Forskningsfremgang på immunnefritt i 2023 Ⅰ

IgA nefropati (IgAN)

(1) Multi-etnisk genomomfattende assosiasjonsmetaanalyse avslørte mer enn 30 IgAN-følsomhetsgener

I juli 2023 publiserte "Nature Genetics" den største tverretniske genetiske studien av IgAN til dags dato. Studien gjennomførte en genomomfattende assosiasjonsanalyse (GWAS)-metaanalyse på 10 146 IgAN-pasienter og 28 751 kontroller og fant 30 uavhengige signifikante risikoloki, som støtter at IgAN er en polygen sykdom. En høyere polygen score øker ikke bare sykdomsfølsomheten, men øker også risikoen for progresjon til uremi. Ulike analyser i denne studien viste at reguleringen av IgA-produksjonen er genetisk kontrollert og også er en nøkkelpatogen vei for IgAN. Flere patogene faktorer av IgAN kommer fra ekstrarenal vevsimmunitet, hematopoietiske celler og tarmslimhinneceller. Følelsesgener er beriket i noen intervensjonelle cytokinligand-reseptorpar, og gir viktige ledetråder for fremtidige målrettede terapier.

Klikk til Cistanche for nyresykdom

I november 2023 publiserte Journal of the American Society of Nephrology en storstilt assosiasjonsanalyse av proteinkodende regionvariasjoner basert på eksonchips. Studien gjennomførte en tre-trinns assosiasjonsstudie på 8529 pasienter og 23 224 friske kontroller og identifiserte en sjelden variant (OR, 1,97) lokalisert i den kodende regionen til det vaskulære endoteliale vekstfaktor A-genet, og spådde at denne sjeldne varianten kan forårsake vaskulær endotelvekst faktor A. Konformasjonsendringen av A øker dens bindingsaffinitet til reseptoren. En vanlig variant lokalisert i PKD1L3-genet (OR, 1,16) var også assosiert med sykdom, med risikoallelen assosiert med lavere haptoglobinnivåer. Denne studien fant at sjeldne varianter har en sterkere risiko for å forårsake sykdom i IgAN, og den spesifikke mekanismen gjenstår å bli ytterligere belyst.

Det er fortsatt mange problemer som må løses i dagens GWAS-forskning. For eksempel er de patogene mutasjonene til sykdomsrelaterte gener ikke klare, så deres spesifikke molekylære patogene faktorer har ennå ikke blitt belyst. For eksempel har alle store utvalg GWAS-studier på IgAN funnet at genetisk variasjon i MTMR3-HORMAD2-LIF-regionen på kromosom 22 er assosiert med utbruddet av IgAN, og på genomomfattende nivå , er den statistiske signifikansen til dette genlokuset bare nest etter HLA-regionen. Imidlertid forblir de spesifikke årsaksgener og mekanismer uklare. I september 2023 publiserte tidsskriftet "Kidney International" en studie om involvering av MTMR3 genetisk variasjon i IgAN gjennom TLR9-indusert IgA-immunitet. Forskerne identifiserte først to uavhengige genetiske variasjoner i mottakelighetsgenet MTMR3 involvert i patogenesen av IgAN i denne regionen ved å bruke genetiske finkartleggingsstudier. De brukte videre ekspresjons kvantitative egenskaper locus analyse co-lokalisering analyse, og sykdom differensiell gen transkriptomikk. Analyse, genotype-fenotype korrelasjonsanalyse, etc. fant at MTMR3-risikogenotypen er relatert til det økte ekspresjonsnivået av MTMR3, og er også positivt korrelert med de økte nivåene av IgA, IgA1 og Gd-IgA1 i plasmaet til IgAN-pasienter , som antyder at genetisk variasjon MTMR3 kan passere gjennom. Oppregulerer ekspresjonsnivået til MTMR3 og oppregulerer nivået av patogen IgA, og deltar dermed i patogenesen til IgAN. I in vitro celleeksperimenter, etter overekspresjon av MTMR3 i DAKIKI-celler, ble IgA-nivået i cellesupernatanten betydelig økt, og redusert når det ble slått ned; mus overlevde normalt etter systemisk knockout av Mtmr3, men IgA-nivået ble betydelig redusert, og nyre-IgA-avsetningen var signifikant. Den glomerulære mesangiale hyperplasien ble redusert. Ovennevnte arbeid bekreftet det patogene nøkkelgenet på kromosom 22 og understreket videre at oppreguleringen av MTMR3-ekspresjon/funksjon er relatert til økningen i IgAN IgA/Gd-IgA1-nivåer. Hemming av MTMR3 kan bli et nytt mål for IgAN-behandling.

