Forskningsfremgang for å fremme utskillelsen av testosteron i Leydig-celler ved å varme og tonifisere nyre-yang tradisjonell kinesisk medisin

Sammendrag: Syntesen avtestosteroner relatert til mannlig reproduktiv funksjon og aldring. Leydig-celler er hovedstedet forsyntese og sekresjon av testosteron. Ulike enzymer og transkripsjonsfaktorer er involvert i syntesen av testosteron. Tradisjonelle kinesiske medisiner for oppvarming ogtonifying nyre-yangog deres viktigste aktive komponenter, inkludert Epimedium, Dodder Seed ogCistanche, har vist seg åregulere reproduktive endokrine nivåerforbedre oksidativt stress,hemme betennelse, regulerer mRNA og proteinekspresjon avtestosteron syntese-relaterte enzymer, og påvirker testosteronsyntesen. sekresjon. Kombinert med litteraturen, ble hovedfaktorene som påvirker syntesen og sekresjonen av testosteron i Leydig-celler, og reguleringen av testosteronsyntese og sekresjon av tradisjonell kinesisk medisin for oppvarming og tonifisering av nyre-yang gjennomgått.

Nøkkelord: Leydig-celler;Testosteron; androgen;Epimedium; Varmende og tonifiserende nyre-yang

Klikk her for å få mer informasjon om cistanche for forbedringTestosteron

Testosteroner et viktig androgen i kroppen. Studier har vist at 95 prosent av testosteronet i menneskekroppen syntetiseres og skilles ut av Leydig-celler (LC), og en liten mengde testosteron skilles også ut av binyrene, nyrene, eggstokkene og andre organer. Testosteron kan påvirke målorganer gjennom androgenreseptorer, androgenreseptorer er vidt distribuert i de tilsvarende vevscellene i reproduksjonssystemet, nervesystemet og sirkulasjonssystemet. Derfor er testosteronnivåer i serum viktige for å opprettholde de normale fysiologiske aktivitetene til ulike innvoller vev og organer og den menneskelige ånd. Aktiviteten har stor betydning [1]. Unormal testosteronsyntese og sekresjon kan forårsake hypogonadisme, etc., og øke risikoen for type 2 diabetes og hjerte- og karsykdommer, og har åpenbare sammenhenger med fedme og metabolsk syndrom, og kan også indusere osteoporose, depresjon og polycystisk eggstokk. syndrom osv.

Derfor er det av stor betydning å opprettholde fysiologiske nivåer av testosteron. LC viser typiske kurvekarakteristikker under utviklingen fra foster til voksen. Foster Leydig-celler (FLC) kan produsere høye nivåer av androgener som er nødvendige for differensiering av mannlige egenskaper i fosterperioden. Postpartum testosteron avtar med antall FLCs. Den når sitt laveste punkt i den tidlige postpartumperioden. Med utviklingen av LC øker testosteronet gradvis til høye nivåer fra puberteten til alderdommen [2]. Differensieringssyklusen til LC og endringene i mengden testosteronsyntese og sekresjon, det vil si syklusendringene av mannlig utvikling og aldring, kan være relatert til "Tiangui" nevnt i "Ancient Innocence". Middelaldrende og eldre mennesker viser ofte nyremangelsyndrom på grunn av "Tianguijie", og mangelen på nyreessens er mer fremtredende i sykdomstilstanden. Tradisjonell kinesisk medisin for oppvarming og tonifisering av nyre-yang er en effektiv naturlig medisin for å forbedre nyre-yang-mangelsyndrom. Denne artikkelen fokuserer på gjennomgangen av promoteringen av testosteronproduksjon i Leydig-celler ved å varme og tonifisere nyre-yang tradisjonell kinesisk medisin.

