Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Klikk her for informasjon om del I (Introduksjon, materialer og metoder) av denne artikkelen.

Nyreepitelmålrettet mitokondriell transkripsjonsfaktor A-mangel resulterer i progressiv mitokondriell utarming assosiert med den alvorlige cystiske sykdommen--Del II

Ken Ishii^1,2,11et al.

DISKUSJON

Her etablerer vi en kritisk funksjon for mt transkripsjonsfaktor TFAM i nyrevevshomeostase. Vi demonstrerer at inaktiveringen av TFAM i SIX2, men ikke i HOXB7 stamceller, resulterte i utviklingen av alvorlig postnatal cystisk sykdom, som var assosiert med mt-utarming og et metabolsk skifte fra OXPHOS mot glykolyse. Videre er en reduksjon i cellulære TFAM-nivåer og mt-dysfunksjon karakteristiske trekk ved murin og human PKD(polycystisk nyresykdom), noe som tyder på at en reduksjon i TFAM-aktivitet kan bidra til og/eller modulere utviklingen av nyrecystisk sykdom.

Pasienter med mt sykdomssyndrom er tilbøyelige til å utvikle segnyrepatologi.Nyresykdomi denne settingen manifesterer seg ofte som tubulær dysfunksjon og/eller tubulointerstitiell sykdom, mens dannelse av nyrecyster er sjelden.12,19 22 Selv om mutasjoner i TFAM-regulerte gener, som MT-CO1, har 23 blitt identifisert hos pasienter med tubulointerstitiell sykdom, mutasjoner i selve TFAM er ikke rapportert hos pasienter med kroniskenyresykdom. Ikke desto mindre har kronisk nyresykdomsprogresjon nylig blitt assosiert med redusert TFAM-aktivitet, noe som resulterte i aktivering av fibrotiske og inflammatoriske veier på grunn av mt-stress.14,24 I motsetning til seks2-Tfam^-/-mutanter, mus med Ksp-Cre-mediert Tfam-inaktivering utviklet nyrefibrose og betennelse14, men ikke en cystisk sykdom. De fenotypiske forskjellene mellom de to modellene er sannsynligvis en refleksjon av hvilke nyrecelletyper som ble målrettet så vel som differensieringstilstanden til Cre-uttrykkende celler. Ksp-Cre medierer rekombinasjon i det distale nefronet med fremtredende Cre-aktivitet i medullært tykt stigende lem av Henle-segmentet og ureterisk knopp-avledet CD,25 mens Six2-eGFP/Cre er uttrykt i cap mesenchyme og ikke målretter mot ureteric knopavledede nefronsegmenter.16 I samsvar med disse funnene er økningen i ekstracellulær matriseavsetning og fravær av cystisk sykdom hos 15-måned gamle Hoxb7-Tfam /mutanter; Hoxb7-Cre retter seg mot ureteriske knopperavledede nefronsegmenter (tilleggsfigur S5).26 Videre, i tråd med forestillingen om utviklingsstadiet- og celletypeavhengighet, er observasjonen at inaktivering av Tfam ved hjelp av Nphs{{16 }}Cre (Podocin-Cre) resulterte ikke i utviklingsmessige eller voksne nyrefenotyper,27 mens seks2-Tfam^-/- mus utviklet betydelig albuminuri.

Acteosid iCistancheer bra forpolycystisk nyresykdom

Defekter i nefrondifferensiering var ikke helt uventet i seks2-Tfam^-/- mus fordi cellulær differensiering har vært assosiert med økt avhengighet av OXPHOS for ATP-generering, mens udifferensierte pluripotente celler foretrekker glykolyse fremfor OXPHOS for å møte energibehov.28 I hvilken grad bidro det progressive tapet av OXPHOS-aktivitet i seg selv til cystogenese hos seks{{1} }Tfam^-/-mutanter krever videre undersøkelse. Nyere studier har vist at mutasjoner i PKD(polycystisk nyresykdom)1, som er ansvarlig for w85 prosent av ADPKD-tilfellene,29 er assosiert med økt glykolytisk fluks.30 Den patofysiologiske og terapeutiske betydningen av dette funnet er imidlertid ikke helt klar fordi effekten av glukosemangel på cysteproliferasjon og PKD-progresjon er kontroversiell. 31,32.

