stress, endoplasmatisk retikulum (ER) stress og inflammatoriske prosesser indusert av høye glukosenivåer, reduseres tilgjengeligheten av nitrogenoksid (NO) og angiogenesen svekkes, noe som kan føre til endotelial dysfunksjon i nyrene [28].

Aktivering av heksosaminbanen ved høye glukosenivåer kan påvirke signaltransduksjon, gentranskripsjon, celleoverlevelse og proteasommediert nedbrytning, og fremme hyperglykemi-indusert vaskulær skade [29]. Det er kjent at høyt blodsukker fremmer akkumulering av ekstracellulær matrise (ECM) [30] og oppregulerer ekspresjonen av DKK1, Kremen-2-reseptoren, transformerende vekstfaktor-beta (TGF-) og fibrotiske faktorer i mesangial celler [31], som til slutt eskalerer til skade på den glomerulære filtrasjonsbarrieren for å forårsake DKD.
DKD- og DM-pasienter er kjent for å ha økt følsomhet for uønskede kardiovaskulære utfall, delvis på grunn av aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). RAAS regulerer blodtrykk, saltbalanse og væskehomeostase [32], og RAAS-blokkering med ACE-hemmere (ACEI) eller angiotensinreseptorblokkere (ARB) brukes ofte til å modifisere hyperfiltrasjonstilstander og forsinke utviklingen av nyresykdom [33]. Legemidler som kontrollerer hypertensjon (lisinopril) og hyperglykemi (empagliflozin) ble også vist å forbedre de fysiologiske og histopatologiske egenskapene til nyresykdom i en musemodell av hypertensjonsakselerert progressiv DKD [34]. Videre har behandling med N-acetyl-serylaspartyl-prolin (Ac-SDKP), et naturlig forekommende immunmodulerende og angiogent peptid hovedsakelig produsert gjennom enzymatisk hydrolyse som involverer meprin- og prolyl-oligopeptidase, vist seg å delvis forbedre endeorganskader ved å redusere betennelse og fibrose og fremme angiogenese [35].

De gunstige effektene av den selektive mineralokortikoidreseptorantagonisten (MRA) eplerenon på nyreresultatparametere som proteinuri har blitt notert i noen tid, og det jobbes med å utvikle MRA som tilleggsbehandling for å redusere risikoen for DKD [36,37]. Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmere som vanligvis brukes til behandling av type 2-diabetes har også vist seg å forhindre diabetisk nyreskade via ulike mekanismer; for eksempel reduserte hemming av DPP-4 av linagliptin overvektrelatert insulinresistens og betennelse gjennom regulering av M1/M2 makrofagstatus, og var videre i stand til å lindre oksidativt stress og diabetisk nyreskade [38].

Glykosuri induserer osmotisk diurese og forekommer ofte hos DM-pasienter når mengden filtrert glukose overstiger kapasiteten til renal tubulær reabsorpsjon. SGLT2-hemmere er en klasse med medisiner som endrer den essensielle fysiologien til nefronet og kan senke blodsukkeret ved å indusere nyrene til å fjerne sukker fra kroppen gjennom urin. SGLT2-hemmere kan også bidra til å gjenopprette funksjonen til SIRT3, en mitokondriell NAD pluss-avhengig deacetylase som kan hemme epitel-mesenkymal overgang (EMT) og nyrefibrose [39], som undertrykkes av høye glukosenivåer. Behandling med inhibitorer som blokkerer acetyleringsmediert STAT3-binding har også vist seg å redusere proteinuri og nyreskade i db/db diabetiske musemodeller.

3. Genetiske veier assosiert med DKD

Glomeruli er de grunnleggende filtreringsenhetene i nyrene og består av kapillære blodkarstrukturer som kan filtrere plasma og danne urin [40]. Hver glomerulus inneholder mesangiale celler, podocytter, tubulære celler og basalmembranen, som alle virker sammen for å opprettholde normale filtreringsfunksjoner (Figur 1). Mesangiale celler utgjør 30–40 prosent av alle celler i en glomerulus [41] og er ansvarlige for å fjerne immunkomplekser og proteinaggregater fra blod som er fanget i kjellermembranen [42].