1 Synteseprosessen av testosteron og de regulatoriske faktorene for dets sekresjon

1. 1 Den biokjemiske prosessen med testosteronsyntese

Det syntetiske råmaterialet til testosteron er kolesterol, i det akutte regulatoriske steroidproteinet (teroidogent

Under reguleringen av akutt regulering (StAR) går den inn i den indre mitokondrielle membranen gjennom den ytre mitokondrielle membranen, og StarD-familieproteinene som er involvert i samtransport har en lignende rolle som motorproteiner. Etter at kolesterol er transportert til den indre mitokondriemembranen, spalter kolesterolsidekjede-spaltningsenzymet P450scc kodet av cytokrom P450 familie 11 underfamilie A medlem 1 (CYP11A1) kolesterolsidekjeden til pregnenolon (PREG5) eller omdannet til Δ4-testveien. .

Δ5-banen er også kjent som den klassiske banen, det vil si at PREG omdannes til 17 -hydroksypregnenolon (17OH-PREG), deretter omdannes til dehydroepiandrosteron (DHEA), og deretter omdannes til androstenedion (androstenedion). ), og til slutt omdannet til testosteron av 3 -hydroksysteroiddehydrogenase (3 -hydroksysteroiddehydrogenase, 3 -HSD). Δ4-banen, det vil si PREG via

Det katalyseres av 3 HSD i mitokondrier og endoplasmatisk retikulum og omdannes til progesteron (progesteron), som omdannes til progesteron av cytokrom P450 steroid 17-alfa-monooxygenase (CYP17A1) i endoplasmatisk retikulum. Den kodede P450 er konvertert til hydroxylase {8}}hydroksyprogesteron (17- -hydroksyprogesteron), deretter til androstenedion og til slutt til testosteron [2-5].

Enzymer spiller en viktig rolle i syntesen av testosteron, og cytokrom P450 (cytokrom P450, CYP450) og hydroksysteroiddehydrogenase (HSD) er essensielle enzymer for all steroidsyntese. CYP450 er en viktig katalysator i metabolismen av steroider, P450scc kodet av CYP11A1 er det hastighetsbegrensende enzymet for steroidsyntese, og CYP17A1 koder for P450c17-enzymet, som viser både 17 hydroksylaseaktivitet og 17,20 hydroksylaseaktivitet. I tillegg er P450 oksidoreduktase (P450 oksidoreduktase, POR) tilleggsprotein også involvert i hvert trinn av CYP17A1 katalyse, cytokrom b5 (cytokrom b5, CYB5A) som en redoksdonor deltar i prosessen med CYP17A1 handling [6], noe som øker reaksjonshastigheten. . I tillegg kan ferredoksin 1 (ferredoksin 1, FDX1) og ferredoksinreduktase (ferredoksinreduktase, FDXR) fremme reaksjonen til cytokrom P450 [7]. 17 -Hydroksysteroiddehydrogenaser (17 -Hydroksysteroiddehydrogenaser, 17 -HSD-er) er en klasse oksidoreduktaser, hvorav 17 HSD2, 17 -HSD3, 17 -HSD4, AKR1C3, etc. kan katalysere det siste trinnet i steroidbiosyntesen, som kan brukes i androgen. Det spiller en nøkkelrolle i steroidmetabolismen [8]. Cytoplasmatisk sulfotransferase (sulfotransferase 2A1, SULT2A1) kan sulfatere og transportere DHEA inn i sirkulasjonen. På grunn av mangelen på SULT2A1 i testiklene, omdannes testosteronsyntesen i testis fra DHEA til testosteron via Δ5-banen. Testosteron omdannes til dihydrotestosteron av 5 -reduktase (5 -reduktase, SRD5A), som kan gi sterkere effekter [9].

Noen transkripsjonsfaktorer kan regulere steroidsyntese ved å regulere uttrykket av steroidsyntaser og proteiner, slik som P450scc, P450c17, 3 -HSD, StAR og høydensitetslipoproteinreseptor (Scavenger-reseptor BI, SRBI) og andre gener, inkludert steroidogene faktorer. -1, SF-1), Nur77-reseptorer, peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma, arylhydrokarbonreseptorer, syklisk adenosinmonofosfat (cAMP)-responselementbindende proteiner og GATA-faktorer. I tillegg kan nukleær faktor kappa-B (kjernefaktor kappa-B, NF-κB), arakidonsyre, fosfatase, transformerende vekstfaktor osv. påvirke syntesen av testosteron [10].