Selv om vi ikke foreslår at TFAM-dysfunksjon representerer en primær hendelse i utviklingen av PKD(polycystisk nyresykdom), viser våre studier muligheten for at TFAM-dysfunksjon kan ha en medvirkende rolle i patogenesen og/eller progresjonen. Vi demonstrerer at TFAM-proteinnivåer reduseres i epitelceller fra cyster fra murine og humane PKD-vev og fant at seks2-Tfam^-/- vev deler molekylære egenskaper med PKD(polycystisk nyresykdom)vev som er knyttet til cystogenese. Unormal flimmerhårfunksjon har vært involvert i patogenesen av nyrecystiske sykdommer.29,33,34 Selv om fravær av flimmerhår er rapportert for noen PKD(polycystisk nyresykdom)dyremodeller,35,36 flimmerhår dannes i Pkd1^-/-epitelceller37 og ble også påvist i nyrecyster fra seks2-Tfam^-/- mus (tilleggsfigur S3). Flere signalveier knyttet til cystogenese er involvert i cilia-assosiert signalering. Disse inkluderer mitogenaktivert proteinkinase/ekstracellulær signalregulert kinasesignalering og b-catenin-regulerte veier.33 Både p-ERK- og b-catenin-nivåer var forhøyet i seks2-Tfam^-/- nyrer, noe som tyder på at disse banene ble aktivert. Disse funnene stemmer overens med observasjoner gjort i humane ADPKD-celler og i flere murine PKD(polycystisk nyresykdom)modeller.38–43.

Peroksisomproliferatoraktivert reseptor-gamma-koaktivator 1a (PGC-1a), en oppstrøms transkripsjonsregulator av TFAM og driver for mt-biogenese, ble redusert i cellelinjer isolert fra pasienter med ADPKD og ville, i tillegg til selve TFAM, representerer et potensielt terapeutisk mål for PKD(polycystisk nyresykdom). En reduksjon i PGC-1et uttrykk har blitt foreslått for å fremme cysteproliferasjon på grunn av økt mt-superoksidproduksjon i PKD(polycystisk nyresykdom)1-defekte celler.44 Selv om vi ikke målte mt ROS-produksjon i modellen vår, var vevsspesifikk TFAM-inaktivering i andre celletyper assosiert med en reduksjon og ikke en økning i mt ROS-produksjon.9 I tillegg til PGC -1a/TFAM-aksen, har nyere studier fremhevet en potensiell rolle for hypoksi og den hypoksi-induserbare faktorveien i terapien av mt-sykdommer.45,46 I hvilken grad hypoksi-assosierte veier kan utnyttes terapeutisk for behandlingen av sykdommer som er assosiert med mt dysfunksjon, slik som PKD, krever videre utredning.

Oppsummert viser våre data at mt-transkripsjonsfaktor TFAM er nødvendig for normal nefrondifferensiering og at tap av TFAM-aktivitet i nyreepitelceller reproduserer molekylære og metabolske egenskaper assosiert med PKD(polycystisk nyresykdom). Våre funn gir en sterk begrunnelse for videre undersøkelser av rollen til mt helse og funksjon i cystogenese. Vi foreslår at terapeutiske strategier som tar sikte på å forbedre mt helse kan være gunstig for behandling av pasienter med PKD(polycystisk nyresykdom).

