Sodium Glucose Cotransporter-2-hemmere: søkelys på gunstige effekter på kliniske resultater utover diabetes

Sammendrag: Sodium glucose transporter type 2 (SGLT2) molekyler finnes iproksimale tubuli i nyrene, og kanskje i hjernen eller tarmen, men sjelden i noe annet vev. Men deres inhibitorer, ment å forbedrediabetes kompensasjon, har mange flere gunstige effekter. De forbedrer nyre- og kardiovaskulære utfall ogredusere dødeligheten. Disse fordelene er ikke begrenset tildiabetikeremen ble også funnet iikke-diabetikere. Depatofysiologiske veierunderliggende behandlingssuksessen har blitt undersøkt i både kliniske og eksperimentelle studier. Det har værtmange gode anmeldelser, men disse var for det meste begrenset til begrensede aspekter av kunnskapen. Denne gjennomgangen tar sikte på å oppsummere kjente eksperimentelle og kliniske bevis på SGLT2-hemmeres effekter påindividuelle organer(nyre, hjerte, lever, etc.), samt de systemiske endringene som fører til en forbedring av kliniske resultater.

Nøkkelord:SGLT2; SGLT2-hemmere; diabetes;Kronisk nyre sykdom; hjertefeil

HVOR LANG TAR DET FOR CISTANCHE Å JOBBE FOR NYRESYKDOMSPASIENTER?

1. Introduksjon

Leger som trente på slutten av forrige århundre ble brukt til å vurdere kompensasjonen for diabetes ved tilstedeværelse eller fravær av glukosuri. De kan vurdere å forbedre kompensasjonen ved å øke glukoseutskillelsen i urinen for å bli ansett som svært kontroversielt. Derimot,natrium-glukose transportør type 2(SGLT2)-hemmere forårsaker ikke bare glukosuri og forbedrer diabetisk kompensasjon, men reduserer også risikoen for progresjon av kronisk nyresykdom (CKD) [1–3], reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser [3–7], og reduserer til og med alle årsaker. dødelighet hos behandlede pasienter [2,4,6,8]. Den mest forvirrende informasjonen er at de har disse effektene også hos ikke-diabetikere [4,9], selv om dødeligheten ikke er redusert, som ble vist i en fersk metaanalyse [10]. Etter flere år med negative studier med andre typer medikamenter, var dette et meget tilfredsstillende resultat.

Til en viss grad ligner dette virkningen av angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEI). Det er imidlertid kjent at renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) eller dets deler finnes i hele kroppen [11]. Det er ikke vanskelig å forstå at ACEI vil ha andre effekter enn bare å senke blodtrykket. På den annen side er SGLT2 hovedsakelig uttrykt i S1- og S2-delene av den proksimale nyretubuli. Det var knapt noen andre steder hvor det ble funnet betydelige mengder SGLT2-reseptorer [12], bortsett fra hjernen [13], og kanskje også tarmslimhinnen [14]. SGLT2 er ansvarlig for nyreabsorpsjon av 90 % av filtrert glukose. Resten transporteres videre nedstrøms med natriumglukosetransportør type 1 (SGLT1) [15]. Blokade eller knockout av SGLT2 reduserer imidlertid bare glukosereabsorpsjonen med 30–50 %, og ikke med 90 %, som forventet. Dette er sannsynligvis forårsaket av oppreguleringen av SGLT1. Mus med dobbel knockout av SGLT1 og SGLT2 skilte ut tre ganger mer glukose enn SGLT 2 knockout alene [16]. Doble SGLT1- og SGLT2-hemmere, kanagliflozin og sotagliflozin, ble også funnet å hemme intestinal SGLT1 [17,18], men dette er ikke en klasseeffekt.

Hvordan kan hemming av en enkelt transportør i en liten del av nefronet i et lite organ i nyren ha en så stor innvirkning på skjebnen til hele kroppen? Det har vært mange nylige anmeldelser om dette emnet, som ikke kan siteres her i sin helhet; imidlertid håndterer de stort sett bare en del av effektene.