(2) Kjennetegn på IgAN-bærende COL4A3-5-mutasjon

De siste årene har nyresykdommer relatert til COL4A3-5-mutasjoner fått bred oppmerksomhet. I tillegg til det klassiske Alport-syndromet kan det også ses ved fokal segmentell glomerulosklerose, IgAN, cystisk nefropati osv. I januar 2023 publiserte Journal of the American Society of Nephrology en studie som viser at diffus tynning av den glomerulære basalmembranen i Pasienter med sporadisk IgAN er assosiert med genetiske variasjoner i COL4A3-, COL4A4- og COL4A5-genene. Studien sammenlignet 161 IgAN-pasienter med patologiske manifestasjoner ledsaget av omfattende tynning av den glomerulære basalmembranen (tGBM) med alders- og kjønnsmatchende IgAN-pasienter uten basalmembranlesjoner og pasienter med klassisk tynn basalmembrannefropati, og fant at IgAN-tGBM-pasienter var mindre syke enn pasienter med IgAN uten tGBM, men mer syke enn pasienter med tynn basalmembrannefropati. Gjennom heleksom-sekvensering av 122 IgAN-tGBM-pasienter ble det funnet at 38 pasienter (31,1%) hadde 37 patogene varianter i COL4A3/COL4A4/COL4A5-genet. IgAN-tGBM-pasienter som bærer patogene varianter har en større andel glomerulær basalmembrantykkelse<250 nm and less glomerular damage, while IgAN-tGBM patients who do not carry pathogenic variants exhibit more IgAN Characteristics, including higher glomerular IgA deposition and higher Gd-IgA1 levels. Studies have shown that COL4A3-5 mutation detection is of great value in the diagnosis and identification of diseases, and has expanded further understanding of Alport syndrome.

(3) Hypotesen om at IgAN er en organspesifikk autoimmun sykdom har blitt foreslått igjen

I mars 2023 publiserte tidsskriftet "Advanced Science" forskning på IgA-autoantistoffer rettet mot mesangiale celler som redefinerte den patologiske mekanismen til IgAN. Ved å bruke gddY-mus, en spontan IgAN-modell, fant forskerne at serum IgA produseres mot mesangiale antigener, inkludert II-spektrin. De fleste pasienter med IgAN viser også serum IgA-antistoffer mot II-spektrinproteinet. I likhet med IgAN-pasienter akkumulerte IgA+-plasmaceller i nyrene til gddY-mus. IgA-antistoffer produsert av plasmacellekloner har et stort antall V-regionmutasjoner og kan binde seg til II-spektrinprotein og overflaten av mesangiale celler. Disse IgA-antistoffene gjenkjenner transfekterte og/eller endogene II-spektrinproteiner på overflaten av embryonale nefrogene celler og kan selektivt binde seg in situ til den glomerulære mesangiale regionen. Studiens identifisering av IgA-autoantistoffer og deres antigener i IgAN gir ny nøkkelinnsikt i å forstå sykdomspatogenese og omdefinerer IgAN som en vevsspesifikk autoimmun sykdom.