Figur 7|Mitokondriell transkripsjonsfaktor A (TFAM) uttrykk i nyrecyster fra pasienter medpolycystisk nyresykdomer redusert. (a) Representative bilder av formalinfikserte parafininnstøpte seksjoner fra normale menneskelige nyrer og nyrer frapolycystisk nyresykdom(PKD) pasienter analysert ved immunhistokjemi for TFAM-ekspresjon, ved immunfluorescens (IF) for spenningsavhengig anionselektiv kanal 1 (VDAC)-ekspresjon, og ved RNA-fluorescerende in situ-hybridisering for mitokondrielt kodet cytokrom c-oksidase 1 (MT-CO1) og mitokondrielt kodet ATP-syntasemembranunderenhet 6 (MT-ATP6) mRNA-ekspresjon. Piler identifiserer cysteforing av epitelceller, tallskilt viser cystelumina, og stjerner viser glomeruli. Bar =100 mm for bilder med lav forstørrelse og 10 mm for bilder med høy forstørrelse. (b) Representative 3-dimensjonale strukturerte belysningsmikroskopiske bilder av menneskelig PKD (polycystisk nyresykdom)nyresnitt analysert med IF for VDAC-ekspresjon. 4', 6-diamidino-2-fenylindol (DAPI) ble brukt til kjernefarging (blå fluorescens). Stiplede linjer markerer tubuli, og tallskilt viser rørformet eller cystelumina. Mitokondrielt (mt) volum ble kvantifisert ved bruk av Imaris-programvare (n=5). Bar=4 mm. Data er representert som gjennomsnitt pluss -SEM og ble analysert ved å bruke studentens t-test. *P < 0.05.="" for="" å="" optimalisere="" visningen="" av="" dette="" bildet,="" se="" nettversjonen="" av="" denne="" artikkelen="" på="">

Cistancheer bra forpolycystisk nyresykdom

METODER

Genereringen av den betingede Tfam-allelen er beskrevet andre steder.9 En detaljert beskrivelse av muselinjer og eksperimentelle metoder finnes i avsnittet Supplerende metoder og materialer. RNAseq-datasett deles på geo@ncbi.nlm.hih.gov(tilgangsnummer GSE147189).

Statistisk analyse

Data rapporteres som gjennomsnittlig SEM. Statistiske analyser ble utført med Prism 6-programvare (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) ved bruk av Studentens t-test. Overlevelse ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og grupper ble sammenlignet med log-rank test. P-verdier på mindre enn 0.05 ble ansett som statistisk signifikante.

Studiegodkjenning

Alle prosedyrer som involverte mus ble utført i samsvar med National Institutes of Healths retningslinjer for bruk og for stell av levende dyr og ble godkjent av Vanderbilt University Institutional Animal Care and Use Committee.

FORMIDLING

Alle forfatterne erklærte ingen konkurrerende interesser.

TAKK

VHH støttes av Krick-Brooks leder i nefrologi ved Vanderbilt University, National Institutes of Health bevilger R01-DK101791 og R01-DK081646, og en Department of Veterans Affairs Merit Award 1I01BX002348. Ytterligere støtte ble gitt av National Institutes of Health-stipend R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) og R01-DK56942 (ABF); Vanderbilts O'BrienNyreSenter (P30-DK114809); Vanderbilts Diabetes Research and Training Center (P30-DK20593); Digital Histology Shared Resource-kjernen ved Vanderbilt University Medical Center (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); den translasjonelle patologiens delte ressurskjernen (P30-CA68485); Vanderbilt Mouse Metabolic Phenotyping Center (U24-DK059637); og Shared Instrumentation-tilskuddet S10-OD023475. Informasjon om arbeid utført i Haase-laben finner du på www.haaselab.org.

FORFATTERBIDRAG

VHH unnfanget prosjektet. KI, HK og VHH designet forskningsstudiene, analyserte og tolket data, skrev manuskriptet og laget figurer. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD og CRB utførte eksperimenter og innhentet og analyserte data. MS, NSC og PVT ga musereagenser og musevev og konseptuell input og hjalp til med tolkningen av data. ABF og MEK ga humant vev.