1. 2 Faktorer som regulerer testosteronsyntese og sekresjon LC skiller ut testosteron

Regulert av hypothalamus-hypofysen, utskiller hypothalamus gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH), som regulerer hypofysens follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (luteiniserende hormon, LH). ). FSH virker på Sertoli-celler for å utskille androgenbindende protein, og LH virker på LC for å regulere androgensyntese. Det binder seg til reseptorer på overflatemembranen til LC-celler, og kobler seg deretter til G-protein for å aktivere adenylatcyklase. Adenylylcyklase omdanner adenosintrifosfat til

cAMP, og aktiverer derved cAMP-avhengig proteinkinase A (PKA). PKA fremmer uttrykket av steroidhormonproduserende enzymer som StAR ved fosforylering av spesifikke serin- og treoninrester. cAMP og Ca2 pluss er de andre budbringerne i LH-banen, og Ca2 pluss kan aktivere cAMP [5]. I tillegg har skjoldbruskkjertelhormon (T3) en direkte stimulerende effekt på testosteronproduksjon, stamcellefaktor og Müllerian duct inhibitor, hormoner og cytokiner som INSL3 og IGF-I påvirker også testosteronsyntese og sekresjon [11].

2 Effekter av tradisjonelle kinesiske medisiner og deres aktive komponenter på utskillelsen av testosteron

2. 1 Epimedium Epimedium, også kjent som Xianlingpi, er varm i naturen, skarp og søt, og tilhører leveren og nyrenes meridianer. Det har effekten av å varme nyre-yang, styrke muskler og bein og fjerne revmatisme. Indikasjoner på impotens, nattlig emisjon, svakhet i muskler og skjelett, revmatisme, nummenhet og spasmer og hypertensjon i overgangsalderen. Icariin er den totale flavonoiden ekstrahert fra stilkene og bladene til Epimedium, og er hovedkomponenten i Epimedium. Et stort antall studier har vist at icariin har en lignende effekt som testosteron. Sammenlignet med rotter behandlet med cyklofosfamid injisert med testosteronpropionat i 7 dager, ble det funnet at icariin kan øke serumtestosteronnivået, oppregulere LH og FSH og stabilisere serum. Osteocalcin og redusere nivået av anti-vinsyre fosfatase, kan hemme graden av apoptose av corpus cavernosum glatte muskelceller, med egenskaper som ligner på testosteron [12].

I det mannlige reproduksjonssystemet kan oksidativt stress eller unormal apoptose forårsake endringer i cellestruktur og funksjon, noe som resulterer i redusert androgensyntese. Blant dem er Fas og NF-KB involvert i LC-apoptose.

spille en nøkkelrolle i prosessen [13]. Stråling kan indusere LC-apoptose ved å aktivere Fas-faktor, og icariin har en beskyttende effekt på rotte-LC under-ray bestråling [14]. Samtidig kan det forbedre strukturen til testikkel-sædrør, redusere kjønnscelleapoptose, fremme spermatogenese og LC-sekresjon av testosteron, og redusere akkumulering av GnRH i median bule [15]. , MMP) MMP-2, MMP-9 uttrykksnivåer for å oppnå en beskyttende effekt på testikkelskade [16]. NF-kB er inflammatorisk