Figur 1. Karakteristiske glomerulære endringer og mekanismer for proteinuri ved diabetisk nyresykdom. Karakteristiske glomerulære endringer i diabetisk nyresykdom (DKD) inkluderer glomerulær basalmembran (GBM) fortykkelse og mesangial ekspansjon (på grunn av økt mesangial matrise og økt mesangial cellestørrelse forårsaket av hypertrofi). Disse endringene er drevet av hyperglykemi, og kan til slutt føre til proteinuri hvis de ikke behandles. Stiplede piler indikerer mesangial ekspansjon som fører til glomerulær hyperfiltrering.

Podocytter er høyt spesialiserte epitelceller som dekker den ytre overflaten av basalmembranen [43], og hos voksne er de terminalt differensiert og replikerer ikke. Følgelig kan mer enn 20 prosent tap av podocytter eller svekkelse av den glomerulære filtrasjonsbarrierestrukturen irreversibelt skade en glomerulus og føre til proteinuri [44]. Det er kjent at hyperglykemi kan forårsake apoptose, løsgjøring av den glomerulære basalmembranen og tap av glomerulære podocytter, mesangial hypertrofi, matriseakkumulering og fortykning av basalmembranen, alle kjennetegn på tidlig DKD [45], og kan til slutt utvikle seg til glomerulær fibrose og proteinuri [46] (Figur 1).

3.1. Rollen til hyperglykemi i glomerulær fibrose

Langvarige skader og unormale sårhelingsprosesser, samt overdreven ekstracellulær matriseavsetning, utgjør hoveddriverne for nyrefibrose. Myofibroblaster antas å være den primært aktiverte fibroblastfenotypen i nyrefibrose [47], og flere kjente kilder til myofibroblaster produserer matrise, inkludert aktiverte boligfibroblaster, differensierte pericytter, rekrutterte sirkulerende fibroblaster og mesenkymale makrofager transformert fra renale epitelceller. celler gjennom EMT, eller transformert fra endotelceller (EC) gjennom endotel-mesenkymal overgang (EndMT) [48]. I tillegg spiller inflammatoriske celler og cytokiner, samt tilhørende signalveier, alle viktige roller i fibroblastaktivering [49].

Tett fibrose i det glomerulære mikromiljøet, spesielt mesangiale celler, er et kjennetegn på DKD, og ​​fibrose av mesangiale celler er nært assosiert med aktivering av TGF- 1-signalveien, som fremmer fibroblastaktivering og unormal syntese av fibroten. matrise i mesangiale celler [50].

I tillegg fremmer TGF- 1 nyrecelleproliferasjon og -differensiering, syntese av ekstracellulær matrise [51] og renal tubulær epitelcelle-EMT, som er avgjørende for utvikling av tubulointerstitiell fibrose [52,53]. Sannsynligvis kan disse uønskede endringene i mesangiale celler, endotelceller og podocytter være innbyrdes relatert, og hyperglykemi er også kjent for å forstyrre signalveien for podocytt-glukokortikoidreseptoren for å utløse EndMT og forårsake glomerulær fibrose i DM.

Glomerulær fibrose er også assosiert med aktivering av Wnt/-catenin-signalering, som modulerer TGF- 1-mediert fibrose i mesangiale celler [54] og kan aktivere glykogensyntasekinase-3 (GSK-3) signalering [55] og induserer apoptose av mesangiale celler [56]. En tidligere studie viste at GSK-3-fosforylering reduserte fibroblastaktivering og utvikling av fibrose hos mus, men Wnt/-catenin-signalering virket for å hemme dette [57]. Alternativt reduserte hemmingen av Wnt-signalering ved DKK1 -catenin-fosforylering og svekket TGF- 1-ekspresjon for å redusere fibrose av mesangiale celler [31].

En annen faktor involvert i DKD er cannabinoidreseptoren 1 (CB1R) [55], som aktiverer ekspresjonen av hormonreseptoren peroxisomproliferator-aktivert reseptor 2 (PPAR 2); påfølgende binding av adipocyttspesifikke kjernehormoner til PPAR 2 aktiverer deretter transkripsjonen av gener involvert i adipogenese, inkludert aP2, FGF1, FGF21 og CD36 [56], og fremmer insulinsensibilisering i lipidmetabolismen [56]. En tidligere studie viste at overuttrykk av PPAR er nært relatert til metabolsk syndrom, noe som resulterer i endringer i lipidmetabolisme og akkumulering av kroppsfett, som induserer DKD og øker sykdommens alvorlighetsgrad [57].