Cistancheer bra forpolycystisk nyresykdom

TILLEGGSMATERIALE

Tilleggsfil (PDF)

Figur S1. Assosiert med figur 1. Heterozygot Tfam-inaktivering i SIX2 stamceller assosieres ikke mednyresykdom. Vist er representative bilder av formalinfiksert, parafininnstøptnyre sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 måneder (henholdsvis n =4 og 3). Data er representert som gjennomsnittlig 0,01. SEM og ble analysert av den 2-tailed Student's t-test; **P<>

Figur S2. Tilknyttet figur 1.Tfam^-/- nyrecyster er avledet fra celler med Six2-eGFP/Cre-uttrykk. Vist er representative bilder av formalinfikserte, parafininnstøpte nyreseksjoner fra seks2-mT/mG;Tfam^-/-mus analysert ved immunfluorescens (IF) med antistoffer mot det forbedrede grønne fluorescerende proteinet (eGFP) og tdTomat rødt fluorescerende protein. eGFP-uttrykk indikerer seks2- eGFP/Cre-mediert rekombinasjon av mT/mG Cre-reporter-allelen. (A) IF-analyse av tdTomat og/eller eGFP-uttrykk inyreri alder P7, P14 og P29. Stjerner viser store cyster avledet fra seks2-eGFP/Cre-målrettede eGFP-uttrykkende celler (grønn fluorescens); tallskilt viser 2 små cyster avledet fra ikke-målrettede, tdTomatuttrykkende celler (rød fluorescens). Røde piler viser eGFP-negative celler (ingen rekombinasjon). Hvite piler viser eGFP-positive cysteforingsceller (indikerer rekombinasjon). Bar=100 mm. (B) Analyse av TFAM-uttrykk etter IF i Cre-kontroll og Six2-Tfam^-/-mutanter i alder P7. Hvite piler viser TFAM-positive rørformede strukturer (rød fluorescens). gl, glomerulus. Bar=25μm.

Figur S3. Tilknyttet figur 1.Tfam^-/- nyrerer preget av økt proliferativ aktivitet. (A) Representative bilder av nyreseksjoner fra Cre littermate control og Six2-Tfam^-/-mus i alder P14 ble analysert for Ki67-ekspresjon ved immunhistokjemi (IHC). Røde piler viser Ki67-positive celler i kontroll ogTfam^-/- nyres. Bar =100 mm. (B) Immunoblotanalyse av ERK, fosfo-ERK (p-ERK) og b-catenin uttrykk i sin helhetnyrehomogenater fra Cre kullkameratkontroll og seks2- Tfam / mutante mus i alder P14. (C) Spaltet caspase 3-uttrykk i formalinfiksert, parafininnstøptnyreseksjoner fra Cre littermate control og Six2-mT/mG;Tfam^-/- mus i alder P14 analysert av IHC. Røde prikker ble plassert over spaltede caspase 3-positive celler for å illustrere vevsfordeling ved lav effekt forstørrelse. Røde piler viser spaltede caspase 3-positive celler i høyeffekts forstørrelsesbilder. Stolper =1 mm (øverst) og 100 mm (bunn). (D) Cilial axoneme merking ved immunofluorescens med anti-acetylert a-tubulin farging. Vist er representative bilder av formalinfiksert, parafininnstøptnyreseksjoner fra Cre littermate control og Six2-Tfam^-/- mutante mus i alder P14. #, ##, ### viser henholdsvis små, mellomstore og store cyster. Hvite piler viser flimmerhår. Stolper =100 mm (øverst) og 10 mm (bunn).

