Intranasal insulin for Alzheimers sykdom del 3

Det er en viss eksperimentell støtte for antakelsen om at hjernens insulinresistens kan bidra til utviklingen av AD uavhengig av systemiske svikt i insulinsignalering (som i type 2 diabetes) [f.eks. 92, 167–169].

Diabetes er en alvorlig metabolsk sykdom som forårsaker ulike uønskede effekter på organer i hele kroppen. En av disse er påvirkningen på hjernens funksjon, inkludert hukommelse.

Men diabetes betyr ikke nødvendigvis at det vil forårsake hukommelsestap eller hukommelsestap. Å holde blodsukkernivået under kontroll og opprettholde en sunn livsstil kan bidra til å forhindre denne tilstanden.

Å opprettholde sunne blodsukkernivåer kan bidra til å forhindre hukommelsesskader ved å fremme sunne hjerneceller. Når blodsukkeret ikke er godt kontrollert, vil en stor mengde sukker samle seg i hjernevev og blodkar, noe som fører til oksidativt stress, nevrobetennelse og til og med celledød, noe som fører til at folk har dårlig hukommelse.

I tillegg til å kontrollere blodsukkeret, er å opprettholde en sunn livsstil også en viktig måte å forebygge hukommelsessvikt. Mange studier har vist at å delta i moderat fysisk aktivitet, spise et balansert kosthold, opprettholde et godt søvnmønster og unngå usunn livsstil som tobakk og alkohol kan forhindre at diabetes skader hukommelsen.

Oppsummert, selv om diabetes kan ha negative effekter på hukommelsen, er det mange måter å beskytte og forbedre hukommelsen på. Så lenge de kontrollerer blodsukkeret og opprettholder en sunn livsstil, kan diabetikere også ha god hukommelse. Vi tror at alle kan forebygge og takle de uheldige effektene av diabetes gjennom en sunn livsstil. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk kjenn 10 måter å forbedre hukommelsen på

Postmortem-analyser av hjernen til pasienter med AD har indikert reduksjon i messenger-RNA og proteinekspresjon av insulin- og insulinreseptorer samt insulinlignende vekstfaktor-1 og insulinlignende vekstfaktor-2 sammen med tegn på redusert nedstrøms insulinsignaleringsmekanismer som var relatert til sykdomsmarkører for AD [167]. Slike endringer kan utløse negative konsekvenser for nevronal reparasjon, dendritisk spiring og differensiering [170] og svekke nevronalplastisitet via skadelige effekter på glutamaterge og kolinerge veier [137, 171].

I påfølgende og svært sofistikerte analyser av post-mortem hippocampusvev fra eldre individer med eller uten AD, uten en historie med diabetes, ble indikatorer på dysregulering av insulinsignalveier oppdaget [168]: i et nytt ex vivo stimuleringsparadigme ble insulinsignaleringskaskader sterkt svekket i hippocampusvev fra pasienter sammenlignet med kontroller matchet for alder og kjønn, og disse svekkelsene var negativt relatert til score for kognisjon og hukommelse.

Ytterligere obduksjonsanalyser av insulinsignalering i den midtre frontale gyrus cortex hos 150 individer (gjennomsnittlig alder ved død, 87 år, 48 % kvinner), det var ingen forskjeller mellom individer med eller uten diabetes i IRS1-fosforylering (pS307IRS1/total IRS1) og Akt-fosforylering. (pT308Aktl/total Aktl); sistnevnte var svært signifikant assosiert med sammensatte skårer av AD-patologi [172].

(I motsetning til de tidligere funnene fra samme gruppe [168], ble det ikke funnet at IRS1 serin-fosforylering var assosiert med kognitiv AD-patologi i denne prøven.) Konsentrasjonen av insulin i CSF hos pasienter med AD ser ut til å være et uløst problem som noen rapporterer har indikert økte [173] eller tvert imot reduserte nivåer [174, 175], mens andre funn peker på normale konsentrasjoner [176, 177]; Det respektive bidraget til potensielle svekkelser i insulinproduksjonen i CNS er en spennende, om enn omdiskutert sak [9, 11, 86, 103].

Forverring i clearance og nedbrytning av A på grunn av insulinresistens diskuteres som en mekanisme som øker risikoen for AD [178] og kanskje forbedret ved insulinadministrasjon [179–181]. Hos 3×TgAD-mus, en gnagermodell av AD, IN-insulin sammenlignet med placeboadministrering i 2 måneder, forbedret målene for korttidshukommelse (romlig læring i Morris waterlabyrint-testen og gjenkjenning av nye objekter), forbedret depressiv-lignende oppførsel (vurdert av halen) suspensjon og tvungen svømmetest), og reduserte markører for sykdomspatologi, dvs. tau-fosforylering i hippocampus og frontalcortex samt hippocampale konsentrasjoner av A-oligomerer og 3-nitrotyrosin [182].