Derfor har denne gjennomgangen som mål å oppsummere effektene for å forklare forbedringen i mange nyre-, kardiovaskulære og dødelighetsutfall. Det er imidlertid viktig å huske på at ikke alt er kjent for øyeblikket, og de fleste effekter er gjenstand for sammenkoblede regulatoriske positive og negative tilbakemeldinger. SGLT2-hemmere induserer systemiske endringer som kan påvirke individuelle organer, som nyrer og hjerte, sekundært, og spesifikke enkeltorganendringer som bidrar til den generelle forbedringen. De systemiske endringene inkluderer diabeteskompensasjon, en reduksjon i kroppsvekt, blodtrykkssenking og redusert sympatisk tonus, samt undertrykkelse av betennelse og åreforkalkning. Andre viktige metabolske forbedringer inkluderer lavere konsentrasjon av urinsyre, lavere forekomst av hyperkalemi, normalisering av magnesiumkonsentrasjoner osv. Blodparameterendringer etter SGLT2-hemmere er oppsummert i tabell 1. Forbedringer i sammensetningen og funksjonen til individuelle organer ble funnet i nyrene , hjerte, lever og netthinnen [19].

Tabell 1. Metabolske effekter av glifloziner, bortsett fra synkende glykemi og glykosylert hemoglobin. LDL-kolesterol: lipoproteinkolesterol med lav tetthet; HDL-kolesterol: lipoproteinkolesterol med høy tetthet.

2. Diabeteskompensasjon

SGLT2-hemmere er først og fremst antidiabetika. De ble skikkelig testet for effektivitet og sikkerhet før de ble godkjent av respektive regulatoriske myndigheter. Studiene som bekrefter en glukosesenkende effekt og diabeteskompensasjon vil derfor ikke bli sitert i dette avsnittet; de vil bli sitert når ytterligere effekter er dokumentert.

En bedre kompensasjon for diabetes forbedrer utvilsomt resultatene for diabetikere [31]. Glifloziner reduserer glykosylert hemoglobin (GHbA1c) med omtrent ett prosentpoeng når de brukes som monoterapi eller som tillegg til andre legemidler. Dette er sammenlignbart med dipeptidyl-peptidase 4-hemmere, men lavere enn sulfonylurea eller glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) ​​agonister. Denne nedgangen kan ikke fullt ut forklare den tidlige forbedringen i hjerte-, nyre- og overlevelsesresultater (innen 1–2 år etter oppfølging), som ikke står i forhold til graden av kompensasjon [32]. SGLT2-hemmere reduserer ikke bare mengden glukose i systemet, men forbedrer også insulinfølsomheten [33]. Glifloziner forbedrer overlevelsen og regenereringen av beta-celler [34]; denne effekten er imidlertid også beskrevet etter andre medikamenter [35]. Igjen, dette forklarer ikke den kortsiktige effekten. Men på lang sikt lindrer det byrden av diabetiske komplikasjoner.

Den gunstige effekten kan delvis dempes av økt endogen glukoseproduksjon [36,37]. Gliflozins skifter også bruken av substrater fra karbohydrater til lipider [37], noe som kan forbedre ernæringen til cellene. Avslutningsvis forbedrer SGLT2-hemmere diabeteskompensasjon ved å redusere glukosetilgjengeligheten og forbedre insulinfølsomheten og energiutnyttelsen.

3. Redusere kroppsvekten

De første studiene som tester glifloziner for effektivitet og sikkerhet rapporterte vanligvis også et tap av kroppsvekt [38–41], selv om ikke alle [42]. Glifloziner stimulerer lipolyse, lipidoksidasjon og ketogenese, noe som bidrar til å redusere kroppsfett [43]. Nedgangen i kroppsvekt kan delvis være drevet av endringen i tarmmikrobiota. Dette ble påvist hos mus [44], men ikke hos mennesker [45].

Tap av glukose reduserer kaloriene som er tilgjengelige for kroppen. Dette kan føre til hyperfagi for å kompensere, som rapportert i referanse [18]. Imidlertid er ikke alle eksperimenter i samsvar med dette. Sawada et al. rapporterte ingen hyperfagi sammenlignet med ubehandlede rotter når rottene ble fôret på en fettrik diett. I eksperimentet deres var forklaringen på den langsommere økningen i kroppsvekt den lever-hjerne-fett nevrale aksen. Tofogliflozin reduserte fettmassen hos intakte mus, men denne effekten ble dempet av hepatisk vagotomi [46]. SGLT2-hemming av kanagliflozin fremmet adipose termogenese, mitokondriell biogenese og lipolyse via den -adrenoceptor-sykliske adenosin30 5 0 -monofosfat-proteinkinase A-veien [47]. Dessuten induserer SGLT 2-hemmere hvitt fettvevslipolyse. Denne effekten er ikke særlig ønskelig da den kan utløse diabetisk ketoacidose [48], men den kan forhindre fettansamling drevet av insulin.

Siden både amerikanske og europeiske retningslinjer anbefaler behandling av fedme hos personer med type 2 diabetes (T2D) [49], kan reduksjon av kroppsvekt være en annen vei til bedre resultater hos behandlede pasienter.