Som en essensiell transkripsjonsfaktor i apoptose kan Epimedium vise antiinflammatoriske effekter ved å hemme TLR4/MD-2 kompleksmediert MAPK og NFκB signalveier [17]. Epimedium totale flavonoider kan fremme AMPK-fosforylering, oppregulere SIRT1-proteinekspresjon, hemme NF-KB-acetyleringsnivå og dets transkripsjonelle aktivitet, redusere uttrykket av inflammatorisk-relaterte faktorer IL-1 og TNF, og redusere den inflammatoriske responsen i testiklene vev av naturlig aldrende rotter. [18]. I en D-galaktoseindusert aldringsmodell kan icariin nedregulere malondialdehydnivåer, forbedre oksidativt stress og øke testikkelvevssuperoksiddismutase, laktatdehydrogenase, sur fosfatase og glutamyltranspeptidaseaktivitet, forbedre testikkelantioksidantkapasiteten, øke serumtestosteronnivået betydelig. [19]. Icariin kan fremme syntesen og sekresjonen av testosteron ved å regulere relatert mRNA og protein, og øke nivået av serumtestosteron. Det kan fremme testosteronproduksjon gjennom mRNA-ekspresjonsregulering og injeksjon av perifer benzodiazepinreseptor (PBR) og StAR-gener [20]. Sammenlignet med normale mus, ble serumtestosteroninnholdet, gonadal androgenreseptor-mRNA og proteinekspresjon i mus med nyre-yang-mangel redusert, og icariin kunne hemme reduksjonen og lindre symptomene på nyre-yang-mangel [21]. I tillegg kan icariin øke aktiveringen og effekten av vitamin D i binyrebarken til aldrende rotter, og samtidig øke uttrykket og produksjonen av binyrebark-kjønnshormonrelaterte gener som CYP24A1, CYP27B1, CYP19A1 og CYP17A1 i aldring. rotter, og oppregulerer serum-DHEA og testosteronnivåer hos aldrende rotter [tjueto].

I tillegg spiller østrogen en viktig rolle i vedlikeholdet av mannlig reproduksjonssystemutvikling og funksjon, og 1/3 av endogent østrogen omdannes også fra androgen gjennom virkningen av P450arom i LC. Epimedium

Iridoider kan effektivt forhindre skaden ved å transformere vekstfaktor- 1 til LC ved å øke aktiviteten til P450arom, et nøkkelenzym som oppregulerer østrogensyntesen i LC, og fremme syntesen av østrogen (Estradiol, E2), og forbedre kommunikasjonen funksjon av gap junction mellom LC-celler. Spiller dermed en beskyttende effekt på LC [23].

2. 2 Cuscuta dodder, flat i naturen, skarp og søt på smak, tilhører nyre-, lever- og miltmeridianene.

Den har effekten av oppkvikkende yang og yin, nærer lever og nyre, konsoliderer sædceller og reduserer urin, lindrer abort, forbedrer synet og stopper diaré. Cuscuta flavonoider er hovedkomponenten i dens effekt, og mange studier har vist at dodder flavonoider kan opprettholde testosteron

Sekretet er stabilt og har en beskyttende effekt på reproduksjonsskader. Langvarig trening med høy intensitet kan forårsake treningsindusert lavt testosteron i blodet. Tilskudd av dodder kan redusere effekten av høyintensiv trening på blodtestosteron hos rotter.

Det reduserer produksjonen av kortikosteron og opprettholder glukokortikoidet i normalområdet, og forbedrer derved evnen mot utmattelse [24].

Studier har vist at Tripterygium wilfordii polysid kan redusere ekspresjonen av P450scc i Leydig-celler og nivået av serumtestosteron hos juvenile hannrotter på grunn av dets reproduksjonstoksisitet. Dodder-flavonoider kan øke mRNA-ekspresjonsnivået til P450scc betydelig etter intervensjon, og øke mRNA- og EGF-proteinet til EGF. Ekspresjonsnivået kan øke serumtestosteronnivået og beskytte reproduksjonsskaden til unge hannmus forårsaket av Tripterygium wilfordii polyglykosider [25-26]. Bisfenol A har østrogen-lignende og anti-androgene effekter, som kan forstyrre LC-hormonsekresjonen og redusere uttrykket av CYP11A1, 3 -HSD, 17 -HSD og CYP17A1. Dodderflavonoider har åpenbare beskyttende effekter på unormal sekresjon av testosteron og luteiniserende hormon i Leydig-celler hos mus indusert av bisfenol A [27].