Under hyperglykemiske forhold er CB1R kjent for å påvirke metabolismen negativt og øke insulinresistens for å forverre DKD. CB1R fremmer også uttrykket av proteiner som er assosiert med nyrefibrose for å forverre DKD, inkludert de som aktiverer Ras- og ERK-signalering, transkripsjonsfaktor c-Jun, inflammasjonsregulator SOCS3 og de proinflammatoriske cytokinene IL-1 og fibrotisk matrisefibronektin [58].

3.2. Hyperglykemi-indusert glomerulær dysfunksjon og proteinuri

Proteinuri er en tilstand med økte proteinnivåer i urinen og er et tegn på nyreskade. Det er kjent at hyperglykemi-indusert mitokondriefisjon øker produksjonen av ROS for å forårsake proteinuri og fremme apoptose i podocytter og mikrovaskulære endotelceller i nyrene [59,60]. Denne prosessen er mediert av dynamin-relatert protein-1 (Drp1) [59], og en tidligere studie viste at Drp1-translokasjon til mitokondriene er mediert via fosforylering og rekruttering av Rho-assosiert coiled-coil som inneholder proteinkinase 1 ( ROCK1) [59], og forklarer dermed hvorfor uttrykket av ROCK1 i diabetiske mus fremmer glomerulær apoptose og mitokondriell ROS-produksjon.

I tillegg kan hyperglykemi-indusert ekspresjon av nyre-pindsvininteragerende protein (Hhip) i glomerulære endotelceller bidra til fibrose og apoptose av slike celler [61], og Hhip-nivåer er også forhøyet i tidlig DKD hos diabetiske mus og mennesker, selv før utvikling av mikroalbuminuri [62]. Foruten mitokondriell fisjon, er aktivering av Notch-signalveien kjent for å fremme utviklingen av glomerulære sykdommer, inkludert proteinuri. En studie viste at det intracellulære domenet til Notch1 aktiverer vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) for å indusere podocytt-apoptose og forårsake proteinuri [63]. En tidligere studie viste også at hemming av denne veien beskytter rotter med proteinuri [64].

Andre signalveier assosiert med proteinuri inkluderer Wnt/-catenin-veien; forhøyet ekspresjon av Wnt/-catenin-transkripter og proteiner har blitt observert i podocyttene til DKD-pasienter og DKD-musemodeller, mens stabil ekspresjon av Wnt/-catenin-gener i podocyttene til transgene mus ble vist å indusere albuminuri [65].

I tillegg er hyperaktivering av mTOR kjent for å indusere podocytthypertrofi og apoptose av podocytter, noe som forverrer glomerulær sykdom og proteinuri [66,67]. Det er også kjent at redusert nefrinekspresjon er involvert i hyperglykemi-indusert albuminuri [68,69]. Nefrin er et transmembranprotein med ekstracellulære domener som forbinder fotprosessene til podocytter og er avgjørende for at nyrefiltreringsbarrieren skal fungere korrekt. Podocytter er kjent for å ha en kompleks aktincytoskjelettarkitektur, og omfordeling av aktincytoskjelettet og forstyrrelse av denne arkitekturen er kjent for å redusere nefrinekspresjonen [70]; for eksempel er Rac1 og Cdc42 kjent for å regulere dynamikken til aktincytoskjelettet [71], og sletting av genene deres ble observert for å redusere nefrinekspresjon og indusere albuminuri hos mus [72].

3.3. Hyperglykemi og albuminuri i renal tubular celle fibrose

DKD er nært assosiert med fibrose av renale tubulære epitelceller [73], som er epitelceller lokalisert i det ytre laget av renal tubuli som virker til å reabsorbere glukose, aminosyrer og andre stoffer i urinen [74]. En tidligere studie viste at eksponering for høye glukose- eller albuminnivåer kan indusere renal tubulær epitelcellefibrose, og dette var nært assosiert med økt ekspresjon av MCP-1, PAI-1 og TGF{{4} } som et resultat av hyperglykemi-indusert ROS-produksjon [75]; nyrefibrose kan forhindres hvis disse profibrotiske genene undertrykkes [76].