(4) Anvendelse av kryssskala optisk bildebehandling i IgAN

I februar 2023 publiserte tidsskriftet "Kidney International" en studie om patogenesedynamikken til galaktose-mangelfulle IgA (Gd-IgA) abnormiteter avslørt gjennom tverrskala optisk avbildning. Forskerne brukte optisk bildeteknologi for å direkte visualisere IgA-avsetning i nyrene med optimert romlig og tidsmessig oppløsning i BALB/c nakne mus. Sanntidsfluorescensavbildning avslørte at IgA-pasientavledet IgA akkumulerte i nyrene lettere enn IgA renset fra friske individer. Longitudinell fluorescensavbildning avslørte at forhøyet sirkulerende Gd-IgA hos IgAN-pasienter vedvarte i nyrene i mer enn to uker, og stabil avsetning av Gd-IgA resulterte i nedsatt nyrefunksjon, inkludert albuminuri og mesangial proliferasjon. Denne studien fremhever involveringen av unormal nyreavsetningskinetikk av Gd-IgA i patogenesen til IgAN. Optisk avbildning på tvers av skalaer kan ha bruksområder for å vurdere andre immunmedierte nyresykdommer og avsløre underliggende sykdomsmekanismer.

(5) Toll-lignende reseptor 9 (TLR9)/Toll-lignende reseptor 7 (TLR7) er involvert i patogenesen av IgAN

I november 2023 publiserte tidsskriftet "Kidney International" forskning som viser at nukleotid-sensing TLR9/TLR7 kan være et potensielt terapeutisk mål for IgAN. Forskerne brukte en IgAN-musemodell og mandelvev fra 53 IgAN-pasienter for å verifisere om og hvordan TLR7 er involvert i progresjonen av IgAN, og potensialet til nukleotid-sensing Toll-lignende reseptorer (inkludert TLR9 og TLR7) som IgAN-terapeutiske mål. TLR9/TLR7-MyD88-NF-κB-banen induserer pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert interleukin-6. Interleukin-6 oppregulerer proliferasjonsinduserende ligand (APRIL), nedregulerer kjernen 1 1,3-galaktosyltransferase og fremmer syntesen av unormalt glykosylert IgA. IgA danner immunkomplekser som inneholder IgA, og disse kompleksene akkumuleres i glomerulus, og induserer til slutt glomerulær betennelse. Hydroksyklorokin kan hemme syntesen av unormalt glykosylert IgA ved å hindre TLR9/TLR7 i å binde seg til ligander i endosomer og hemme nedstrøms signalering.

(6) Nye behandlingsstrategier basert på patofysiologiske mekanismer har gjort raske fremskritt i IgAN.

Nefecon er en ny oral formulering med målrettet frigjøring av budesonid som hovedsakelig virker på tarmslimhinnen. I september 2023 ga The Lancet ut de endelige analyseresultatene fra 2-årsoppfølgingen av NefIgArd-prøven. Denne multisenter, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte fase III-studien inkluderte 364 voksne pasienter med IgAN bekreftet ved nyrebiopsi. Inklusjonskriteriene inkluderte en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) mellom 35 og 90 ml. / (min·1,73m2), vedvarende proteinuri [urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) Større enn eller lik 0,8 g/g eller proteinuri Større enn eller lik 1 g/24 t], osv. Pasientene ble tilfeldig fordelt i en 1:1-forhold til Nefecon-gruppen (16 mg/d) eller placebogruppen for å motta medikamentell behandling i 9 måneder og deretter gå inn i en 15-måneders observasjonsoppfølgingsperiode. NefIgArd-studien er delt inn i del A og B: Del A inkluderer en 9-måneds blind behandlingsperiode og en 3-måneds oppfølgingsperiode for medikamentabstinenser, med UPCR som det primære endepunktet; Del B inkluderer ytterligere 12 måneder med dobbeltblind oppfølging av medikamentabstinenser. periode og tidsvektet gjennomsnittlig eGFR i løpet av hele 2-års oppfølgingsperiode ble brukt som primært endepunkt. Resultatene fra den toårige oppfølgingen viste at sammenlignet med placebogruppen, forsinket IgAN-pasienter som tok Nefecon (16 mg/d, 9-måneders behandlingsforløp) nedgangen i nyrefunksjonen med mer enn 60 % på gjennomsnittlig og redusert proteinuri med ca. 30%. Sikkerheten var lik mellom de to gruppene, med ingen behandlingsrelaterte dødsfall rapportert. De hyppigst rapporterte behandlingsoppståtte bivirkningene under Nefecon-behandling var perifert ødem, hypertensjon, muskelkramper og akne. De endelige analyseresultatene fra NefIgArd-studien bekreftet at Nefecon kan gi langsiktige fordeler for pasienter med IgAN ved å forsinke nedgangen av eGFR og redusere proteinuri.