2. 3 Cistanche

Cistancheer varm i naturen, søt og salt. Gå tilbake til nyrene, tykktarmens meridian. Den har effekten av å tonifisere nyre-yang, nærende essens og blod og fukte tarmene. Tilmaktesløshet, infertilitet, sårhet og svakhet i midje og knær, svakhet i muskler og bein,tarmtørrhet og forstoppelse. Den androgenlignende effekten av råekstraktet av Cistanche deserticola [28]. Cistanche deserticola inneholder betain og ergosterin (verbasin), som kan øke vekten av ekstra kjønnsorganer som sædblærer og prostata, og viser androgenlignende effekter, og det er ingen tymisk atrofi. bivirkning. Betain og ergosterosid kan være de viktigste aktive komponentene i den androgenlignende effekten av Cistanche. I tillegg kan uttømmende trening forårsake en reduksjon av serumtestosteron hos rotter, og Cistanche deserticola kan redusere effekten av høyintensiv trening på blodtestosteron og opprettholde det på normale fysiologiske nivåer [29]. Cistanche kan også motvirke reproduksjonstoksisiteten til Tripterygium wilfordii, regulere nivået av testosteronhormon og forbedre graviditetsraten [30].

2. 4. Andre tradisjonelle kinesiske medisiner for oppvarming og tonifisering av nyre-yang I tillegg har Morinda officinalis, Cynomorium, Actinidia, Eucommia og Psoralea også en regulerende effekt på syntesen og utskillelsen av testosteron [32]. Eucommia ulmoides, søt i naturen, tilhører leveren og nyrenes meridianer. Det har effekten av å nære lever og nyre, styrke sener og bein, og tokolyse. Eucommia ulmoides vannekstrakt kan redusere apoptosen av Leydig-celler hos unge mus, fremme deres spredning og forbedre deres evne til å syntetisere testosteron ved å nedregulere uttrykket av caspase9 [33]. Morinda officinalis, søt og varm av natur, vender tilbake til hjertet og nyrenes meridianer. Det kan beskytte muse-LC mot oksidativt stress, øke testosteronproduksjonen, fjerne DPPH-frie radikaler og øke katalaseaktiviteten [34]. Cynomorium er søt og varm i naturen, og tilhører milt-, nyre- og tykktarmens meridianer. Vannekstraktet kan øke konsentrasjonen av serumtestosteron for å forbedre sædkvaliteten, og gruppene med lav, middels og høy dose har betydelige effekter uten åpenbar doseavhengighet [35]. Psoraleae er varm i naturen og skarp i smaken, og har funksjonene til å styrke nyrene og hjelpe yang, konsolidere essens og redusere urin, varme milten og stoppe diaré, og absorbere qi og lindre astma. Psoralen kan regulere mRNA-ekspresjonen av CYP450-enzymer, nedregulere CYP2D1 og CYP2E1, og signifikant oppregulere CYP1A2 og CYP3A1 [36].

3 Diskusjon

Nyre yang er drivkraften til menneskelige livsaktiviteter, som har funksjonen til å varme og fremme. Et stort antall tidligere studier [37] har vist at nyre-yang-mangelsyndrom er relatert til funksjonen til hypothalamus-hypofyse-målkjertel-aksen (gonade, skjoldbruskkjertel og binyre), og har egenskapene til multi-target-kjertel. dysfunksjon. Nedgangen i hver kjertelfunksjon gjenspeiles åpenbart i hovedsymptomene på nyre-yang-mangelsyndrom. Et stort antall «nyre essens»-studier har vist at nyrefunksjonen til tradisjonell kinesisk medisin involverer hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen, og det kan anses at gonader og kjønnshormoner er sterkt korrelert med nyremangelsyndrom. Testosteron er et viktig kjønnshormon i kroppen. Dens mangel forårsaker ofte mannlig hypogonadisme. I tillegg til reduksjonen i serumtestosteronnivå, er det ofte ledsaget av tap av libido, osteoporose, seksuell dysfunksjon og til og med depresjon og andre kliniske manifestasjoner som ligner på nyremangel.

