Overlegenhet av cystatin C over kreatinin for tidlig diagnose av akutt nyreskade ved pediatrisk akutt lymfatisk leukemi/lymfoblastisk lymfom Ⅱ

Resultater

Forekomstrate og alvorlighetsgrad av AKI

Vi undersøkte 16 individer som gjennomgikk totalt of 75 kurer med kjemoterapi. Av disse var 12 menn og medianalderen var 9,4 år med et interkvartilområde (IQR) på 7,2 til 13,1 år. Median høyde var 132,5 cm (IQR, 117,8 til 153,4 cm), og median kroppsvekt var 28,7 kg (IQR, 19,1 til 42,4 kg). Kroppsmasseindeksen var 16,3 (IQR, 15,7 til 18,4) kg/m2. Median Z-skåre for høyde og vekt basert på japanske vekststandarder (Isojima et al. 2016) var −0.3 (IQR, −1.0 til {{ 34}}.5) og −0.6 (IQR, −1.1 til 0.3), henholdsvis (tabell 1).

Som vist i tabell 3 utviklet alle 16 pasientene AKI under kjemoterapi (100% forekomst) og ble til slutt frisk. I løpet av de 75 kursene ble AKI diagnostisert i 58 kurs av CysC-basert eGFR (77 %: "Risk" 72%, "Injury" 4.0%, "Failure" 1,3%, "Loss" 0%) og i 49 kurs etter Cr-basert eGFR (65 %: «Risiko» 61 %, «Skade» 2,7 %, «Svikt» 1,3 %, «Tap» 0 %). AKI ble diagnostisert i 42 kurer av både CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR (56 %), men ingenutviklet tumorlyse syndromunder kjemoterapi.

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Siden glukokortikoider kan påvirke serum CysC-nivåer (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), ble forekomsten av AKI basert på CysC-basert eGFR sammenlignet med glukokortikoidbehandlingsstatus. Det ble ikke funnet signifikante forskjeller i forekomsten av AKI: 77,4 % under kjemoterapi med glukokortikoider og 77,3 % under kjemoterapi uten glukokortikoider. Forekomsten av AKI etter type kjemoterapiforløp er vist i tabell 4. AKI forekom hyppig i konsolideringskurs som inkluderte metotreksat. AKI ble påvist i 24 av 25 konsolideringskurs (96 %) basert på CysC-basert eGFR og 22 av 25 konsolideringskurs (88 %) basert på Cr-basert eGFR (tabell 4).

Det ble funnet et avvik i 23 forløp angående forekomsten av AKI diagnostisert av CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR: 7 forløp ble diagnostisert som å ha AKI kun av Cr-basert eGFR, mens 16 forløp ble diagnostisert med AKI kun av CysC- basert eGFR (tabell 3). Det ble imidlertid ikke observert noen signifikant forskjell i forekomsten av AKI uavhengig av om CysC-basert eGFR eller Cr-basert eGFR ble brukt for diagnose (p=0.104).

Dager til utbruddet av AKI

Dessuten, for de 42 kursene der AKI ble diagnostisert av både CysC- og Cr-basert eGFR, sammenlignet vi antall dager fra starten av hvert behandlingskur medAKI-diagnose. Mediantiden til AKI-diagnose var signifikant kortere for CysC-basert eGFR (8 dager [IQR, 4 til 21 dager]) enn for Cr-basert eGFR (17 dager [IQR, 10 til 31 dager], p. < 0,001) (fig. 1). Blant de 42 kursene som AKI utviklet seg i, var det serielle endringer i reduksjonsraten av CysC- og Cr-basert eGFR i løpet av de 2 ukene siden starten av kjemoterapi (fig. 2). Den CysC-baserte eGFR viste en tidligere nedgang enn den Cr-baserte eGFR.

Langtidsoppfølging Av 16 pasienter ble 13 fulgt i mars 2021.

Tre pasienter gikk tapt for oppfølging etter at de flyttet til en

Tabell 3. Forekomst av akutt nyreskade (AKI) under kjemoterapiforløp ved pediatrisk akutt lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom (ALL/LBL) fjerntliggende sted. Oppfølgingsvarighet etter re-induksjonsterapi varierte fra 18 til 57 måneder (median, 29 måneder; IQR, 18-45 måneder). Ingen pasienter presenterte signifikant proteinuri eller hadde CysC-basert eGFR < 90 ml/min/1,73 m2.

Post hoc kraftanalyse En post hoc effektanalyse ble utført ved bruk av G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Tyskland) for å evaluere det primære resultatet av tid til åAKI-diagnose(Faul et al. 2007). Effektstørrelsen på dataene våre var 0.609. Når signifikansnivået ble satt til 0,05, var kraften 0,855, som var større enn 0,80. Derfor bekreftet analysen at prøvestørrelsen var tilstrekkelig stor for statistisk analyse (Cohen 1992).