Sibeprenlimab er et humanisert IgG2 monoklonalt antistoff som binder og nøytraliserer APRIL. I november 2023 publiserte New England Journal of Medicine resultatene av den kliniske fase II-studien av Sibeprenlimab i behandlingen av IgAN. I denne fase 2, multisenter, dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie, tildelte etterforskerne et forhold på 1:1:1:1 til voksne med biopsi-bekreftet IgAN som mottok standardbehandling, men som hadde høy risiko for sykdomsprogresjon. Pasientene ble randomisert til å få intravenøs Sibeprenlimab med 2 mg/kg, 4 mg/kg eller 8 mg/kg eller placebo i 12 måneder. Det primære endepunktet var endringen fra baseline i log-transformert UPCR ved måned 12. Sekundære endepunkter inkluderte endring i eGFR ved 12 måneder og sikkerhet. Studiedata viste at sammenlignet med placebo hadde IgAN-pasienter som fikk sibeprenlimab i 12 måneder signifikant lavere proteinnivåer i urinen. Ved 12 måneder, sammenlignet med baseline, var reduksjonen i geometrisk gjennomsnittlig oddsratio i UPCR 47,2 %, 58,8 % og 62.0 for pasienter som fikk sibeprenlimab i doser på 2 mg/kg, 4 mg/kg og 8 henholdsvis mg/kg og placebo. % og 20,0 %. Sammenlignet med placebogruppen forble eGFR for pasienter i sibeprenlimab-gruppen stabil, mens den i placebogruppen sank med ca. 7,4 ml/(min·1,73m2). Studien viste at hos pasienter med IgAN resulterte behandling med sibeprenlimab i 12 måneder i signifikant større reduksjoner i proteinuri enn placebo. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomsten av uønskede hendelser mellom de to gruppene.

Telitacicept er et fusjonsprotein som retter seg mot B-lymfocyttstimulerende faktor og APRIL på B-celler og plasmaceller. I mars 2023 publiserte Kidney International Reports resultatene av den kliniske fase II-studien av Telitacicept i behandlingen av IgAN. I denne fase 2 dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte studien ble pasientene tilfeldig fordelt i et forhold på 1:1:1 til subkutan Telitacicept 160 mg, 240 mg eller placebo i 24 uker. Det primære endepunktet var en endring fra baseline i 24-time proteinuri ved uke 24. Sekundære endepunkter inkluderer endringer i 24-time proteinuri, eGFR, IgA, IgG og IgM nivåer og sikkerhet. Studiedata viste at ved slutten av 24 ukers behandling, reduserte 24-times proteinuri med 0,889 g/d (49 %) fra baseline hos pasienter i Telitacicept 240 mg-gruppen, og en reduksjon på 0,316 g/d ( 25 %) ble observert i Telitacicept 160 mg-gruppen ). Gjennomsnittlig eGFR for pasienter i Telitacicept 240 mg og 160 mg gruppene økte med 2,34 ml/(min·1,73m2) og 4,32 ml/(min·1,73m2), mens den i placebogruppen sank med 5,70 ml/(min· 1,73m2). Serumimmunoglobulinnivåer av Telitacicept, inkludert IgA, IgG og IgM, ble signifikant redusert i 160 mg- og 240 mg-gruppene sammenlignet med placebogruppen. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomsten av uønskede hendelser mellom de to gruppene.