Figur S4. Assosiert med figur 2. Inaktivering av Tfam i SIX2-linje hemmer nefronmodning. Vist er representative bilder av formalinfiksert, parafininnstøptnyreseksjoner fra Cre littermate control og Six2-Tfam^-/- mutante mus i alderen P{{{{10}}}}, P7 og P14 (n=4–6). Seksjonen ble analysert ved lektinhistokjemi ved bruk av lotus tetragonolobus (LTL) lektin og Dolichos biflorus agglutinin (DBA) lektin. Wilms tumor 1 (WT1) proteinekspresjon ble analysert ved immunfluorescens. Områder med LTL- og DBA-tubuli ble kvantifisert med ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD); antall glomeruli ble talt manuelt. Hvite piler viser nefroner som reagerer med LTL eller DBA, og stjerner viser glomeruli. Stenger ¼ 100 mm. Data er representert som gjennomsnittlig SEM og ble analysert med en 2-tailed Students t-test. **P < 0,01.="" ***p=""><>

Cistancheer bra forpolycystisk nyresykdom

Figur S5. Assosiert med figur 2. Inaktivering av Tfam i HOXB7 stamceller resulterer ikke i cysteutvikling. (A) Vist er representative bilder av formalinfiksert, parafininnstøptnyreseksjoner fra 3-måned gamle heterozygote Hoxb7-Tfamþ/ og Hoxb7-Tfam^-/- mutante mus. Snitt ble farget med Masson trichrome (MTrichrome) og analysert ved immunfluorescens (IF) for tdTomat (TDT) og cytokromoksidase IV (COX IV) uttrykk. Nummerskilt viser utvidede tubuli i MTrikromfargede seksjoner, og stjerner viser tdT-positive HOXB7 stamceller-avledede samlekanaler. (B) IF og RNA fluorescerende in situ hybridisering (RNA-FISH) bilder av formalinfikserte, parafininnstøpte nyreseksjoner fra 3-måned gammel heterozygot Hoxb7-Tfam^-/-og Hoxb7-Tfam^-/- mutante mus. Seksjoner ble analysert for tdT- og AQP2-proteinekspresjon av IF- og tdT-RNA og mitokondrielt kodet cytokrom c-oksidase-underenhet 1 (mt-Co1) RNA-ekspresjon av RNA-FISH. Stjerner viser TD som uttrykker tubuli (samlekanaler). I Hoxb7-Tfam^-/- mutante mus tdT-uttrykkende tubuli uttrykker ikke AQP2 og mt-Co1. Bar =100 mm. (C) Representative bilder avnyreseksjoner fra 15-måned gammel kontroll og Hoxb7-Tfam^-/-mus farget med MTrichrome. Bar =100 mm. Høyre panel, blodurea-nitrogen (BUN) fra Cre-kull-kontrollmus og Hoxb7-Tfam^-/- mutanter (n=6 hver). Data er representert som gjennomsnittlig SEM og ble analysert ved hjelp av en 2-tailed Student's t-test.

Figur S6. Assosiert med figur 3. Mangel på nefronsegmentmarkøruttrykk i cyster fra seks2-Tfam^-/- nyrer. Representative bilder av formalinfiksert, parafininnstøptnyreseksjoner fra seks2-mT/mG;Tfam^-/- mus i alder P14. Seksjoner ble analysert ved immunofluorescens med antistoffer spesifikke for forsterket grønt fluorescerende protein (eGFP), megalin, uromodulin, tiazid-sensitiv natriumklorid-kotransporter (NCC) og aquaporin 2 (AQP2). Sammenslåtte bilder vises til høyre. Piler indikerer rørformede strukturer som uttrykker de respektive nefronsegmentmarkørene. Bar=100μm.