Fig. 1. Sammenligning av dager fra start av kjemoterapi til diagnose av akutt nyreskade (AKI). Median antall dager til AKI (mindre enn eller lik 25 % av reduksjonen i CysC-basert eGFR) var 8 dager (interkvartilt område, 4 til 21 dager), sammenlignet med 17 dager (interkvartilt område, 10 til 31 dager) i Cr-basert eGFR (p < 0,001). De horisontale linjene i boksene representerer medianverdiene, og de nederste og øverste områdene av boksene representerer henholdsvis 25. og 75. persentil. De vertikale linjene strekker seg fra boksen til 5. og 95. persentil. AKI, akutt nyreskade; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet.

Diskusjon

Vår studie viste at hver pasient opplevde AKI minst én gang under ALL/LBL-behandling og AKI ble diagnostisert i 77 % av totalenkjemoterapikursved bruk av CysC-basert eGFR. En studie rapporterte en forekomst på 16,2 % i en kohort på 831 pasienter som fikk kjemoterapi for nyoppstått pediatrisk akutt myeloid leukemi (Fisher et al. 2010). En annen rapport viste en 39 % forekomst av AKI i en studie av 23 barn med solide svulster (McMahon et al. 2018). Så vidt vi vet har ingen studie evaluert forekomsten av AKI blant pediatriske ALL/LBL-pasienter. I denne studien kan forekomsten av AKI under kjemoterapi være høyere enn forventningene til pediatriske onkologer eller andre tidligere rapporterte insidensrater hos pediatriske kreftpasienter. Denne uoverensstemmelsen i forekomsten av AKI kan forklares av flere årsaker. Først hyppig vurdering av nyrefunksjonen underråd fra pediatriske nefrologer, gjennomføring av blodprøver minst 3 ganger ukentlig, førte til mer oppmerksomme observasjoner, og vi var i stand til å diagnostisere selv svært mild AKI. For det andre har ulike kriterier blitt brukt i tidligere studier. For diagnostisering av AKI har noen studier brukt Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) eller pRIFLE-kriteriene (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. al. 2015), mens andre har brukt International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-koder (Ko et al. 2018). For det tredje kan stoffene som brukes i forskjellige protokoller ha påvirket resultatene. For det fjerde ble Cr-basert eGFR brukt for å vurdere nyrefunksjonen i de fleste studier (McMahon et al. 2018), og CysC-basert eGFR ble sjelden brukt (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Forbedringer i diagnostisering og behandling av pediatriske kreftpasienter har ført til en økning i antall kreftoverlevere. Imidlertid utvikler mange overlevende barndomskreft helseproblemer år senere som følge av kreftbehandlingen. Kooijmans et al. (2019) gjennomgikk tidligere studier om nyredysfunksjon hos overlevende kreft i barndommen. De rapporterte at prevalensen av CKD varierer fra 2,4 % til 32 %. En annen studie rapporterte at 0,5 % av over 10000 barndomskreftoverlevende behandlet på 1970- og 1980-tallet hadde utviklet nyresvikt eller trengte dialyse innen 18 år etter den første kreftdiagnosen. De hadde en ni ganger høyere risiko enn sine søsken uten kreft (Oeffinger et al. 2006). Kjemoterapi-indusert AKI er preget av flere patologiske tilstander som podocytopati, akutt tubulær skade og krystallnefropati (Perazella 2012). Selv om AKI-gjenoppretting, maladaptiv reparasjon og gjentatt skade i de fleste tilfeller kan føre til tubulointerstitiell fibrose og glomerulosklerose som resulterer i CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), antyder funnene våre at onkologer kan ha oversett milde AKI-er. Kreftpasienter gjennomgår vanligvis flere kurer med kjemoterapi, noe som kan føre til gjentatt nyreskade og enøkt risiko for CKD. Derfor må onkologer sammen med nefrologer nøye oppdage selv mild AKI under kjemoterapi.