I tillegg er fibrose av renale tubulære epitelceller nært knyttet til albuminuri, som igjen aktiverer den utfoldede proteinresponsen [77] for å indusere apoptose [78]. Hemmingen av apoptose kan øke autofagi i tubulære epitelceller [79], noe som fører til forverret betennelse og fibrose [80,81]. Hyperglykemi kan også føre til at renale tubulære epitelceller mister sin polaritet og får migrasjons- og invasive egenskaper [82], noe som fører til økt ekspresjon av fibronektin og glattmuskelaktin (-SMA) og redusert ekspresjon av E-cadherin for å forårsake fibrose.

3.4. Endotelcelledysfunksjon ved diabetesrelatert nyrefibrose

Fibrose er karakteristisk for progressive kroniske nyresykdommer av enhver etiologi og fører til slutt til nyresvikt (figur 2). Nylig er det rapportert om flere nye signalmolekyler som regulerer nyrefibrose. Glukokortikoidreseptor (GR) er en kjernefysisk hormonreseptor som medierer steroidhormoner og er ofte uttrykt i de fleste celletyper, inkludert nyrene. Rollen til glukokortikoider i kardiovaskulære og nyresykdommer er kompleks. Endotelial GR er en negativ regulator av vaskulær betennelse i modeller av sepsis og aterosklerose [83,84]. Tap av endotelial GR kan indusere oppregulering av Wnt-signalveien, som igjen fremmer nyrefibrose [85]. Endotelial GR er således et essensielt antifibrotisk molekyl ved diabetes.

Figur 2. Endotelcelledysfunksjon ved nyrefibrose. AcSDKP: N-acetyl-seryl-aspartyl-prolin; ECM: ekstracellulær matrise; EndMT: endotel-til-mesenkymal overgang; FGFR: fibroblastvekstfaktorreseptor; GR: glukokortikoidreseptor; GRE: glukokortikoidresponselement; TGF-: transformerende vekstfaktor-; MAP4K4: mitogenaktivert proteinkinase kinase kinase kinase 4. Rød SIRT3 indikerer mangel og svart SIRT3 indikerer tilstrekkelighet. ↑: Økning i uttrykksnivået; ↓: Reduser uttrykksnivået.

Transgene mus med redusert STAT3-aktiveringsevne viser mindre proteinuri, mesangial ekspansjon, celleproliferasjon, makrofaginfiltrasjon, inflammasjon og unormal matrisesyntese når de behandles med streptozotocin for diabetes [86]. Mitokondriell SIRT3 er en NAD pluss-avhengig deacetylase, som hovedsakelig utøver antioksidantaktivitet for å forhindre aldringsrelaterte sykdommer [87]. SIRT3-mangel kan føre til nedsatt insulinsekresjon, nyrefibrose, økt mitokondriell proteinacetylering og økt mitokondrielt oksidativt stress [88]. SIRT1 bruker cellulær NAD pluss for å deacetylere en rekke proteiner involvert i mitokondriell biogenese, oksidativt stress, inflammatorisk apoptose og autofagi. Hemming av acetylering-NF-KB via aktivering av SIRT1 forbedrer nyrebetennelse hos diabetiske mus [89].

Under hyperglykemiske forhold induserer nedreguleringen av AMPK/SIRT1/PGC-1 hypertrofi, ROS og mitokondriell og autofagisk dysfunksjon, som alle fremmer utviklingen av DKD. AMPK oppregulerer SIRT1 ved å øke cellulære NAD pluss-nivåer [90], og både AMPK og SIRT1 har blitt identifisert som intracellulære energisensorer, som henholdsvis oppdager og reagerer på AMP/ATP og NAD pluss /NADH-forhold, og aktiveres under energiforbruk tilstander og inaktivert i DM [91].

Det er også kjent at FGF (fibroblast-vekstfaktor)-signalering opprettholder endotelbarrierefunksjon og endotelcelleoverlevelse via binding med relatert FGFR [92]. AcSDKP–FGFR1–MAP4K4-aksen har en viktig rolle i å bekjempe EndMT-assosierte fibrotiske lidelser [93], og som målet for AcSDKP er endotelial FGFR1 avgjørende som et antifibrotisk kjernemolekyl [94].