Figur S7. Tilknyttet figur 4.Team^-/- epitelceller mangler MT-CO1. (A) Vist er representative bilder av formalinfiksert, parafininnstøptnyreseksjoner fra seks2-mT/mG;Tfam^-/- mus i alder P7. Nyreseksjoner ble analysert ved immunfluorescens for ekspresjon av forbedret grønt fluorescerende protein (eGFP) og mitokondrielt kodet cytokrom c oksidase underenhet 1 (MT-CO1). eGFP-uttrykk indikerer seks2-eGFP/ Cre-mediert rekombinasjon av mT/mG Cre-reporter-allelen. Stjerner viser eGFP-negative tubuli (ingen rekombinasjon), som uttrykker MT-CO1; tallskilt viser eGFP-positive tubuli (rekombinert), som ikke uttrykker MT-CO1, noe som indikerer tap av TFAM-funksjon. Bar =100μm.

Figur S8. Assosiert med figur 5. Inaktivering av Tfam i SIX2 avstamningsceller endrer ekspresjonen av metabolske gener. Genomomfattende RNA-ekspresjonsanalyse av RNAseq ble utført med hele nyrebarken isolert fra Cre kontroll kullkamerat og Six2-Tfam^-/- mutante mus i alder P7. Vist er varmekart som illustrerer endringer i uttrykksmønstrene til gener involvert i oksidativ fosforylering, glykolyse, glukosetransport, fettsyremetabolisme og trikarboksylsyresyklusen (n=4 hver).

Figur S9. Assosiert med figur 6. TFAM-ekspresjon er redusert i Cyscpk/cpk nyrecyster. (A) Vist er representative bilder av formalinfikserte, parafininnstøpte nyreseksjoner fra Cys^cpk/cpkmus i alder P18. Seksjoner ble analysert ved RNA-fluorescerende in situ-hybridisering for mitokondrielt kodet cytokrom c-oksidase-underenhet 1 (mt-Co1) og mitokondrielt kodet ATP-syntasemembran-underenhet 6 (mt-Atp6)-ekspresjon, ved immunfluorescens (IF) for spenningsavhengig kanalanionselektiv 1 (VDAC) uttrykk, og ved lektinhistokjemi med lotus tetragonolobus lektin (LTL). Hvite piler viser cysteforing av epitelceller, stiplede linjer viser cysteforing av epitelceller, og tallskilt viser cystelumina. Stolper ¼ 100 mm (laveffektforstørrelse) og 10 mm (høyeffektforstørrelse). (B) 3D strukturert belysningsmikroskopi (3D SIM) av villtype søppelnyrei en alder av P18. Vist er representative bilder av nyreseksjoner farget med LTL og analysert med IF for cytokrom c-oksidase-underenhet IV (COX IV) og VDAC-ekspresjon. Bar ¼ 10 mm (bilder med lav effektforstørrelse) og 2 mm (bilder med høy effektforstørrelse). Asterisk viser en interstitiell cellekjerne.

Figur S10. Assosiert med figur 7. TFAM-ekspresjon er redusert i nyrecyster fra pasienter medpolycystisk nyresykdom. Relative TFAM-ekspresjonsnivåer i nyrecyster fra 5 pasienter medpolycystisk nyresykdomble vurdert ved immunhistokjemi (n=5). Vist er andelen cyster med lavt eller høyt TFAM-uttrykk i cysteforingsepitel. Antall cyster talt per seksjon er vist i hvitt.

Cistancheprodukter er gode forpolycystisk nyresykdom

Utdrag fra: 'Nyreepitelmålrettet mitokondriell transkripsjonsfaktor A-mangel resulterer i progressiv mitokondriell utarming assosiert med alvorlig cystisk sykdom' av Ken Ishii1,2,11 et al.

---NyreInternational (2021) 99, 657–670

REFERANSER

1. West AP, Shadel GS. Mitokondrielt DNA i medfødte immunresponser og inflammatorisk patologi. Nat Rev Immunol. 2017;17:363–375.

2. Chandel NS. Evolusjon av mitokondrier som signalorganeller. Cell Metab. 2015;22:204–206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA. Mitokondriell transkripsjonsfaktor A regulerer mitokondriell transkripsjonsinitiering, DNA-pakning og genomkopinummer. Biochim Biophys Acta. 2012;1819:921–929.