I denne studien, i løpet av de 75 kursene, ble AKI diagnostisert i 58 kurs med CysC-basert eGFR (77 %) og 49 kurer med Cr-basert eGFR (65 %). Av disse tilfellene viste diagnosen AKI god samsvar ved bruk av de to vurderingstiltakene i 42 forløp. Derimot var det et avvik i forekomsten av AKI diagnostisert av CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR i 23 kurer, selv om det ikke ble funnet noen signifikant forskjell i forekomsten av AKI uavhengig av om CysC-basert eGFR eller Cr-basert eGFR ble brukt til diagnose (p=0.104). Vi foreslår at følgende mekanismer bidrar til dette avviket: Blant de syv forløpene som kun ble diagnostisert med AKI ved Cr-basert eGFR, fikk seks pasienter (86%) asparaginase rett før utviklingen av AKI. Siden asparaginase kan senke serum-CysC-nivåer ved å undertrykke trijodtyronin-blodnivåer, som fremmer CysC-sekresjon fra den glatte muskelen via transformerende vekstfaktor-beta 1, kan AKI evaluert ved bruk av CysC-basert eGFR bli oversett på grunn av reduserte serum-CysC-nivåer hos pasienter som får asparaginase ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). I mellomtiden, blant de 16 kursene som ble diagnostisert med AKI ved å bruke den CysC-baserte eGFR alene, hadde de fleste en negativ Z-score for kroppsvekt, noe som tyder på at de hadde redusert muskelmasse. Siden serum-Cr-nivåer i stor grad påvirkes av muskelmasse, kan dette ha resultert i falsk-negative resultater i diagnosen AKI basert på Cr-basert eGFR. I hovedsak har Rayar et al. (2013) rapporterte at barn med ALL hadde lavere skjelettmuskelmasse (gjennomsnittlig Z-score på -0,18) enn friske barn på diagnosetidspunktet.

Fig. 2. Rate av CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR reduksjon under kjemoterapikurs med akutt nyreskade (AKI). Gjennomsnittlig reduksjonsrate for CysC-basert eGFR (heltrukken linje) og Cr-basert eGFR (stiplet linje) siden starten av kjemoterapi blant 42 kurer med AKI er vist. De horisontale linjene i boksene representerer medianverdiene, og de nederste og øverste områdene av boksene representerer henholdsvis 25. og 75. persentil. De vertikale linjene strekker seg fra boksen til 5. og 95. persentil. AKI, akutt nyreskade; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, estimer glomerulær fi ltrasjonshastighet.

Serum Cr brukes vanligvis til diagnostisering av AKI og overvåking avnyrefunksjon. Det kan imidlertid hende at nivåene ikke endres før omtrent 50 % av nyrefunksjonen er tapt (Nguyen og Devarajan 2008). CysC er et protein med lav molekylvekt som konstant produseres og skilles ut av kjerneholdige celler i hele kroppen. Det filtreres fritt av glomerulus og blir fullstendig reabsorbert og metabolisert av nyrenes proksimale tubuli; den har en invers korrelasjon med GFR målt ved bruk av radioisotoper (Coll et al. 2000). På grunn av disse biologiske egenskapene kan CysC potensielt være mer egnet for vurdering av nyrefunksjon hos barn (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). En fersk metaanalyse viste overlegenheten til CysC over Cr ved diagnostisering av AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), som presenterer et passende alternativ til tradisjonelle diagnostiske tiltak innen nefrologi. Imidlertid kan administrasjon av glukokortikoid hos voksne pasienter med astma og solide svulster øke serum CysC-nivåer uavhengig av nyrefunksjonen, selv om den eksakte mekanismen forblir ukjent (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Dette kan resultere i en falsk økt forekomst av AKI hvis det vurderes med CysC-basert eGFR. Derimot er det uenighet om glukokortikoider påvirker serum CysC-nivåer hos pediatriske pasienter (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Derfor, i denne studien, ble forekomsten av AKI sammenlignet separat med glukokorti-kuldeterapistatus. Resultatene viste ingen signifikant forskjell mellom de to regimene når det gjelder AKI: førstnevnte var 77,4 %, mens sistnevnte var 77,3 % (tabell 3). Videre viste serielle endringer i frekvensen av CysC-basert eGFR-reduksjon i løpet av 42 kurer med AKI, som inkluderte 28 kurer med glukokortikoider, forbedring i nyrefunksjonen innen 12 dager til tross for kontinuerlig glukokortikoidadministrasjon over 2 uker. Til sammen mener vi at glukokortikoider har en ubetydelig effekt på serum CysC-nivåer og CysC-basert eGFR og at resultatene fra vår studie tyder på at CysC-basert eGFR er mer sensitiv enn Cr-basert eGFR for å vurdere nyrefunksjonen hos pasienter med ALL/ LBL. Vi sammenlignet også AKI-forekomst etter type kjemoterapikurs. AKI oppstod ofte under konsolideringskurs, muligens på grunn av bruk av høydose metotreksat. Selv om det ikke er statistisk signifikant, i alle fire typer kurs, ble AKI oppdaget oftere når definert ved bruk av CysC-basert eGFR versus Cr-basert eGFR, som demonstrerer nytten av CysC-basert eGFR ved diagnostisering av AKI under kjemoterapi.