4. Unormal transkripsjonsregulering fører til DKD

Transkripsjonsregulering er avgjørende for opprettholdelsen av cellulær homeostase. Imidlertid er hyperglykemi kjent for å transkripsjonelt indusere ekspresjonen av spesifikke gener, som blir konstitutivt uttrykt selv etter at hyperglykemi er kontrollert, og dette kan bidra til nyreskade hos DKD-pasienter [95]. Denne delen beskriver hvordan transkripsjonsregulering påvirker DKD.

4.1. Dysregulering av transkripsjonsfaktorer og DKD

Transkripsjonsfaktorer binder seg til spesifikke sekvenser i promotere for å regulere transkripsjon, og under høye glukoseforhold aktiveres mange signaltransduksjonsveier for å regulere transkripsjon, som igjen kan påvirke utviklingen av DKD. Det er velkjent at Wnt-signalering er kritisk involvert i podocyttfibrose [96]; for eksempel er høy glukose kjent for å aktivere Wnt-signaltransduksjonsveien, noe som fører til fosforylering av -catenin. Fosforylert -catenin aktiverer deretter transkripsjonen av Snail1, MMP-7 og Fsp1, og fremmer podocytt-dedifferensiering og mesenkymal transformasjon for å forårsake podocyttfibrose [97]. Caudal-type homeobox transkripsjonsfaktor 2 (CDX2) kan aktivere transkripsjon og ekspresjon av cystisk fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR) for å undertrykke Wnt-signalering og forhindre fibrose [98], og en tidlig studie viste at ekspresjon av CDX2 forbedret renale tubulære lesjoner i DKD-pasienter og en muse-DKD-modell [98].

ROS spiller en viktig rolle i tubulointerstitiell fibrose forårsaket av aktivering av myofibroblaster [99]. En antioksidativ transkripsjonsfaktor, NF-E2-relatert faktor 2 (NRF2), er kjent for å aktivere transkripsjonen av glutationperoksidase 2 (GPX2) for å øke oksidativt stress, betennelse og apoptose, noe som fører til permanent skade med nyrefibrose og DKD [100]. NRF2 uttrykkes konstitutivt; imidlertid brytes det ned av NRF2- Kelch-lignende ECH-assosiert protein 1 (Keap1) via ubiquitin-proteasom-banen [101]. Siden Keap1 inneholder reaktive cysteinrester som kan danne addukter med oksidanter og elektrofiler for å registrere cellulært oksidativt stress, stabiliseres NRF2 under oksidativt stressforhold. NRF2 spiller en sentral rolle i å beskytte nyreceller fra oksidativ skade ved å aktivere genene som koder for glutation og NADPH for å bekjempe oksidativt stress [102], og kan videre aktivere pentosefosfatveien gjennom produksjonen av NADPH, som kan være assosiert med renobeskyttelse fra oksidativt skade [102].

FoxO1 er en annen transkripsjonsfaktor som er nært assosiert med DKD. Mange gener regulert av FoxO1 er kjent for å forhindre renal tubulointerstitiell fibrose og apoptose, som begge spiller viktige roller i patogenesen av DKD [103]. Det er kjent at høy glukose fremmer FoxO1-fosforylering i nyrene [104] for å aktivere transkripsjonen av gener involvert i glukoneogenese og glykogenolyse, og derved forårsake proteinuri og nyrefibrose [105]. Inhibering av funksjonen til FoxO1 av naturlige forbindelser eller syntetiske stoffer ble vist å svekke nyrecelleskade i et miljø med høyt glukose [106]. Dachshund homolog 1 (DACH1) er en annen transkripsjonsfaktor som er relatert til DKD. DACH1 rekrutterer Pax transactivation-domain interacting protein (PTIP) for å undertrykke transkripsjon i podocytter; dette krever DACH1-sekvensspesifikk DNA-binding og reduserer metylering av histon H3 ved K4 for å aktivere transkripsjonen av NELL2 og øke podocyttskade [107].

4.2. Påvirkning av gener regulert av Krϋppel-lignende faktorer i DKD

Krϋppel-lignende faktorer (KLF) er en gruppe transkripsjonsfaktorer som inkluderer minst 27 proteiner. Mange av disse KLF-medlemmene, inkludert KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 og KLF15, er kjent for å aktivere gener i glomerulære endotelceller eller podocytter for å forhindre fibrose; selv om KLF 10 ser ut til å ha en skadelig effekt på nyrene [108–115]. KLFs involvering i DKD er beskrevet i de følgende underkapitlene.