4. Kukat C, Larsson NG. mtDNA gjør en u-sving for mitokondriell nukleoid. Trender Cell Biol. 2013;23:457–463.

5. Taanman JW. Det mitokondrielle genomet: struktur, transkripsjon, translasjon og replikasjon. Biochim Biophys Acta. 1999;1410:103–123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al. Mitokondriell transkripsjonsfaktor A er nødvendig for vedlikehold av mtDNA og embryogenese hos mus. Nat Genet. 1998;18:231–236.

7. Larsson NG, Rustin P. Dyremodeller for respiratorisk kjedesykdom. Trender Mol Med. 2001;7:578–581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Musemodeller av oksidative fosforyleringsdefekter: kraftige verktøy for å studere patobiologien til mitokondrielle sykdommer. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:171–180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P, et al. Mitokondrielle reaktive oksygenarter fremmer epidermal differensiering og utvikling av hårsekk. Sci-signal. 2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O, et al. Fettspesifikk sletting av TFAM øker mitokondriell oksidasjon og beskytter mus mot fedme og insulinresistens. Cell Metab. 2012;16:765–776.

11. Hall AM, Unwin RJ, Hanna MG, et al. Nyrefunksjon og mitokondriell cytopati (MC): flere spørsmål enn svar? QJM. 2008;101:755–766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM, et al. Mitokondriell dysfunksjon ved arvelig nyresykdom og akutt nyreskade. Nat Rev Nephrol. 2016;12: 267–280.

13. Kang I, Chu CT, Kaufman BA. Den mitokondrielle transkripsjonsfaktoren TFAM i nevrodegenerasjon: nye bevis og mekanismer. FEBS Lett. 2018;592:793 811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al. Mitokondriell skade og aktivering av STING-veien fører til nyrebetennelse og fibrose. Cell Metab. 2019;30:784–799.e785.

15. Lille MH, McMahon AP. Pattedyrs nyreutvikling: prinsipper, fremgang og anslag. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008300.

16. Kobayashi A, Valerius MT, Mugford JW, et al. Six2 definerer og regulerer en multipotent selvfornyende nefron-progenitor-populasjon gjennom pattedyrs nyreutvikling. Celle stamcelle. 2008;3:169–181.

17. Wredenberg A, Wibom R, Wilhelmsson H, et al. Økt mitokondriell masse i mitokondriell myopati mus. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99:15066–15071.

18. Guder WG, Ross BD. Enzymfordeling langs nefronet. Nyre Int.1984;26:101–111.

19. Guery B, Choukroun G, Noel LH, et al. Spekteret av systemisk involvering hos voksne med nyrelesjon og mitokondriell tRNA(Leu)-genmutasjon. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2099–2108.

20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, et al. Personer med mutasjoner i XPNPEP3, som koder for et mitokondrielt protein, utvikler nefronoftise-lignende nefropati. J Clin Invest. 2010;120:791–802.

21. Alston CL, Morak M, Reid C, et al. En ny mitokondriell MTND5-rammeskiftmutasjon som forårsaker isolert kompleks I-mangel, nyresvikt og myopati. Nevromuskulær lidelse. 2010;20:131–135.

22. Finsterer J, Scorza FA. Nyremanifestasjoner av primære mitokondrielle lidelser. Biomed Rep. 2017;6:487–494.

23. Fervenza FC, Gavrilova RH, Nasr SH, et al. CKD på grunn av en ny mitokondriell DNA-mutasjon: en saksrapport. Am J Kidney Dis. 2019;73:273–277.

24. Huang S, Park J, Qiu C, et al. Jagged1/Notch2 kontrollerer nyrefibrose via Tfam-mediert metabolsk omprogrammering. PLoS Biol. 2018;16:e2005233.

25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Epitelspesifikk Cre/lox-rekombinasjon i utviklende nyre og genitourinary tract. J Am Soc Nephrol.2002;13:1837–1846.