Iptacopan (LNP023) er en proksimal alternativ komplementhemmer som spesifikt binder seg til faktor B. I oktober 2023 publiserte «Kidney International» resultatene av den kliniske fase II-studien av Iptacopan i behandlingen av IgAN. I denne fase 2 multisenter, dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie fikk deltakerne Iptacopan (10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg) eller placebo to ganger daglig i 3 måneder (del 1) eller 6 måneder (del 2) ). Det primære endepunktet var en dose-respons-relasjon mellom UPCR ved 3. måned og baseline. Sekundære endepunkter inkluderte urinprotein, endringer i eGFR og sikkerhet. En doseavhengig reduksjon i UPCR ble funnet etter både 3 og 6 måneder; nivåer av komplementbiomarkører fortsatte å synke, og det ble godt tolerert. Den største reduksjonen i UPCR sammenlignet med placebo ble sett i 200 mg-gruppen etter 3 måneder, og nådde 23 %, med en ytterligere reduksjon etter 6 måneder (fra et gjennomsnitt på 1,3 g/g ved baseline til 0,8 g/g). eGFR for pasienter i Iptacopan-gruppen forble stabil, mens den i placebogruppen sank med ca. 3,4 ml/(min·1,73m2). Nivåene av komplementbiomarkører (plasma Bb, serum Wieslab alternativ komplement-veimarkør og urin C5b-9) fortsatte å synke. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomsten av uønskede hendelser mellom de to gruppene.

Spartan is a single-molecule, dual endothelin, and angiotensin receptor antagonist. In November 2023, The Lancet published the results of the PROTECT clinical study. PROTECT is an international, randomized, double-blind, active-controlled study conducted in 134 centers in 18 countries. The study mainly compares parental and irbesartan in the treatment of IgAN with urine protein quantification >1 g/d. pasientutfall. Studiens primære effektendepunkt er endringen i urinalbumin/kreatinin-forholdet fra baseline ved uke 36; sekundære effektendepunkter inkluderer endringshastigheten for eGFR mellom 58 og 110 uker etter starten av randomisert behandling. PROTECT-studien inkluderte 404 pasienter med IgAN. I en 36-ukers interimsanalyse ble albumin/kreatinin-ratioen i urinen redusert med 49,8 % hos pasienter med spartan, men bare 15,1 % hos pasienter med irbesartan. 2-års oppfølgingsresultater viste at fra tilfeldig behandling til 110 uker, sank eGFR til 5,8 ml/(min·1,73m2) i spartansk gruppe og 9,5 ml/(min·1,73m2) i irbesartan gruppe. Den langsiktige eGFR-hellingen gikk ned med 2,7 ml/(min·1,73m2) per år i den spartanske gruppen og 3,8 ml/(min·1,73m2) per år i irbesartangruppen, med en signifikant forskjell på 1,1 ml/(min. ·1,73m2). Langtidsoppfølgingsresultater viser at den spartanske gruppen bedre kan redusere proteinuri og beskytte nyrefunksjonen ved behandling av IgAN.

I februar 2023 publiserte «Journal of the American Medical Association·Open Network» forskningsresultatene fra MAIN-studien. Dette er en åpen randomisert kontrollert studie fra Kina. 170 pasienter med progressiv IgAN som mottok optimert støttebehandling inkludert losartan og hvis urinprotein forble større enn eller lik 0,75 g/d, ble tilfeldig tildelt mykofenolat i forholdet 1:1. For MMF-gruppen og standardbehandlingsgruppen ble studiemedikamentbehandlingsfasen fulgt opp i 3 år før man gikk inn i post-trial-fasen, med en median oppfølgingstid på 5 år. Hovedendepunkter i studien: (1) Dobling av serumkreatinin, nyresykdom i sluttstadiet (dialyse, transplantasjon eller nyresvikt uten nyreerstatningsterapi), eller død av nyre- eller kardiovaskulære årsaker. (2) Progresjon av kronisk nyresykdom. Studieresultatene viste at tillegg av MMF til standardbehandling reduserte risikoen for det primære endepunktet hos IgAN-pasienter med 77 % sammenlignet med standardbehandling alene. Oppfølging etter forsøk antydet at seponering av MMF kan akselerere nedgangen i eGFR. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomst av uønskede hendelser mellom de to gruppene, men forekomsten av gastrointestinale symptomer og infeksjon var høyere i MMF-gruppen.