4.2.1. Renobeskyttende effekt av KLF-er

KLF2 aktiverer et tight junction-protein, occludin, for å forhindre dannelse av gap mellom endotelceller og opprettholde integriteten til endotelbarrieren [116]. Under høye glukoseforhold blir uttrykket av KLF2 undertrykt av FoxO1 [117], som forårsaker glomerulær endotelcelle- og podocyttskade [113].

KLF4-ekspresjon reduserer GpC-metylering ved nefrinpromotoren og promoterne til andre epitelmarkører [111] for å beskytte nyrene under normale forhold, men høye glukosenivåer har blitt observert å redusere KLF4-budbringer-RNA-nivåer og øke uttrykket av makrofagmigrasjonshemmende faktor ( MIF) og MCP-1, i en prosess mediert av TGF- 1 og vanligvis undertrykt av KLF4 [118]. TGF- 1 er en nøkkeldriver for nyrefibrose, og uttrykket av TGF- 1 fremmer utvikling og progresjon av nyresykdom [119] samtidig som det aktiverer uttrykket av Twist1 eller Snail for å forlenge G2/M-arrest og fremme nyrefibrose [120]. KLF-4 virker for å undertrykke celleproliferasjon og differensiering indusert av TGF- 1 [121].

I tillegg demper KLF5 signifikant uttrykket av Bax, caspase-3, caspase-8 og caspase-9 i podocytter [122] ved å blokkere aktiveringen av mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) veier [122,123]. En tidligere studie bekreftet at regulering av P38-indusert apoptose [124] og hemming av apoptose via MAPK-veier kan være en effektiv strategi for å redusere nyrefibrose [125].

Cytokrom c-oksidase (COX) spiller en nøkkelrolle i reguleringen av aerob energiproduksjon via mitokondriell respirasjonskjede. I podocytter regulerer KLF6 mitokondriell funksjon gjennom COX-samlingsgenet (SCO2), som modulerer balansen mellom mitokondriell respirasjon og glykolytiske veier for å forhindre mitokondriell dysfunksjon og podocyttapoptose [109]. I tillegg hemmer KLF15 TGF- 1 gjennom ERK/MAPK- og JNK/MAPK-veiene [126] og er en nøkkelregulator for podocyttdifferensiering og en beskytter mot podocyttskade [127].

4.2.2. KLF10 forårsaker nyreskade i DKD

KLF10 har flere roller i podocyttdysfunksjon og skade. TGF- 1, benmorfogenetisk protein-2 (BMP-2) og epidermal vekstfaktor (EGF) induksjon av KLF10-ekspresjon spiller en viktig rolle i transkripsjonen av gener som Smad, som er involvert i celleproliferasjon, apoptose og differensiering [128]. KLF10 hemmer også nefrinekspresjon gjennom interaksjon med DNA-metyltransferase 1 (DNMT1) for å metylere nefrinpromotoren [115] (figur 3).

I tillegg undertrykker KLF10 transkripsjonen av mange gener spesifikt uttrykt i podocytter, inkludert de som koder for Wilms' tumor 1-protein (WT1), podocin, synaptophysin og nefrin, og aktiverer til slutt uttrykket av lysinspesifikk demetylase (KDM6A), som er essensielt til vedlikehold av nyrefunksjonen som en regulator av podocyttdifferensiering [129], for å fremme global epigenetisk omprogrammering og forårsake avvikende genuttrykk [115]. Til slutt induserer KLF10-ekspresjon av KDM6A proteinuri og irreversibel nyreskade under diabetiske forhold [115].

Figur 3. Hyperglykemi-indusert nefrinmodifikasjon induserer glomerulosklerose. Ac: acetylering; Dnmt1: DNA-metyltransferase 1; EndMT: endotel-til-mesenkymal overgang; HDAC4: histon deacetylase 4; IL-1 : Interleukin-1 ; KDM6A: lysinspesifikk demetylase; KLF 10: Krϋppel-lignende faktor 10; Me: metylering; TGF-: Transformerende vekstfaktor; Ub: ubiquitinering; WT1: Wilms' tumor 1-protein. ↑: Økning i uttrykksnivået; ↓: Reduser uttrykksnivået.

For more information:1950477648nn@gmail.com