26. Yu J, Carroll TJ, McMahon AP. Sonic hedgehog regulerer spredning og differensiering av mesenkymale celler i musens metanefrie nyre. Utvikling. 2002;129:5301–5312.

27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, et al. Anaerob glykolyse opprettholder den glomerulære filtrasjonsbarrieren uavhengig av mitokondriell metabolisme og dynamikk. Cell Rep. 2019;27:1551–1566.e1555.

28. Wanet A, Arnould T, Najimi M, et al. Koble sammen mitokondrier, metabolisme og stamcelleskjebne. Stamceller Dev. 2015;24:1957–1971.

29. Guay-Woodford LM. Nyrecystiske sykdommer: forskjellige fenotyper konvergerer på cilium/centrosomkomplekset. Pediatr Nephrol. 2006;21:1369–1376.

30. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Defekt glukosemetabolisme ved polycystisk nyresykdom identifiserer en ny terapeutisk strategi. Nat Med.2013;19:488–493.

31. Warner G, Hein KZ, Nin V, et al. Matrestriksjon forbedrer utviklingen av polycystisk nyresykdom. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437–1447.

32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V, et al. 2-Deoksy-d-glukose forbedrer PKD(polycystisk nyresykdom)progresjon. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1958–1969.

33. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med. 2011;364: 1533–1543.

34. Harris PC, Torres VE. Genetiske mekanismer og signalveier i autosomal dominant polycystisk nyresykdom. J Clin Invest. 2014;124:2315–2324.

35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, et al. Chlamydomonas IFT88, og dets musehomolog, polycystisk nyresykdomsgen tg737, er nødvendig for montering av flimmerhår og flageller. J Cell Biol. 2000;151:709–718.

36. Lin F, Hiesberger T, Cordes K, et al. Nyrespesifikk inaktivering av underenheten til kinesin-II hemmer renal ciliogenese og produserer polycystisk nyresykdom. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100:5286–5291.

37. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, et al. Polycystin 1 og 2 medierer mekanosensasjon i den primære cilium av nyreceller. Nat Genet. 2003;33:129–137.

38. Saadi-Kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B, et al. Tidlig utvikling av polycystisk nyresykdom hos transgene mus som uttrykker en aktivert mutant av beta-cateningenet. Onkogen. 2001;20:5972–5981.

39. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP, et al. Syklisk AMP aktiverer B-Raf og ERK i cysteepitelceller fra autosomal-dominante polycystiske nyrer. Nyre Int. 2003;63:1983–1994.

40. Nagao S, Yamaguchi T, Kusaka M, et al. Nyreaktivering av ekstracellulær signalregulert kinase hos rotter med autosomal-dominant polycystisk nyresykdom. Nyre Int. 2003;63:427–437.

41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, et al. Cystisk nyre-neoplasi etter betinget inaktivering av APC i musenyretubulært epitel. J Biol Chem. 2005;280:3938–3945.

42. Omori S, Hida M, Fujita H, et al. Ekstracellulær signalregulert kinasehemming bremser sykdomsprogresjonen hos mus med polycystisk nyresykdom. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1604–1614.

43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, et al. Cystedannelse og aktivering av den ekstracellulære regulerte kinaseveien etter nyrespesifikk inaktivering av PKD(polycystisk nyresykdom)1. Hum Mol Genet. 2008;17:1505–1516.

44. Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, et al. Mitokondriell abnormitet letter cystedannelse ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom. Mol Cell Biol. 2017;37:e00337-17.

45. Jain IH, Zazzeron L, Goli R, et al. Hypoksi som terapi for mitokondriell sykdom. Vitenskap. 2016;352:54–61.

46. ​​Ferrari M, Jain IH, Goldberger O, et al. Hypoksibehandling reverserer nevrodegenerativ sykdom i en musemodell av Leigh syndrom. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114:E4241–E4250.