Selv om både CysC- og Cr-basert eGFR har fordeler og ulemper, fant vi en klar fordel av CysC-basert eGFR fremfor Cr-basert eGFR fortidlig diagnoseav AKI hos pediatriske pasienter med ALL/LBL som gjennomgår kjemoterapi. Å oppdage AKI på et tidlig stadium vil tillate passende beskyttelsestiltak for å forhindre ytterligere nyreskade. Mulige forebyggende terapeutiske alternativer inkludert reduksjon av medikamentdose, hydrering, administrering av diuretika (Horie et al. 2018) og andre nyrebeskyttende legemidler kan bidra til å forebygge fremtidig CKD. I denne studien fulgte vi pasienter i median på 29 måneder etter re-induksjonskurs for å bekrefte utviklingen av CKD; ingen pasienter hadde redusert eGFR. Siden pasienter som opplever AKI har risiko for fremtidig CKD, vil vi fortsette videre oppfølging.

Denne studien har noen begrensninger som bør vurderes. For det første, ettersom alle studiepasienter kom seg naturlig, ble ingen intervensjon implementert for å adressere AKI. Ytterligere studier er nødvendig for å avgjøre om gjenoppretting kan akselereres med intervensjoner, slik som dosereduksjon av anti-kreftmidler, væskeinfusjon med stort volum eller alkalisering. Videre kreves fremtidige prospektive studier for å avgjøre om tidlig intervensjon kan redusere risikoen for utvikling av CKD. For det andre kan legemidler fra tidligere behandlingsforløp ha en resteffekt på etterfølgende kurs. Likevel, fordi median CysC-basert eGFR ved starten av hvert behandlingskur var 160 (IQR, 135 til 181), tror vi at denne muligheten er ganske lav. For det tredje var prøvestørrelsen liten. Imidlertid var prøvestørrelsen tilstrekkelig for å evaluere det primære utfallet av tid til AKI-diagnose. Effektstørrelsen i vår studie var 0,609, som er tilstrekkelig for ikke-parametriske data. Den lille prøvestørrelsen begrenset ytterligere detaljerte undersøkelser angående effekten av individuelle behandlingsprotokoller eller legemidler. Mer detaljerte studier med flere pasienter er nødvendig

Avslutningsvis fremhevet resultatene av vår studie to viktige aspekter relatert til AKI hos pasienter som gjennomgår kjemoterapi for pediatrisk ALL/LBL. Først viste vi muligheten for høy AKI-forekomst blant pasienter. Selv om nefrotoksisitet er godt kjent med kjemoterapi ved bruk av noen spesifikke legemidler, har ingen nåværende rapport evaluert nefrotoksisitet på grunn av ALL/LBL-behandling hos barn. Hyppige observasjoner gjorde det mulig for oss å oppdage selv mild AKI. For det andre tillot CysC-basert eGFR tidligere diagnose av AKI enn Cr-basert eGFR. Derfor, med tanke på fordelene og ulempene ved CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR ved diagnostisering av barndoms AKI under kjemoterapi, foreslår vi hyppig nyrefunksjonsvurdering ved begge tiltak.

Takk Vi vil gjerne takke Editage (https://www.editage.com) for engelskspråklig redigering.

Author Contributions SA, ST og KK designet studien; TY, SA og YA samlet inn data; TY, SA, YA og SY analyserte data; TY, SA, MR og YA skrev manuskriptet; og SY, TO, TK og ST ga teknisk støtte og gjennomgikk manuskriptet kritisk. KK veiledet hele studieprosessen. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

Referanser

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modifiserte RIFLE-kriterier hos kritisk syke barn med akutt nyreskade. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Differensiell effekt av kortikosteroider på serumcystatin C ved trombocyttopisk purpura og leukemi. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII Work Group (2016) Progresjon etter AKI: forståelse av mistilpassede reparasjonsprosesser for å forutsi og identifisere terapeutiske behandlinger. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promoter-mediert, deksametason-indusert økning i cystatin C-produksjon av HeLa-celler. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Effekt av kortikosteroidbehandling på lavmolekylær- vektproteinmarkører for nyrefunksjon. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Effekt av kortikosteroidbehandling på serumcystatin C og beta2-mikroglobulinkonsentrasjoner. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Nye ledetråder for nefrotoksisitet indusert av ifosfamid: foretrukket nyreopptak via menneskelig organisk kationtransportør 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Serumcystatin C, en potent hemmer av cysteinproteinaser, er forhøyet hos astmatiske pasienter. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.