Disse funnene utvider tidligere observasjoner i dyreforsøk (f.eks. [83, 183]). Hjerneinsulinresistens har også blitt antatt å være påvirket av genetiske faktorer i tillegg til og utover apoE ɛ4. For eksempel viser personer med FTO-genet polymorfisme rs8050136 samt bærere av Gly972Arg polymorfisme av IRS1 en redusert cerebrokortikal respons på intravenøssinsulin [184, 185].

4.3 Effektivitet og sikkerhet av intranasal insulin for AD

Bare én studie så langt har presentert enkle bevis for CSF-opptak av insulin etter IN-levering hos mennesker [54].

Selv om studier på dyr definitivt støtter antagelsen om at IN-administrerte stoffer (inkludert insulin) lett kan transporteres til hjernerommet [59], ytterligere eksperimentell bekreftelse av biotilgjengeligheten til IN-insulin, ikke minst hos pasienter med AD og relaterte lidelser, så vel som eldre individer, ville være velkommen bevis for effektiviteten av IN insulintilførsel.

Ikke desto mindre bekrefter respektive eksperimenter på andre peptider som oksytocin [186] gjennomførbarheten av IN-peptidadministrasjon. Tatt i betraktning mangelen på effekter på primære resultatmål i den nylige multi-site fase II/III kliniske studien av IN-insulin for MCI og AD [145], kan de for øyeblikket tilgjengelige enhetene for IN-legemiddellevering ha nytte av ytterligere optimalisering [187].

Enheten som ble brukt i den studien, som er avhengig av et flytende hydrofluoralkandrivmiddel for å støte ut en oppmålt dose insulin gjennom en nesetipp og oppnådde svært høye adherensrater, hadde ikke tidligere blitt testet hos pasienter med AD, men vist seg effektiv i dyreforsøk [59]. I denne sammenhengen bør det bemerkes at CSF øker etter IN-tilførsel av insulin [54] og en mengde funksjonelle effekter [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] hos mennesker ble observert i eksperimenter som brukte en enkel spray forstøver for å sette i gang transport av insulin til hjernen. (Til tross for farmakokinetiske hensyn kan det samme sies om IN oksytocin [189]).

Derfor virker det verdt å tenke på om leveringsenheter som inkluderer mer avanserte, men kanskje mindre robuste eller pålitelige, maskinvare eller elektroniske komponenter er avgjørende for å oppnå vellykket hjerneopptak av IN-administrerte hormoner. Selv om man spesifikt retter seg mot den øvre tredjedelen av nesehulen for å optimalt nå lukteepitelet er absolutt en verdig idé [59], bekrefter funksjonelle MR-vurderinger av regional cerebral blodstrøm effektiviteten til grunnleggende nesesprayenheter [190].

Men med tanke på at høy alder [191] og kognitive svekkelser inkludert AD [192] er assosiert med luktforstyrrelser som kan forverres av nesemembranatrofi og neseobstruksjoner, er forsøk på å forbedre biotilgjengeligheten til intranasalt administrerte legemidler berettiget.

Basert på for eksempel bruken av nanopartikkelbærere [193], cellepenetrerende peptider [194], fokusert ultralyd [195] og andre absorpsjonsforsterkere [196], har de gitt lovende resultater og kan forventes å øke det nasale opptak av insulin mens sikkerhetsprofilen opprettholdes og lav systemisk eksponering forbundet med IN-administrasjon.

Insulinbehandling økte ikke CSF-insulinkonsentrasjonen uavhengig av administreringsanordningen i fase II/III-studien, men målingene ble gjort på enkelttidspunkter under baseline og etter 12 måneders administrering; Forfatterne konkluderer med at direkte (CSF- eller bildeavledet) bevis på evnen til en IN-enhet til å målrette mot CNS bør samles inn før den brukes i kliniske studier [145].

Som en sidenotat er det verdt å nevne et særegent trekk ved IN-insulin. Alle eksperimenter med friske deltakere og kliniske kohorter beskrevet her brukte insulinformuleringer (f.eks. Novolin R, Humulin R, Levemir) som inneholder m-kresol (meta-kresol), et hjelpestoff med en distinkt "kulltjære"-lukt som er svært merkbar (og noen ganger rapportert å være ubehagelig) under IN-bruk.