Hvordan behandler Cistanche nyresykdom?

Cistancheer en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle ulike helsetilstander, inkludertnyresykdom. Den er avledet fra tørkede stilker avCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i ørkenene i Kina og Mongolia. De viktigste aktive komponentene i cistanche erfenyletanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist seg å ha gunstige effekter på nyrehelsen.

Nyresykdom, også kjent som nyresykdom, refererer til en tilstand der nyrene ikke fungerer som de skal. Dette kan resultere i en opphopning av avfallsstoffer og giftstoffer i kroppen, noe som fører til ulike symptomer og komplikasjoner. Cistanche kan hjelpe til med å behandle nyresykdom gjennom flere mekanismer.

For det første har cistanche blitt funnet å ha vanndrivende egenskaper, noe som betyr at det kan øke urinproduksjonen og bidra til å eliminere avfallsstoffer fra kroppen. Dette kan bidra til å lindre byrden på nyrene og forhindre oppbygging av giftstoffer. Ved å fremme diurese kan cistanche også bidra til å redusere høyt blodtrykk, en vanlig komplikasjon av nyresykdom.

Dessuten har cistanche vist seg å ha antioksidanteffekter. Oksidativt stress, forårsaket av ubalanse mellom produksjonen av frie radikaler og kroppens antioksidantforsvar, spiller en nøkkelrolle i utviklingen av nyresykdom. ies bidrar til å nøytralisere frie radikaler og redusere oksidativt stress, og beskytter derved nyrene mot skade. Fenyletanoidglykosidene som finnes i cistanche har vært spesielt effektive for å fjerne frie radikaler og hemme lipidperoksidasjon.

I tillegg har cistanche vist seg å ha anti-inflammatoriske effekter. Betennelse er en annen nøkkelfaktor i utviklingen og progresjonen av nyresykdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaper bidrar til å redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og hemmer aktiveringen av obligatoriske betennelsesveier, og lindrer dermed betennelse i nyrene.

Videre har cistanche vist seg å ha immunmodulerende effekter. Ved nyresykdom kan immunsystemet dysreguleres, noe som fører til overdreven betennelse og vevsskade. Cistanche hjelper til med å regulere immunresponsen ved å modulere produksjonen og aktiviteten til immunceller, slik som T-celler og makrofager. Denne immunreguleringen bidrar til å redusere betennelse og forhindre ytterligere skade på nyrene.

Dessuten har cistanche blitt funnet å forbedre nyrefunksjonen ved å fremme regenerering av nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en avgjørende rolle i filtrering og reabsorpsjon av avfallsprodukter og elektrolytter. Ved nyresykdom kan disse cellene bli skadet, noe som fører til skadet nyrefunksjon. Cistanches evne til å fremme regenerering av disse cellene bidrar til å gjenopprette riktig nyrefunksjon og forbedre den generelle nyrehelsen.

I tillegg til disse direkte effektene på nyrene, har cistanche vist seg å ha gunstige effekter på andre organer og systemer i kroppen. Denne helhetlige tilnærmingen til helse er spesielt viktig ved nyresykdom, siden tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist seg å ha beskyttende effekter på leveren, hjertet og blodårene, som ofte påvirkes av nyresykdom. Ved å fremme helsen til disse organene, hjelper cistanche med å forbedre den generelle nyrefunksjonen og forhindre ytterligere komplikasjoner.

Avslutningsvis er cistanche en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle nyresykdom. Dens aktive komponenter har vanndrivende, antioksidanter, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative effekter, som bidrar til å forbedre nyrefunksjonen og beskytte nyrene mot ytterligere skade. , har cistanche gunstige effekter på andre organer og systemer, noe som gjør det til en helhetlig tilnærming til behandling av nyresykdom.