Testosteronerstatningsterapi brukes ofte i moderne medisin, det vil si for å gi eksogent testosteron som metyltestosteron og testosteronpropionat. Imidlertid kan eksogent testosteron og dets metabolitt østrogen hemme produksjonen av GnRH i hypothalamus og produksjonen av LH i hypofysen, og dermed hemme produksjonen av testosteron i selve testiklene. Det er også kontraindikasjoner for testosteronerstatningsterapi som mannlig brystkreft og prostatakreft [38]. Tradisjonelle kinesiske medisiner for oppvarming og tonifisering av nyre-yang, som Epimedium, kan ofte oppnå bedre resultater i behandlingen av disse sykdommene i kraft av deres androgene effekter. Oppregulerer produksjon av gonade- og binyresteroider, i tillegg til å redusere oksidativt stress og betennelse

Symptomer, etc. for å beskytte det reproduktive systemet, som ikke er den generelle testosteronerstatningsterapien.

Syntesen og sekresjonen av testosteron reguleres av en rekke faktorer. Tradisjonelle kinesiske medisiner for oppvarming og tonifisering av nyre-yang og deres hovedkomponenter som icariin har en relativt klar rolle i å regulere utskillelsen av testosteron, men den spesifikke mekanismen har ikke blitt perfeksjonert.

Det er nødvendig å ytterligere forstå betydningen av disse legemidlene for å regulere produksjonen av nøkkelgener, enzymer og transkripsjonsfaktorer i prosessen med testosteronsyntese og sekresjon, slik som StRA, CYP11A1, CYP17A1, 3 -SD, {{5 }}HSD, SF1, etc. Tidligere relaterte eksperimentelle studier har vist at Epimedium og andre varm-tonifiserende nyre-yang-urter kan oppregulere aktivitetene til CYP17A1, etc., men den spesifikke mekanismen gjenstår å bli nærmere belyst.

I tillegg er binyrene også hovedstedet for steroidogenese i menneskekroppen, og binyreavledet DHEA og DHEAS produsert gjennom SULT2A1 anses til og med å være de mest tallrike androgener i sirkulasjonen [39], og testosteron kan også ha en årsakssammenheng. forhold til binyre-avledede steroider [39]. 40], kan det derfor være nødvendig å sammenligne og evaluere om androgenene som produseres av binyrebarkceller og Leydig-celler regulert av tradisjonell kinesisk medisin for oppvarming og tonifisering av nyre-yang har en signifikant dose-effekt for å forbedre nyre-yang-mangel under ulike symptomer på nyre-yang-mangel. Basert på forskjellene og forholdet mellom dem, kan det utledes at i hovedsymptomene på forskjellige nyre-yang-mangelsyndromer, må de viktigste regulatoriske koblingene til tradisjonelle kinesiske medisiner for oppvarming og tonifisering av nyre-yang studeres videre.

Det er noen medfødte steroidsyntasemangelsykdommer i klinikken, for eksempel seksuell utviklingsforstyrrelse forårsaket av 17 -HSD3-mangel [41] og medfødt binyrehyperplasi og tidlig pubertet forårsaket av 3 -HSD2-mangel [42], osv. Hovedkomponentene kan fremme uttrykket av relaterte proteiner, regulere syntesen og sekresjonen av steroider i kroppen, og utvide bruksområdet for tradisjonell kinesisk medisin for oppvarming og tonifisering av nyre-yang. For disse pasientene vil det være flere behandlingstilbud å velge mellom. I tillegg har antallet personer med seksuell dysfunksjon forårsaket av nedgang i evnen til androgensyntese økt, og differensiering og behandling av TCM-syndrom kan ofte spille en korrigerende rolle.

Støtte: wallence.suen@wecistanche.com