I eksperimenter med crossoverdesign [f.eks. 63–65, 114, 128] ser det derfor ut til at det er obligatorisk å administrere en fortynningsmiddel/bærerløsning i placebotilstanden for å forhindre for tidlig avblinding. Selv om denne forholdsregelen kan virke av mindre relevans for parallelle studier som utsetter deltakerne for bare én behandling [f.eks. 70,136, 138, 139, 143], kan det tenkes at den intense lukten av insulinløsninger fremkaller sterkere forventningseffekter enn ikke-luktende placebo, med potensiell implikasjoner for kognitive utfall (kanskje til og med i respektive dyrestudier).

I den nylige fase II/III-studien ble denne potensielle konfounderen ekskludert ved å bruke et fortynningsmiddel for placebo [145]. Den viktigste effektiviteten av å forbedre hukommelsesfunksjonen ved å øke hjerneinsulinsignalering ved IN-insulinlevering hos friske deltakere, men også personer med MCI eller AD har vært vist i studiene diskutert ovenfor. Mens tegn på en modulerende effekt av apoE-ε4 på den nevrofunksjonelle effekten av IN-insulin hos pasienter med AD har blitt funnet gjentatte ganger ([134, 135, 138, 139]; se ovenfor), og dyreforsøk antyder potensielt underliggende mekanismer [197], systematiske undersøkelser hos mennesker er nødvendig for å avklare relevansen av apoE-ε4 i responsen på INinsulin [198], også om rollen til hjernens glukosemetabolisme.

Eksperimenter basert på FDG-PET hos middelaldrende voksne med risiko for å utvikle AD avslørte en assosiasjon mellom systemisk insulinresistens og lavere glukosemetabolisme i venstre temporal mediallapp som spådde svekket umiddelbar og forsinket hukommelsesytelse, men som ikke interagerte med apoE-ε4-status; Imidlertid viste bærere av en eller to ε4-alleler redusert global glukosemetabolisme [199].

Mus som bærer apoE ɛ4-varianten sammenlignet med kontroller som bærer ɛ2-allelen, som antas å være beskyttende, viser redusert BBB-glukosetransport [200], noe som tyder på at den høyere AD-risikoen hos bærere av apoE ɛ4 delvis kan stamme fra redusert glukosetransport inn i hjernen [201]. På bakgrunn av disse og relaterte rapporter om nedsatt hjerneglukosemetabolisme i AD ([f.eks. [202, 203]), kan det spekuleres i at insulininduserte forbedringer av kognitiv funksjon hos pasienter med nedsatt hukommelse som oppstår i løpet av minutter, i det minste delvis stammer fra økninger incerebral glukosemetabolisme.

Men med tanke på at fraværet av apoE ɛ4 ser ut til å være en forutsetning for den kognitive påvirkningen av IN-insulin, er ytterligere glukose-uavhengige mekanismer sannsynlige; det har også blitt hevdet at økt glukoseopptak kan mediere de akutte effektene av IN-insulin, mens langvarig behandling kan være nødvendig for å indusere forbedringer i synaptisk plastisitet [204]. I nyere analyser av plasmaprøver oppnådd før og etter 4 måneders IN-insulin vs saltvannsadministrasjon til deltakere med MCI [205], ble gunstige kognitive utfall (ADAS-Cog) som respons på 20-IE-dosen av IN-insulin [143] speilet av endringer i neuronale ekstracellulære vesikkelbiomarkører for insulinresistens (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), som er kjent for å øke hos pasienter med type 2 diabetes eller AD og diskuteres som en lett tilgjengelig markør for hjerneinsulinresistens [25].

Dette resultatet, som så ut til å være begrenset til apoE ε4 ikke-bærere, tyder på at den nevronale insulinkaskaden blir involvert. En metaanalyse av effekten og akseptabiliteten av antidiabetika (IN insulin, pioglitazon, rosiglitazon, metformin og liraglutid) for MCI og AD som omfattet 19 studier publisert frem til januar 2018 fant at antidiabetiske behandlinger totalt sett forbedret kognitiv ytelse[206]. Tilnærminger for å overvinne insulinresistens i sentralnervesystemet kan for eksempel gjøre bruk av insulinsensibiliserende effekter av glukagonlignende peptid -1 [207] eller av metformin som rutinemessig foreskrives for type 2 diabetes [208].

Metforminen forbedret hukommelsen og reduserte konsentrasjonene av A,hyperfosforylert tau, og aktiverte mikroglia i AD-musemodeller sammen med tegn på forbedret insulinsignalering i hjernen [209, 210]. På bakgrunn av lovende metformineffekter på hukommelsesytelse hos personer med MCI, men uten diabetes [211], pågår en fase II-studie (NCT04098666) hos pasienter med MCI eller AD.

Mens innledende studier også lovet godt for bruken av den peroksisomproliferatoraktiverte reseptor-ƴ-agonisten rosiglitazon[212], indikerte ikke påfølgende kliniske studier primære endepunktsforbedringer i AD [213]. Dessuten ble en nylig multi-site studie av pioglitazon hos friske deltakere i alderen 65 år eller eldre med høy genotypebestemt risiko for å utvikle kognitive svekkelser på grunn av AD avsluttet tidlig på grunn av manglende effekt (NCT01931566 [214]). Det bør også bemerkes at livsstilsintervensjoner for å forbedre kostholdsvaner [215] og øke fysisk aktivitet [216] har et løfte om å lindre kognitive svekkelser og AD, muligens via forbedringer i hjernens insulinsignalering.

Sikkerhetsprofilen til IN-insulin har blitt systematisk gjennomgått [58] (se [132, 217] for ytterligere rapporter). I 38 studier på akutt IN-insulinadministrasjon som inkluderte 1092 deltakere, ble ingen bivirkninger eller tilfeller av hypoglykemi rapportert. Atten studier brukte langtidsadministrasjon, med varighet mellom 21 dager og 9,7 år, og et samlet antall på 832 deltakere.

Det eneste symptomatiske tilfellet av hypoglykemi i disse studiene ble rapportert etter administrering av en placebospray [218]. Det ble konkludert med at irritasjon av neseslimhinnen er den hyppigst rapporterte bivirkningen, og at IN-ruten for insulinadministrasjon er trygg og godt tolerert både ved akutt og kronisk bruk. Disse funnene var bekreftet relaterte metaanalyser [206] og den siste studien på INinsulin [145] som ikke fant indikatorer på klinisk relevante uønskede hendelser som et resultat av daglig administrering av 40 IE insulin med to forskjellige administreringsenheter.

5 Avsluttende merknader

Noen forbehold bør nevnes. Tatt i betraktning hyperinsulinemien som følger med perifer insulinresistens, kan det hevdes at den (relative) reduksjonen av CSFinsulin observert hos overvektige individer [36] og, i noen eksperimenter, hos pasienter med AD [174, 175], representerer en beskyttende mekanisme som begrenser CNS hyperinsulinemi og potensielt sett. skadelige følgevirkninger av cellulær insulinresistens i CNS-veier.

Denne spekulative antagelsen er i tråd med observasjonene av doseavhengige effekter av IN insulinadministrasjon på hukommelsesfunksjonen diskutert ovenfor akutt IN insulinadministrasjon til individer med AD forbedret verbal hukommelsesgjenkalling ved lavere (20 IE) men ikke høyere doser (opptil 60 IE); Hos bærere av apoE ε4-allelen ble det til og med funnet at høyere doser kompromitterte minneytelsen [135]. Akutt moderat euglykemisk hyperinsulinemi hos friske individer har vist seg å øke markører for CNS-betennelse og A-dannelse [144], som begge øker risikoen for å utvikle kognitive svekkelser.

Imidlertid ble pro-inflammatoriske in vitro-effekter på gliaceller funnet å forsvinne ved høyere insulinkonsentrasjoner [219] og IN-insulin reduserte nevroinflammasjon og hippocampallesjonsvolum i en rottemodell av traumatisk hjerneskade [28] (se [220, 221] for en diskusjon av insulinsignalering og inflammatoriske prosesser ved nevrodegenerative lidelser). Antagelsen om at CNS-hyperinsulinemi kan fremme hjernens insulinresistens støttes av in vitro-eksperimenter som indikerer at langvarig (4–24 timer) eksponering av hypotalamiske celler for høye insulinkonsentrasjoner inaktiverer og degraderereinsulinreseptorer og IRS-1 [222].

Derfor, og på bakgrunn av resultatene av de siste større studier [145], vil det være avgjørende å undersøke om de gunstige effektene av akutt og langvarig IN-insulinadministrasjon kan bekreftes og til slutt tas i bruk i kliniske omgivelser, eller om eksogent insulin. levering innebærer risikoen for "indusert hjerneinsulinresistens." Dessuten er det mange åpne spørsmål angående mekanismene som ligger til grunn og implikasjonene av nedsatt hjerneinsulin som signaliserer inkognitive og metabolske forstyrrelser.

De dreier seg om forholdet mellom AD og diabetes og hjernekonsentrasjoner av insulin, faktorene som medierer kognitive svikt ved metabolske forstyrrelser, og ikke minst spørsmålet om nevrodegenerasjon ved AD kan påvirke CNS-kontrollen av systemisk energimetabolisme negativt og bidra til systemicinsulinresistens [{ {0}}]. Når det gjelder bruken av IN-insulin for å forhindre eller motvirke nevrodegenerative lidelser, kan fremtidig forskning fokusere på flere uløste hovedproblemer:

Tatt i betraktning at (langsiktig) IN-insulintilførsel alene kan være assosiert med gradvis nedregulering av CNS-insulinfølsomhet, kan kombinasjonen med insulinsensibilisatorer som metformin være overlegen når det gjelder å øke kognitiv funksjon? Bør IN-insulin administreres etter at forbedringer i (CNS) insulinfølsomhet har blitt oppnådd hos pasienter med kognitive svikt og metabolske komorbiditeter via konvensjonelle midler som livsstilsintervensjon, slik at resulterende gevinster i hjernens funksjoner kan bevares?

Hvilke leveringsmetoder og enheter er optimalt egnet for å muliggjøre nese-til-hjerne-transport av insulin og andre legemidler, spesielt i kliniske omgivelser? Hvilke absorpsjonsforsterkere er best utstyrt for å maksimere hjernegjennomtrengning av IN-insulin, og hvilke doser, doseringsplaner, insulinformuleringer eller insulinanaloger er nødvendig for å optimalisere minneeffekten?

I hvilken grad bidrar mekanismer knyttet til lukte og sensorisk persepsjon til hukommelsesforbedringer etter IN insulintilførsel? Modulerer søvnrelaterte og sirkadianneurofysiologiske og nevroendokrine prosesser og stressrelaterte psykoneuroendokrine faktorer virkningen av IN-insulin på en (klinisk) relevant måte?

Er den kognitive (så vel som metabolske) responsen på INinsulin kritisk avhengig av alder og kjønn, og i så fall hvordan kan fremtidige behandlingstilnærminger som er avhengige av IN-insulin skreddersys til pasientens individuelle behov?
I sum, mens hoveddelen av eksperimentelt arbeid skissert i denne gjennomgangen understreker effektiviteten til IN-insulin for å forbedre hukommelsesfunksjonen, er det fortsatt noe arbeid å gjøre for å unngå fallgruver og oppfylle potensialet til IN-insulin for AD.

Erklæringer

Finansiering Open Access-finansiering aktivert og organisert av ProjektDEAL. Dette arbeidet ble støttet av tilskudd fra det tyske forbundsdepartementet for utdanning og forskning (BMBF) til det tyske senteret for diabetesforskning (DZD eV; 01GI0925).

Interessekonflikter/konkurrerende interesser Manfred Hallschmid har mottatt honorarer og/eller reiserefusjoner fra Boehringer Ingelheim, Tyskland, Lilly UK og Novo Nordisk, Danmark. Disse forholdene påvirket ikke utarbeidelsen av artikkelen.

Etikkgodkjenning er ikke aktuelt.

Samtykke til å delta er ikke aktuelt.

Samtykke til publisering er ikke aktuelt.

Tilgjengelighet av data og materiale Ikke relevant.

Kodetilgjengelighet er ikke aktuelt.

Forfatternes bidrag MH utførte litteratursøket og unnfanget, utarbeidet og reviderte arbeidet.

Open Access Denne artikkelen er lisensiert under en Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, som tillater all ikke-kommersiell bruk, deling, tilpasning, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium eller format, så lenge du gir passende kreditt til originalen forfatter(e) og kilden, oppgi en lenke til Creative Commons-lisensen, og angir om endringer ble gjort. Bildene eller annet tredjepartsmateriale i denne artikkelen er inkludert i artikkelens CreativeCommons-lisens med mindre annet er angitt i en kredittgrense til materialet. Hvis materialet ikke er inkludert i artikkelens Creative Commonslicense og din tiltenkte bruk ikke er tillatt av lovbestemt regulering eller overskrider tillatt bruk, må du innhente tillatelse direkte fra opphavsrettsinnehaveren.

Referanser

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. World Alzheimer report 2015: the global impact of dementia.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Åpnet 23. november 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C,Hendrie HC, et al. Den skiftende prevalensen og forekomsten av demens over tid: nåværende bevis. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. De verdensomspennende kostnadene ved demens 2015 og sammenligninger med 2010. Alzheimers demens. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Alzheimers sykdom. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulinreseptorer er vidt distribuert i sentralnervesystemet til rotten. Nature.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com